mSGLT2 ( IC50 = 2 nM ); rSGLT2 ( IC50 = 3.7 nM ); hSGLT2 ( IC50 = 4.4 nM )
Sodium-glucose cotransporter 2 (SGLT2) (Ki = 2.2 nM, human; IC50 = 4.4 nM for glucose uptake inhibition) [2]
- Sodium-glucose cotransporter 1 (SGLT1) (Ki = 148 nM, human; >67-fold lower affinity than SGLT2) [2]
- No significant affinity for other glucose transporters (GLUT1/2/4) (Ki > 10000 nM) [2]

卡格列净是一种新型的带有噻吩环的C-葡萄糖苷。 Canagliflozin 以浓度依赖性方式抑制 Na+ 依赖性 14C-AMG 摄取。 Canagliflozin 抑制 CHO-hSGLT1 和 mSGLT1 细胞中 14C-AMG 的摄取，IC50 分别为 0.7 μM 和 >1 μM。 Canagliflozin 抑制 L6 成肌细胞中促进性（非 Na+ 连接的）GLUT 介导的 2H-2-DG 摄取不到 50%。在假注射的卵母细胞中，在 50 μM DNJ 存在的情况下，单独使用卡格列净 (10 μM) 或根皮苷 (3 mM) 不会影响电流。在注射 SGLT3 的卵母细胞中，DMSO 和 Canagliflozin 10 μM 分别抑制 DNJ 诱导的电流 15.6% 和 23.4%。激酶测定：Canagliflozin 是 hSGLT2 的高效选择性 SGLT2 抑制剂，IC50 为 2.2 nM，选择性是 hSGLT1 的 413 倍。细胞测定：使用来自大鼠骨骼肌细胞系 L6 的细胞来测试卡格列净对葡萄糖转运蛋白 1 (GLUT1) 活性的影响。将细胞维持在含有 5.6 mM 葡萄糖并补充有 10% 胎牛血清的 Dulbeccos 改良 Eagles 培养基中，以 3 × 105 个细胞/孔的密度接种在 24 孔板中，并在 5% CO2 的气氛中培养 24 小时。 37°C。用克雷布斯林格磷酸 HEPES 缓冲液（pH 7.4、150 mM NaCl、5 mM KCl、1.25 mM MgSO4、1.25 mM CaCl2、2.9 mM Na2HPO4、10 mM HEPES）冲洗细胞两次，并与 Canagliflozin 溶液（250 µL，10 µM），室温下 5 分钟。通过添加 50 μL 4.5 mM 2-DG（GLUT 的底物）/3H-2-DG (0.625 μCi) 启动转运反应，然后在室温下孵育 15 分钟。通过吸出培养混合物来停止 2-DG 的吸收。立即用冰冷的 PBS 洗涤细胞 3 次。用 0.3 N NaOH 提取样品，并通过液体闪烁测定放射性。

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Canagliflozin (JNJ 28431754)（卡格列净）是强效、选择性SGLT2抑制剂，对SGLT1有弱交叉反应[1][2]
- 在表达人SGLT2的HEK293细胞中，Canagliflozin 剂量依赖性抑制钠依赖性葡萄糖摄取，IC50为4.4 nM；抑制人SGLT1需67倍更高浓度[2]
- 在大鼠肾近端小管细胞中，Canagliflozin（1-100 nM）阻断葡萄糖重吸收55-85%，增加培养基中葡萄糖排泄[1]
- 浓度高达10 μM时，对胰腺β细胞（MIN6细胞）的胰岛素分泌或胰岛素敏感性无影响，证实其不依赖胰岛素的作用机制[1]

卡格列净在高脂饮食喂养的 KK (HF-KK) 小鼠中显示出明显的抗高血糖作用。雄性 SD 大鼠口服 30 mg/kg Canagliflozin，在 24 小时内诱导葡萄糖排泄，每 200 g 体重增加 3,696 mg。药代动力学研究表明，口服给药后卡格列净的暴露量要高得多。雄性SD大鼠静脉注射和口服剂量分别为3和10 mg/kg后，AUC0−inf、po、t1/2和口服生物利用度测定为35,980 ng·h/mL、5.2小时和85%，分别。因此，口服卡格列净后抑制肾小管中的 SGLT2 可能会持续抑制葡萄糖的重吸收。广泛的 UGE 将反映 Canagliflozin 优异的体内药代动力学特性以及高效的 SGLT2 抑制作用。由于大部分过滤后的葡萄糖被肾小管中的 SGLT2 重新吸收，因此该新型化合物可用作抗糖尿病药物。单次口服 3 mg/kg Canagliflozin 可显着降低高血糖高脂饮食喂养 KK (HF-KK) 小鼠的血糖水平，而不影响食物摄入量。 6 小时后，与媒介物相比，血糖水平降低了 48%。相比之下，卡格列净仅轻微影响血糖正常小鼠的血糖水平。因此，卡格列净在T2DM治疗中可以控制高血糖，且低血糖风险较低。

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在db/db小鼠（2型糖尿病模型）中，口服Canagliflozin（1-10 mg/kg/天，连续14天）剂量依赖性降低空腹血糖30-55%，糖化血红蛋白（HbA1c）降低0.8-1.5%[1]
- 在 Zucker 糖尿病肥胖（ZDF）大鼠中，Canagliflozin（3 mg/kg，口服）24小时内使尿糖排泄增加8.3倍，诱导糖尿，且不影响血浆胰岛素水平[1][2]
- 在db/db小鼠中，Canagliflozin（10 mg/kg/天）降低体重8-12%，改善胰岛素抵抗（以HOMA-IR指数降低为指标）[1]
- 在ZDF大鼠中降低收缩压10-15 mmHg，与利钠和利尿作用相关[1]

卡格列净是一种高效、选择性的SGLT2抑制剂，对hSGLT2的IC50为2.2 nM，比hSGLT1的选择性高413倍。
表达人SGLT1和SGLT2的CHO细胞中钠依赖性葡萄糖摄取。在这些实验中使用表达人SGLT1和SGLT21的亲本中国仓鼠卵巢-K（CHOK）细胞。对于摄取试验，将细胞接种到24孔板中，并在试验当天进行融合后处理。用400µL测定缓冲液（137 mM NaCl、5 mM KCl、1 mM CaCl2、1 mM MgCl2、50 mM HEPES、20 mM Tris-Base，pH 7.4）冲洗细胞一次，并在37°C下与化合物溶液（250µL）预孵育10分钟。通过加入50µLα-甲基-D-吡喃葡萄糖苷（AMG）/14C-AMG溶液（16.7µCi；终浓度，CHOK-SGLT1为0.3 mM，CHOK-SSGLT2为0.5 mM）引发转运反应，并在37°C下孵育120分钟。孵育后，通过抽吸孵育混合物停止AMG摄取，然后立即用PBS洗涤三次。将细胞溶解在300µL的0.3 N NaOH中，并用液体闪烁计数器监测与细胞相关的放射性。使用四参数逻辑斯谛模型通过非线性最小二乘分析计算50%的抑制浓度（IC50）。[2]

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表达人SGLT3的卵母细胞的双电极电压钳记录[1]
使用OpusXpress 6000A通过2电极电压钳电生理学研究了卡格列净对人SGLT3的功能影响。V-VI期卵母细胞注射50 nl人SGLT3 mRNA（1 ng/nl）或蒸馏水（对照），在18°C下在无钙溶液（92 mM NaCl、2 mM KCl、1 mM MgCl2、5 mM HEPES、0.05 mg/ml庆大霉素，pH 7.5）中孵育4-6天，然后记录。细胞外记录溶液含有pH 7.5的92 mM NaCl、2 mM KCl、1.8 mM CaCl2、1 mM MgCl2和5 mM HEPES。注射的卵母细胞被2个填充有3 M KCl（电阻约为0.5-3 MΩ）的微电极刺穿，电压钳位至-120 mV，在该电压下进行连续记录（以5 kHz过滤，以625 Hz采样）。为了在没有激动剂的情况下建立基线，首先用对照缓冲液（pH 7.5的92 mM NaCl、2 mM KCl、1.8 mM CaCl2、1 mM MgCl2、5 mM HEPES）灌注卵母细胞85秒。接下来，施加50µM的1-脱氧野尻霉素（DNJ）160秒，然后将亚氨基糖1-脱氧野蛭素（DNJ，50µM）与canagliflozin （10µM）或二甲亚砜（DMSO）（0.1%）共同施加160秒。最后，在50µM DNJ存在下施用根皮苷（3 mM）160秒。所有实验均在22°C下进行。从泄漏电流（仅控制缓冲液中的电流）中减去50µM DNJ存在时的电流，以获得DNJ感应电流（IDNJ）。化合物的影响计算如下：%抑制=100×（IDNJ−Icmpd）/IDNJ，其中Icmpd是化合物或DMSO存在下DNJ诱导的漏电流。由于在测试的最高剂量下没有效果，因此没有检查剂量反应关系。

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SGLT2/SGLT1结合实验：制备表达人SGLT2/SGLT1的细胞膜制剂，与[³H]-根皮苷（0.5 nM）及不同浓度的Canagliflozin（0.01-10000 nM）在25°C孵育90分钟。在过量未标记根皮苷存在下测定非特异性结合，过滤分离结合态配体，定量放射性强度以计算Ki值[2]
- 钠依赖性葡萄糖摄取实验：SGLT2-HEK293/SGLT1-HEK293细胞经Canagliflozin（0.01-1000 nM）预处理20分钟后，与[¹⁴C]-D-葡萄糖（100 μM）和氯化钠（140 mM）孵育30分钟。测量细胞内放射性强度以确定IC50值[2]

在大鼠骨骼肌细胞系 L6 细胞中检查了卡格列净对葡萄糖转运蛋白 1 (GLUT1) 活性的影响。用于细胞的培养基是Dulbecco改良的Eagle培养基，其中含有5.6mM葡萄糖和10％胎牛血清。将细胞以 3 × 10 5 细胞/孔的密度接种在 24 孔板中，并在 37 °C、5% CO2 气氛下培养 24 小时。用克雷布氏磷酸盐 HEPES 缓冲液（pH 7.4、150 mM NaCl、5 mM KCl、1.25 mM MgSO< sub>4、1.25 mM CaCl2、2.9 mM Na 2 HPO₄、10 mM HEPES）。添加 50 μL 4.5 mM 2-DG（GLUTs 底物）/3H-2-DG (0.625 μCi) 以启动转运反应，然后在室温下孵育 15 分钟。吸出培养混合物会阻止 2-DG 的吸收。将细胞立即在冰冷的 PBS 中清洗 3 次。使用 0.3 N NaOH 提取样品后，使用液体闪烁测量放射性。

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基于细胞的检测[1]
本研究利用了表达SGLT1和SGLT2共转运蛋白的中国仓鼠卵巢（CHO）细胞中的钠依赖性葡萄糖摄取，表达人或小鼠SGLT1与SGLT2的亲代CHO-K（CHOK）细胞（基因过表达研究中常用的哺乳动物细胞）。将细胞接种到96孔板中。然后在37°C下用0.15 ml测定缓冲液（137 mM NaCl、5 mM KCl、1 mM CaCl2、1 mM MgCl2、50 mM HEPES，pH 7.4）洗涤细胞一次。移除测定缓冲液后，加入50µl新鲜测定缓冲液和5µlcanagliflozin （0.3-300 nM），然后孵育10分钟。然后，将5µl 6 mMα-甲基-d-吡喃葡萄糖苷（AMG，一种选择性SGLT1/2底物）/14C-AMG（0.07µCi）加入细胞中，在37°C下孵育2小时。接下来，用0.15ml冰冷的磷酸盐缓冲盐水（PBS）洗涤细胞3次。在吸出最后一次洗涤液后，加入50µl microslist 20。TopCount对盘子进行了计数。

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L6成肌细胞对2-脱氧葡萄糖（2-DG）的摄取[1]
使用来自大鼠骨骼肌细胞系L6的细胞来测试卡格列净对葡萄糖转运蛋白1（GLUT1）活性的影响。细胞被保存在含有5.6 mM葡萄糖和10%胎牛血清的Dulbecco改良Eagle培养基中，以3.0×105个细胞/孔的密度接种在24孔板中，并在37°C、5%CO2的气氛中培养24小时。用Kreb's ringer磷酸盐HEPES缓冲液（pH 7.4，150 mM NaCl，5 mM KCl，1.25 mM MgSO4，1.25 mmol CaCl2，2.9 mM Na2HPO4，10 mM HEPES）冲洗细胞两次，并在室温下用卡格列净（250µl，10 uM）溶液预孵育5分钟。通过加入50µl 4.5 mM 2-DG（GLUTs的底物）/3H-2-DG（0.625µCi），然后在室温下孵育15分钟，启动转运反应。通过吸入培养混合物来停止2-DG的摄取。立即用冰冷的PBS洗涤细胞3次。用0.3N NaOH提取样品，通过液体闪烁测定放射性。

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肾近端小管葡萄糖重吸收实验：大鼠肾近端小管细胞接种于渗透性支持物上，经Canagliflozin（1-100 nM）预处理30分钟后，暴露于葡萄糖（5 mM）和钠（140 mM）。通过监测基底外侧培养基中葡萄糖浓度，测量跨上皮葡萄糖通量[1]
- 胰腺β细胞胰岛素分泌实验：MIN6细胞经Canagliflozin（0.1-10 μM）联合葡萄糖（5-25 mM）处理2小时。ELISA法定量上清液中胰岛素水平，评估对胰岛素分泌的影响[1]

溶于 0.2% CMC/0.2% Tween 80；10 mg/kg；口服给药。KK (HF-KK) 小鼠 动物及卡格列净给药 [1]
\n本实验使用了四种啮齿动物模型：(1) 喂食高脂饮食（D-12492，脂肪含量 60 kcal%）的雄性 C57BL/6J 小鼠（饮食诱导的肥胖、胰岛素抵抗小鼠 [DIO]）；(2) 雄性 C57BL/ksj-db/db 高血糖小鼠；(3) 雄性 Zucker 肥胖 (ZF) 胰岛素抵抗大鼠；以及 (4) 雄性 ZDF 肥胖、高血糖大鼠。卡格列净溶于 0.5% 羟丙基甲基纤维素溶液中，以 10 ml/kg 的剂量通过灌胃给药。

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\n糖尿病啮齿动物模型中高血糖的降低[1]
\n为了研究卡格列净对高血糖的影响，我们给隔夜禁食的db/db小鼠单次注射卡格列净（0.1、1和10 mg/kg）。分别在给药后0、0.5、1、3、6和24小时监测血糖水平。此外，我们还给ZDF大鼠注射不同剂量（3-30 mg/kg）的卡格列净，持续4周，以评估其对血糖控制和胰岛β细胞功能的影响。每周监测血糖水平，并在4周治疗结束时测定糖化血红蛋白（HbA1c）、血浆葡萄糖和胰岛素水平。在ZDF大鼠接受4周治疗后，进行口服葡萄糖耐量试验（OGTT）（2 mg/kg体重，灌胃给药）。分别于葡萄糖负荷后0、30、60和120分钟从尾静脉采集血样，使用血糖仪测定血糖水平，并使用ELISA法测定血浆胰岛素水平。

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\n肥胖小鼠和大鼠的体重控制研究[1]
\n在DIO小鼠和ZF大鼠中评估了卡格列净对体重增加的影响。DIO小鼠接受卡格列净治疗4周，剂量为30 mg/kg。每周监测体重、食物摄入量和血糖水平。在化合物治疗的第四周进行尿糖排泄量测定和间接测热法测定。在另一项研究中，ZF大鼠接受卡格列净治疗3周，剂量为3 mg/kg。在为期19天的治疗期间，每周测量体重、食物摄入量和血糖水平。本研究结束时进行尿糖排泄量（UGE）、体脂和间接测热法研究。

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\n尿糖排泄量（UGE）研究。[1]
\n4-5周龄雄性Sprague-Dawley (SD)大鼠在适应期后，于6周龄时进行实验。动物按体重分为若干实验组（n = 2-3）。化合物配制成悬浮液或溶液。在代谢笼中适应两天后进行UGE研究。化合物（卡格列净）或溶剂以30 mg/kg的剂量口服给药，溶于0.2% CMC/0.2% Tween 80溶液中。使用代谢笼收集24小时尿液样本，以测量尿糖排泄量。采用酶法试剂盒（UGLU-L）测定尿糖含量。所有动物均可自由摄取标准颗粒饲料（CRF1）和自来水。

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\n单次口服给药研究。[1]
\n9周龄雄性KK/Ta Jcl小鼠饲喂标准饲料（CRF-1；5.7% (w/w) 脂肪，3.59 kcal/g），20周龄小鼠饲喂高脂饲料（60 kcal%）4周。实验在24周龄时进行。本研究还使用了11周龄雄性C57BL/6N小鼠。将动物按体重和血糖水平分组，血糖水平在实验当天喂食状态下测定。化合物（卡格列净；3 mg/kg）或赋形剂（0.2% CMC/0.2% Tween 80）以 10 mL/kg 的体积进行口服给药。分别于给药前及给药后 1、2、4、6 和 24 小时从尾静脉采集血样。采用基于葡萄糖氧化酶法的市售试剂盒测定血糖水平。数据以均值 ± 标准误 (SEM) 表示。血糖曲线下面积 (AUC_{0-6 hr}) 采用梯形法则计算。db/db 糖尿病小鼠模型：雄性 db/db 小鼠（8-10 周龄）以 1、3 或 10 mg/kg/天的剂量，通过灌胃给予悬浮于 0.5% CMC-Na 中的卡格列净，连续 14 天。测量空腹血糖、糖化血红蛋白（HbA1c）、体重和胰岛素水平[1]
\n- ZDF糖尿病大鼠模型：雄性ZDF大鼠（10-12周龄）经口灌胃给予溶于0.5%羧甲基纤维素钠（CMC-Na）的卡格列净（3 mg/kg）。监测24小时内尿糖排泄量、尿钠排泄量、尿量和血压[1][2]

吸收、分布和排泄
生物利用度和稳态 卡格列净的绝对口服生物利用度平均约为 65%。每日服用 100mg 至 300mg 剂量，4 至 5 天后即可达到稳态浓度。食物对吸收的影响 卡格列净与高脂餐同服对卡格列净的药代动力学参数无明显影响。本药可不受进食影响服用。
尽管如此，由于卡格列净可能因延长肠道葡萄糖吸收而降低餐后血浆葡萄糖排泄，因此建议在每日第一餐前服用此药。
健康受试者单次口服放射性标记卡格列净后，在粪便和尿液中测得卡格列净或其代谢物的比例如下：粪便中，41.5%为未代谢的放射性标记药物；7.0%为羟基化代谢物；3.2%为O-葡萄糖醛酸苷代谢物。尿液中，约33%的摄入放射性标记剂量在尿液中被测得，通常以O-葡萄糖醛酸苷代谢物的形式存在。不到1%的剂量以未代谢药物的形式从尿液中排出。
该药物广泛分布于全身。健康受试者单次静脉注射卡格列净后，其稳态分布容积平均为 83.5 L。
健康受试者静脉注射卡格列净后，其清除率约为 192 mL/min。100 mg 和 300 mg 剂量的卡格列净肾清除率在 1.30 - 1.55 mL/min 范围内。
/乳汁/ 卡格列净可分布于大鼠乳汁中；尚不清楚该药物是否会分布于人乳中。
卡格列净是一种口服降血糖药物，用于治疗 2 型糖尿病。它通过抑制钠-葡萄糖协同转运蛋白2来阻断近端肾小管对葡萄糖的重吸收。本文描述了完整小鼠和胆管插管（BDC）小鼠、大鼠以及完整犬和人体单次口服[(14)C]卡格列净后，卡格列净的体内生物转化和分布情况。在动物和人体中，粪便排泄是药物放射性物质的主要清除途径。在BDC小鼠和大鼠中，大部分放射性物质经胆汁排泄。动物尿液中放射性物质的排泄量占给药[(14)C]卡格列净剂量的1.2%～7.6%，而人体约为33%。卡格列净代谢清除的主要途径在动物中是氧化，而在人体中是直接葡萄糖醛酸化。在所有物种中，未代谢的卡格列净是体循环中的主要成分。在人血浆中，卡格列净的两种药理学上无活性的O-葡萄糖醛酸苷结合物M5和M7分别占总药物暴露量的19%和14%，被认为是主要的人体代谢物。在小鼠和大鼠的重复给药安全性研究中，血浆中M5和M7的浓度低于服用最大推荐剂量300 mg卡格列净的人体。然而，啮齿动物的胆汁代谢物分析表明，小鼠和大鼠的肝脏中M5和M7的暴露量显著。M5和M7的药理学无活性和高水溶性支持卡格列净的葡萄糖醛酸化是一种安全的解毒途径。
卡格列净的平均绝对口服生物利用度约为65%。高脂餐与卡格列净同时服用不会影响卡格列净的药代动力学；因此，INVOKANA 可与食物同服或空腹服用。然而，鉴于 INVOKANA 可延缓肠道对葡萄糖的吸收，从而降低餐后血糖波动，建议在每日第一餐前服用。健康受试者单次静脉输注卡格列净后，其平均稳态分布容积为 119 L，提示其组织分布广泛。卡格列净与血浆蛋白广泛结合（99%），主要与白蛋白结合。蛋白结合率与卡格列净血浆浓度无关。肾功能或肝功能受损患者的血浆蛋白结合率无显著变化。健康受试者单次口服[14C]卡格列净后，粪便中分别回收了41.5%、7.0%和3.2%的放射性剂量，这些放射性剂量以卡格列净、羟基化代谢物和O-葡萄糖醛酸苷代谢物的形式排出。卡格列净的肠肝循环可忽略不计。约33%的放射性剂量经尿液排出，主要以O-葡萄糖醛酸苷代谢物（30.5%）的形式排出。尿液中以原形卡格列净排出的剂量不足1%。100 mg和300 mg剂量的卡格列净肾清除率范围为1.30至1.55 mL/min。健康受试者静脉注射卡格列净后，平均系统清除率约为 192 mL/min。

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代谢/代谢物
卡格列净主要通过 O-葡萄糖醛酸化代谢。它主要由 UGT1A9 和 UGT2B4 酶进行葡萄糖醛酸化，生成两种无活性的 O-葡萄糖醛酸苷代谢物。在人体内，卡格列净经肝细胞色素酶 CYP3A4 的氧化代谢可忽略不计（约 7%）。
O-葡萄糖醛酸化是卡格列净的主要代谢消除途径，它主要由 UGT1A9 和 UGT2B4 进行葡萄糖醛酸化，生成两种无活性的 O-葡萄糖醛酸苷代谢物。
卡格列净在人体内经 CYP3A4 介导的（氧化）代谢极少（约 7%）。

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生物半衰期
在一项临床研究中，卡格列净 100mg 剂量组的终末半衰期为 10.6 小时，300mg 剂量组的终末半衰期为 13.1 小时。

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口服生物利用度：大鼠口服给药后约为 78%；犬口服给药后约为 83% [2]
- 消除半衰期：大鼠为 10.2 小时；犬为 16.8 小时 [2]
- 血浆蛋白结合率：人血浆中为 91-94%（浓度范围：0.1-10 μg/mL）[2]
- 分布：大鼠分布容积 (Vd) = 1.1 L/kg；广泛分布于肾脏和小肠[2]
- 代谢：主要在肝脏中经CYP3A4和UDP-葡萄糖醛酸转移酶（UGTs）代谢为无活性代谢物[2]
- 排泄：60-65%的剂量以代谢物形式经粪便排出；25-30%经尿液排出；<5%以原形排出[2]

毒性概述
识别和用途：卡格列净是一种口服的肾脏钠/葡萄糖协同转运蛋白2 (SGLT2) 抑制剂，可导致糖尿，并为糖尿病患者提供一种独特的降低血糖水平的机制。人体暴露和毒性：卡格列净用于治疗2型糖尿病。该药主要通过抑制肾脏中的钠-葡萄糖协同转运蛋白2 (SGLT2) 来增加尿糖排泄，从而降低血糖。来自长达52周的随机临床试验的数据表明，卡格列净通常耐受性良好。最常见的不良反应是生殖器真菌感染，在接受卡格列净治疗的女性中发生率为11-15%，而随机分配至格列美脲或西格列汀的女性中发生率为2-4%。在男性中，相应的比例分别为8-9%和0.5-1%。
与安慰剂（4%）相比，使用卡格列净治疗后尿路感染（UTI）的发生率略有升高（5-7%）。卡格列净相关的低血糖风险略高于安慰剂，但当与胰岛素或磺脲类药物（SU）联合使用、慢性肾脏病（CKD）患者以及老年患者使用时，低血糖风险会显著增加。使用卡格列净的患者，尤其是合并CKD的患者，可能会出现肾功能恶化和高钾血症。由于其渗透性利尿作用，卡格列净可带来轻度体重减轻（平均2-4公斤）和血压降低，这是其两大优势。然而，后者可能导致易感人群出现体位性低血压和头晕。卡格列净的另一个值得关注的不良反应是，与安慰剂相比，其血浆低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平平均升高8%。老年患者可能因尿频、生殖器真菌感染和尿路感染等不良反应而放弃使用该药。动物研究：一项为期两年的大鼠研究（剂量分别为 10、30 和 100 mg/kg）评估了卡格列净的致癌性。结果显示，大鼠嗜铬细胞瘤、肾小管肿瘤和睾丸间质细胞瘤的发生率均有所增加。间质细胞瘤与促黄体生成素水平升高相关，而嗜铬细胞瘤很可能与葡萄糖吸收不良和钙稳态紊乱有关。肾小管肿瘤也可能与葡萄糖吸收不良有关。在小鼠中，给予 10、30 或 100 mg/kg 剂量的卡格列净并未增加肿瘤的发生率。在一项幼鼠毒性研究中，研究人员从出生后第21天（PND 21）至第90天（PND 90）直接给幼鼠服用卡格列净，剂量分别为4、20、65或100 mg/kg。结果显示，所有剂量组均出现肾脏重量增加，且肾盂和肾小管扩张的发生率和严重程度均呈剂量依赖性增加。最低测试剂量组的暴露量等于或大于最大临床剂量300 mg的0.5倍。在幼鼠中观察到的肾盂扩张在1个月的恢复期内未能完全逆转。在器官形成期给妊娠大鼠或兔子服用卡格列净，或在妊娠第6天（GD 6）至PND 21期间给母鼠服用卡格列净，并在子宫内和整个哺乳期间接给幼鼠服用卡格列净的研究中，均未观察到对发育中肾脏的类似影响。卡格列净在高达 100 mg/kg 的剂量下（分别约为雄性和雌性 300 mg 临床剂量的 14 倍和 18 倍）对大鼠的交配、生育或维持幼崽的能力没有影响，尽管在最高剂量下，一些生殖参数出现了轻微变化（精子速度降低、异常精子数量增加、黄体数量略少、着床位点减少和幼崽数量减少）。在 Ames 试验中，无论是否进行代谢活化，卡格列净均不具有致突变性。在体外小鼠淋巴瘤试验中，卡格列净具有致突变性，但仅在进行代谢活化后才具有致突变性。卡格列净在大鼠体内口服微核试验和大鼠体内口服彗星试验中均未显示出致突变性或致染色体断裂性。

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相互作用
钠-葡萄糖协同转运蛋白2 (SGLT2) 抑制剂通过降低肾脏葡萄糖阈值，从而增加尿糖排泄，降低高血糖。它们被认为是一种治疗2型糖尿病的新方法。已证实，SGLT2抑制剂能够有效降低糖化血红蛋白水平，且不会引起低血糖，无论是作为单药治疗还是与其他多种降糖药物联合使用，均具有促进体重减轻和降低血压的附加价值。由于SGLT2抑制剂可能与其他多种药物同时使用，本文将综述该类药物中的三种主要药物（达格列净、卡格列净和恩格列净）的潜在药物相互作用 (DDI)。现有的大多数研究均在健康志愿者中进行，并评估了单次给药SGLT2抑制剂的药代动力学干扰。所测试的每种SGLT2抑制剂的暴露量（通过血浆峰浓度(Cmax)和浓度-时间曲线下面积(AUC)评估）均未受到其他降糖药或2型糖尿病患者常用心血管药物联合用药的显著影响。反之，这些药物也未影响达格列净、卡格列净或恩格列净的药代动力学参数。一些轻微的变化被认为不具有临床意义。然而，如达格列净和卡格列净所示，一些能够特异性干扰SGLT2抑制剂代谢途径的药物（如利福平、尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶(UGT)抑制剂或诱导剂）可能会导致SGLT2抑制剂暴露量的显著变化。对于接受SGLT2抑制剂长期治疗的2型糖尿病患者，潜在的药物相互作用值得进一步关注，尤其是在同时服用多种药物或肝肾功能受损等体弱患者中。
地高辛：与INVOKANA 300 mg合用时，地高辛的AUC和平均峰浓度(Cmax)分别升高了20%和36%。服用INVOKANA并同时服用地高辛的患者应接受适当的监测。
卡格列净与干扰肾素-血管紧张素-醛固酮系统的药物（包括血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂或血管紧张素II受体拮抗剂）合用可能会增加症状性低血压的发生率。在开始对这类患者使用卡格列净之前，应评估并纠正血管内容量；开始治疗后，应监测患者的低血压体征和症状。这些药物也可能导致中度肾功能不全患者出现高钾血症。对于因药物治疗而易发生高钾血症的患者，在开始服用卡格列净后应定期监测血清钾浓度。
UGT酶诱导剂：利福平：卡格列净与利福平（一种非选择性诱导剂，可诱导多种UGT酶，包括UGT1A9和UGT2B4）合用，可使卡格列净的药时曲线下面积（AUC）降低51%。卡格列净暴露量的降低可能会降低其疗效。如果必须将这些 UGT 诱导剂（例如利福平、苯妥英钠、苯巴比妥、利托那韦）与 INVOKANA（卡格列净）联合使用，如果患者目前能够耐受 INVOKANA 100 mg 每日一次，eGFR 大于 60 mL/min/1.73 m²，并且需要额外的血糖控制，则可考虑将剂量增加到 300 mg 每日一次。对于 eGFR 为 45 至低于 60 mL/min/1.73 m² 且正在接受 UGT 诱导剂治疗并需要额外血糖控制的患者，应考虑其他降血糖治疗。
有关卡格列净（共 6 种）的更多相互作用（完整）数据，请访问 HSDB 记录页面。

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急性毒性：大鼠和小鼠口服 LD50 > 2000 mg/kg [2]
- 亚慢性毒性（大鼠 28 天口服给药）：剂量高达 30 mg/kg/天时，未见明显的肝毒性或肾毒性；轻度短暂性糖尿和钠尿（生理效应）[1][2]
- 治疗剂量下无明显电解质异常（钾、钠）或肾功能损害[1]
- 药物相互作用：临床前研究表明，CYP3A4抑制剂（例如酮康唑）可抑制其作用；与二甲双胍或胰岛素无相互作用[2]

[1]. PLoS One. 2012;7(2):e30555.

[2]. J Med Chem. 2010 Sep 9;53(17):6355-60.

治疗用途
/临床试验/ ClinicalTrials.gov 是一个注册库和结果数据库，收录了全球范围内由公共和私人机构资助的人体临床研究。该网站由美国国家医学图书馆 (NLM) 和美国国立卫生研究院 (NIH) 维护。ClinicalTrials.gov 上的每条记录都包含研究方案的概要信息，包括：疾病或病症；干预措施（例如，正在研究的医疗产品、行为或程序）；研究的标题、描述和设计；参与要求（资格标准）；研究开展地点；研究地点的联系方式；以及其他健康网站相关信息的链接，例如 NLM 的 MedlinePlus（提供患者健康信息）和 PubMed（提供医学领域学术文章的引文和摘要）。卡格列净已收录于数据库。
Invokana（卡格列净）适用于作为饮食和运动的辅助治疗，以改善2型糖尿病成人患者的血糖控制。/美国产品标签包含/
探索性治疗 近端肾小管的钠-葡萄糖协同转运蛋白2 (SGLT2) 负责肾脏对葡萄糖的重吸收。因此，选择性抑制SGLT2可导致显著的糖尿，降低血糖，并有助于糖尿病患者减轻体重。过去一年中，两种SGLT2抑制剂——卡格列净和达格列净——已获准用于治疗2型糖尿病。然而，除了降血糖作用外，这类新型药物还具有其他几个特性，为肾脏保护提供了理论基础。与阻断肾素-血管紧张素系统的药物类似，SGLT2抑制剂也能降低慢性肾脏疾病患者的单肾小球滤过率（SNGFR），但其机制截然不同。SGLT2抑制的其他潜在益处包括适度降低血压和血浆尿酸水平。此外，细胞培养研究表明，肾小管腔和基底外侧膜对葡萄糖的摄取可促进近端肾小管细胞外基质蛋白的生成。这些特性是否能转化为减缓慢性肾脏疾病进展的作用，还需要开展长期的专项研究。
探索治疗 糖尿病合并高血压的治疗对于降低心血管疾病的死亡率和发病率至关重要。尽管过去二十年来血压控制有所改善，但2型糖尿病（T2DM）患者人群的血压控制率仍然远低于50%。最近，一种新型口服降糖药已获批准；钠-葡萄糖协同转运蛋白2 (SGLT2) 抑制剂通过尿液排出大量葡萄糖发挥作用。目前，达格列净和卡格列净已在美国和欧洲获批上市，恩格列净和伊格列净已完成3期临床试验。SGLT2抑制剂除了降低血糖外，还与体重减轻有关，并作为渗透性利尿剂发挥作用，从而降低血压。虽然SGLT2抑制剂尚未获批用于降低血压，但对于血压与目标值相差7-10 mmHg的患者，它们可能有助于血压达标。

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药物警告
卡格列净治疗曾有超敏反应（例如全身性荨麻疹）的报告，其中一些反应较为严重。这些反应通常在开始服用卡格列净后数小时至数天内发生。如果出现超敏反应，应立即停药，采取适当治疗，并密切监测患者直至症状和体征消退。
卡格列净治疗期间可能出现低密度脂蛋白胆固醇 (LDL-C) 剂量依赖性升高。卡格列净治疗期间应监测血清 LDL-C 浓度，并根据标准治疗方案处理此类血脂升高。
与单用磺脲类药物或胰岛素相比，卡格列净与胰岛素促泌剂（例如磺脲类药物）或胰岛素联合使用时，低血糖的发生率会增加。因此，接受卡格列净治疗的患者可能需要减少同时使用的胰岛素促泌剂或胰岛素的剂量，以降低低血糖风险。
卡格列净可能会增加男性（例如，包皮龟头炎、念珠菌性包皮龟头炎）和女性（例如，外阴阴道念珠菌病、外阴阴道真菌感染、外阴阴道炎）生殖器真菌感染的风险。临床试验表明，有生殖器真菌感染史的患者和未行包皮环切术的男性更容易发生此类感染。应监测患者生殖器真菌感染情况，如发生此类感染，应采取适当治疗。
有关卡格列净（共14条）的更多药物警告（完整）数据，请访问HSDB记录页面。

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药效学
本药以剂量依赖的方式增加尿糖排泄并降低肾葡萄糖阈值（RTG）。肾葡萄糖阈值定义为尿液中出现可检测葡萄糖时所需的最低血糖水平。卡格列净给药的最终结果是增加尿糖排泄并减少肾脏对葡萄糖的吸收，从而降低血糖浓度并改善血糖控制。关于2型糖尿病和心血管疾病的说明：由于糖尿病对心血管系统血管和神经的损害，2型糖尿病患者发生心血管事件的风险增加。特别是，高血糖容易在血管中形成促动脉粥样硬化（斑块形成）病变，导致各种致命和非致命事件，包括中风和心肌梗塞。长期血糖控制已被证实能有效预防2型糖尿病患者发生心肌梗死和卒中等心血管事件。

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卡格列净（JNJ 28431754）是一种选择性SGLT2抑制剂，用于治疗2型糖尿病（T2DM）[1][2]
- 其核心机制是阻断肾近端小管中的SGLT2，抑制钠依赖性葡萄糖重吸收，促进糖尿（尿液中葡萄糖的排泄），从而降低血糖水平[1][2]
- 它具有不依赖胰岛素的降血糖作用，因此适用于存在胰岛素抵抗的T2DM患者[1]
- 其他益处包括减轻体重（通过糖尿消耗热量）和降低血压（通过利钠和利尿）[1]
- 对SGLT2的高选择性可最大限度地减少胃肠道反应。 SGLT1抑制剂相关的副作用（例如腹泻）[2]
- 已获准用于治疗2型糖尿病，每日一次给药方案，这得益于其较长的消除半衰期[2]

C24H25FO5S

444.52

444.14

C, 64.85; H, 5.67; F, 4.27; O, 18.00; S, 7.21

842133-18-0

Canagliflozin hemihydrate; 928672-86-0; Canagliflozin-d4; 1997338-61-0; Canagliflozin-d6

24812758

White solid powder

1.4±0.1 g/cm3

642.9±55.0 °C at 760 mmHg

68-72

342.6±31.5 °C

0.0±2.0 mmHg at 25°C

1.639

5.34

118.39

4

7

5

31

574

5

O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1C1C=CC(C)=C(CC2=CC=C(C3C=CC(F)=CC=3)S2)C=1

XTNGUQKDFGDXSJ-ZXGKGEBGSA-N

InChI=1S/C24H25FO5S/c1-13-2-3-15(24-23(29)22(28)21(27)19(12-26)30-24)10-16(13)11-18-8-9-20(31-18)14-4-6-17(25)7-5-14/h2-10,19,21-24,26-29H,11-12H2,1H3/t19-,21-,22+,23-,24+/m1/s1

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[3-[[5-(4-fluorophenyl)thiophen-2-yl]methyl]-4-methylphenyl]-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.62 mM) (饱和度未知) in 5% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 50% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.62 mM) (饱和度未知) in 5% DMSO + 95% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。

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配方 3 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (4.68 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.8 mg/mL澄清的DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；再向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；然后加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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配方 4 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (4.68 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100μL 20.8mg/mL澄清的DMSO储备液加入到900μL 20％SBE-β-CD生理盐水中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。

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配方 5 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (4.68 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 20.8 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入900 μL 玉米油中，混合均匀。

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配方 6 中的溶解度: ≥ 0.5 mg/mL (1.12 mM) (饱和度未知) in 1% DMSO 99% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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配方 7 中的溶解度: 0.5% CMC+0.25% Tween 80 : 18 mg/mL

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。