mSGLT2 ( IC50 = 2 nM ); rSGLT2 ( IC50 = 3.7 nM ); hSGLT2 ( IC50 = 4.4 nM )
In CHO-hSGLT2 cells, canagliflozin inhibits Na+-dependent 14C-AMG uptake with an IC50 of 4.4±1.2 nM. Rat and mouse SGLT2 have IC50 values of 2.0 nM and 3.7 nM, respectively, in CHO-mSGLT2 and CHO-rSGLT2 cells. With an IC50 of 684±159 nM and >1,000 nM, respectively, canagliflozin inhibits the absorption of 14C-AMG in CHO-hSGLT1 and mSGLT1 cells[1].

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In vitro activity: Canagliflozin is a newly discovered thiophene-ringed C-glucoside. In a concentration-dependent manner, canagliflozin inhibits 14C-AMG uptake that is dependent on Na+. In CHO-hSGLT1 and mSGLT1 cells, canagliflozin inhibits 14C-AMG uptake with IC50 values of 0.7 μM and >1 μM, respectively. Less than 50% of L6 myoblasts' facilitative (non-Na+-linked) GLUT-mediated 2H-2-DG uptake is inhibited by canagliflozin. Currents in oocytes injected with sham are unaffected by canagliflozin (10 μM) or phlorizin (3 mM) when combined with 50 μM DNJ. DMSO and Canagliflozin 10 μM inhibit DNJ-induced currents by 15.6% and 23.4%, respectively, in oocytes that have received SGLT3 injections. [1]

在 CHO-hSGLT2 细胞中，canagliflozin 抑制 Na+ 依赖性 14C-AMG 摄取，IC50 为 4.4±1.2 nM。在 CHO-mSGLT2 和 CHO-rSGLT2 细胞中，大鼠和小鼠 SGLT2 的 IC50 值分别为 2.0 nM 和 3.7 nM。 Canagliflozin 抑制 CHO-hSGLT1 和 mSGLT1 细胞中 14C-AMG 的吸收，IC50 分别为 684±159 nM 和 >1,000 nM[1]。

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体外活性：卡格列净是一种新型的带有噻吩环的C-葡萄糖苷。 Canagliflozin 以浓度依赖性方式抑制 Na+ 依赖性 14C-AMG 摄取。 Canagliflozin 抑制 CHO-hSGLT1 和 mSGLT1 细胞中 14C-AMG 的摄取，IC50 分别为 0.7 μM 和 >1 μM。 Canagliflozin 抑制 L6 成肌细胞中促进性（非 Na+ 连接的）GLUT 介导的 2H-2-DG 摄取不到 50%。在假注射的卵母细胞中，在 50 μM DNJ 存在的情况下，单独使用卡格列净 (10 μM) 或根皮苷 (3 mM) 不会影响电流。在注射 SGLT3 的卵母细胞中，DMSO 和 Canagliflozin 10 μM 分别抑制 DNJ 诱导的电流 15.6% 和 23.4%。激酶测定：Canagliflozin 是 hSGLT2 的高效选择性 SGLT2 抑制剂，IC50 为 2.2 nM，选择性是 hSGLT1 的 413 倍。细胞测定：使用来自大鼠骨骼肌细胞系 L6 的细胞来测试卡格列净对葡萄糖转运蛋白 1 (GLUT1) 活性的影响。将细胞维持在含有 5.6 mM 葡萄糖并补充有 10% 胎牛血清的 Dulbeccos 改良 Eagles 培养基中，以 3 × 105 个细胞/孔的密度接种在 24 孔板中，并在 5% CO2 的气氛中培养 24 小时。 37°C。用克雷布斯林格磷酸 HEPES 缓冲液（pH 7.4、150 mM NaCl、5 mM KCl、1.25 mM MgSO4、1.25 mM CaCl2、2.9 mM Na2HPO4、10 mM HEPES）冲洗细胞两次，并与 Canagliflozin 溶液（250 µL，10 µM），室温下 5 分钟。通过添加 50 μL 4.5 mM 2-DG（GLUT 的底物）/3H-2-DG (0.625 μCi) 启动转运反应，然后在室温下孵育 15 分钟。通过吸出培养混合物来停止 2-DG 的吸收。立即用冰冷的 PBS 洗涤细胞 3 次。用 0.3 N NaOH 提取样品，并通过液体闪烁测定放射性。

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Canagliflozin（卡格列净） 以浓度依赖性方式抑制表达人SGLT2（hSGLT2）的中国仓鼠卵巢（CHO）细胞中Na+依赖性的14C-AMG摄取，IC50为4.4±1.2 nM。对大鼠和小鼠SGLT2也观察到类似的强效抑制。[1]
Canagliflozin（卡格列净） 抑制表达人SGLT1（hSGLT1）的CHO细胞中Na+依赖性的14C-AMG摄取，IC50为684±159 nM，显示出对SGLT2优于SGLT1的选择性。对小鼠SGLT1的抑制作用非常弱（IC50 >1,000 nM）。[1]
在浓度为10 µM时，Canagliflozin（卡格列净） 在L6成肌细胞中对易化（非Na+依赖）GLUT介导的3H-2-脱氧-D-葡萄糖（2-DG）摄取的抑制率低于50%。[1]
在使用双电极电压钳技术测试在非洲爪蟾卵母细胞中表达的人SGLT3时，与DMSO对照相比，Canagliflozin（卡格列净） (10 µM) 对50 µM 1-脱氧野尻霉素（DNJ）诱导的电流未产生统计学上显著的抑制作用。[1]

在 DIO 小鼠中，卡格列净 (30 mg/kg) 治疗 4 周可降低体重增加、呼吸交换率和血糖 (BG) 水平[1]。给予卡格列净（3 mg/kg）三周后，与媒介物治疗的大鼠相比，用 ZF 治疗的大鼠由于尿葡萄糖排泄（UGE）增加而出现体重减轻，但总食物消耗量没有显着变化[1]。

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卡格列净在高脂饮食喂养的 KK (HF-KK) 小鼠中显示出明显的抗高血糖作用。雄性 SD 大鼠口服 30 mg/kg Canagliflozin，在 24 小时内诱导葡萄糖排泄，每 200 g 体重增加 3,696 mg。药代动力学研究表明，口服给药后卡格列净的暴露量要高得多。雄性SD大鼠静脉注射和口服剂量分别为3和10 mg/kg后，AUC0−inf、po、t1/2和口服生物利用度测定为35,980 ng·h/mL、5.2小时和85%，分别。因此，口服卡格列净后抑制肾小管中的 SGLT2 可能会持续抑制葡萄糖的重吸收。广泛的 UGE 将反映 Canagliflozin 优异的体内药代动力学特性以及高效的 SGLT2 抑制作用。由于大部分过滤后的葡萄糖被肾小管中的 SGLT2 重新吸收，因此该新型化合物可用作抗糖尿病药物。单次口服 3 mg/kg Canagliflozin 可显着降低高血糖高脂饮食喂养 KK (HF-KK) 小鼠的血糖水平，而不影响食物摄入量。 6 小时后，与媒介物相比，血糖水平降低了 48%。相比之下，卡格列净仅轻微影响血糖正常小鼠的血糖水平。因此，卡格列净在T2DM治疗中可以控制高血糖，且低血糖风险较低。[2]

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在Zucker糖尿病肥胖（ZDF）大鼠中，单次口服剂量（1 mg/kg）的Canagliflozin（卡格列净） 在分级葡萄糖输注研究中将肾脏葡萄糖排泄阈值（RTG）从415±12 mg/dL显著降低至94±10 mg/dL。血糖（BG）与尿糖排泄（UGE）之间的关系仍保持阈值关系，当血糖低于降低后的RTG时，几乎检测不到UGE。[1]
在糖尿病db/db小鼠中，单次口服剂量（0.1、1和10 mg/kg）的Canagliflozin（卡格列净） 以剂量依赖性方式降低非空腹血糖水平。起效迅速，在给药后1小时，1和10 mg/kg剂量组的血糖已显著降低。最大效应出现在给药后6小时。[1]
在ZDF大鼠中口服给予Canagliflozin（卡格列净） (3、10或30 mg/kg) 治疗4周后，与溶剂组相比，进食后血浆葡萄糖和糖化血红蛋白（HbA1c）水平以剂量依赖性方式显著降低。[1]
在ZDF大鼠治疗4周后，通过口服葡萄糖耐量试验（OGTT）评估，Canagliflozin（卡格列净） 改善了β细胞功能。与溶剂治疗组大鼠相比，OGTT期间的胰岛素-葡萄糖比值（AUC胰岛素 / AUC葡萄糖）显著增加（4至6倍）。[1]
在饮食诱导肥胖（DIO）小鼠中，口服Canagliflozin（卡格列净） (30 mg/kg) 治疗4周，与溶剂组相比，体重增加减少。进食后血糖水平和呼吸交换率（RER）也显著降低。[1]
在Zucker肥胖（ZF）大鼠中，口服Canagliflozin（卡格列净） (3 mg/kg) 治疗3周，体重增加和摄食效率（体重增加/食物摄入量）降低。尿糖排泄（UGE）显著增加，而进食后血糖、附睾脂肪垫重量、肝脏重量和呼吸交换率（RER）显著降低。未观察到总食物摄入量的显著变化。[1]

卡格列净是一种高效、选择性的SGLT2抑制剂，对hSGLT2的IC50为2.2 nM，比hSGLT1的选择性高413倍。
表达人SGLT1和SGLT2的CHO细胞中钠依赖性葡萄糖摄取。在这些实验中使用表达人SGLT1和SGLT21的亲本中国仓鼠卵巢-K（CHOK）细胞。对于摄取试验，将细胞接种到24孔板中，并在试验当天进行融合后处理。用400µL测定缓冲液（137 mM NaCl、5 mM KCl、1 mM CaCl2、1 mM MgCl2、50 mM HEPES、20 mM Tris-Base，pH 7.4）冲洗细胞一次，并在37°C下与化合物溶液（250µL）预孵育10分钟。通过加入50µLα-甲基-D-吡喃葡萄糖苷（AMG）/14C-AMG溶液（16.7µCi；终浓度，CHOK-SGLT1为0.3 mM，CHOK-SSGLT2为0.5 mM）引发转运反应，并在37°C下孵育120分钟。孵育后，通过抽吸孵育混合物停止AMG摄取，然后立即用PBS洗涤三次。将细胞溶解在300µL的0.3 N NaOH中，并用液体闪烁计数器监测与细胞相关的放射性。使用四参数逻辑斯谛模型通过非线性最小二乘分析计算50%的抑制浓度（IC50）。[2]

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表达人SGLT3的卵母细胞的双电极电压钳记录[1]
使用OpusXpress 6000A通过2电极电压钳电生理学研究了卡格列净对人SGLT3的功能影响。V-VI期卵母细胞注射50 nl人SGLT3 mRNA（1 ng/nl）或蒸馏水（对照），在18°C下在无钙溶液（92 mM NaCl、2 mM KCl、1 mM MgCl2、5 mM HEPES、0.05 mg/ml庆大霉素，pH 7.5）中孵育4-6天，然后记录。细胞外记录溶液含有pH 7.5的92 mM NaCl、2 mM KCl、1.8 mM CaCl2、1 mM MgCl2和5 mM HEPES。注射的卵母细胞被2个填充有3 M KCl（电阻约为0.5-3 MΩ）的微电极刺穿，电压钳位至-120 mV，在该电压下进行连续记录（以5 kHz过滤，以625 Hz采样）。为了在没有激动剂的情况下建立基线，首先用对照缓冲液（pH 7.5的92 mM NaCl、2 mM KCl、1.8 mM CaCl2、1 mM MgCl2、5 mM HEPES）灌注卵母细胞85秒。接下来，施加50µM的1-脱氧野尻霉素（DNJ）160秒，然后将亚氨基糖1-脱氧野蛭素（DNJ，50µM）与canagliflozin （10µM）或二甲亚砜（DMSO）（0.1%）共同施加160秒。最后，在50µM DNJ存在下施用根皮苷（3 mM）160秒。所有实验均在22°C下进行。从泄漏电流（仅控制缓冲液中的电流）中减去50µM DNJ存在时的电流，以获得DNJ感应电流（IDNJ）。化合物的影响计算如下：%抑制=100×（IDNJ−Icmpd）/IDNJ，其中Icmpd是化合物或DMSO存在下DNJ诱导的漏电流。由于在测试的最高剂量下没有效果，因此没有检查剂量反应关系。

在大鼠骨骼肌细胞系 L6 细胞中检查了卡格列净对葡萄糖转运蛋白 1 (GLUT1) 活性的影响。用于细胞的培养基是Dulbecco改良的Eagle培养基，其中含有5.6mM葡萄糖和10％胎牛血清。将细胞以 3 × 10⁵ 细胞/孔的密度接种在 24 孔板中，并在 37 °C、5% CO2 气氛下培养 24 小时。用克雷布氏磷酸盐 HEPES 缓冲液（pH 7.4、150 mM NaCl、5 mM KCl、1.25 mM MgSO< sub>4、1.25 mM CaCl2、2.9 mM Na²HPO₄、10 mM HEPES）。添加 50 μL 4.5 mM 2-DG（GLUTs 底物）/3H-2-DG (0.625 μCi) 以启动转运反应，然后在室温下孵育 15 分钟。吸出培养混合物会阻止 2-DG 的吸收。将细胞立即在冰冷的 PBS 中清洗 3 次。使用 0.3 N NaOH 提取样品后，使用液体闪烁测量放射性。

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基于细胞的检测[1]
本研究利用了表达SGLT1和SGLT2共转运蛋白的中国仓鼠卵巢（CHO）细胞中的钠依赖性葡萄糖摄取，表达人或小鼠SGLT1与SGLT2的亲代CHO-K（CHOK）细胞（基因过表达研究中常用的哺乳动物细胞）。将细胞接种到96孔板中。然后在37°C下用0.15 ml测定缓冲液（137 mM NaCl、5 mM KCl、1 mM CaCl2、1 mM MgCl2、50 mM HEPES，pH 7.4）洗涤细胞一次。移除测定缓冲液后，加入50µl新鲜测定缓冲液和5µlcanagliflozin （0.3-300 nM），然后孵育10分钟。然后，将5µl 6 mMα-甲基-d-吡喃葡萄糖苷（AMG，一种选择性SGLT1/2底物）/14C-AMG（0.07µCi）加入细胞中，在37°C下孵育2小时。接下来，用0.15ml冰冷的磷酸盐缓冲盐水（PBS）洗涤细胞3次。在吸出最后一次洗涤液后，加入50µl microslist 20。TopCount对盘子进行了计数。

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L6成肌细胞对2-脱氧葡萄糖（2-DG）的摄取[1]
使用来自大鼠骨骼肌细胞系L6的细胞来测试卡格列净对葡萄糖转运蛋白1（GLUT1）活性的影响。细胞被保存在含有5.6 mM葡萄糖和10%胎牛血清的Dulbecco改良Eagle培养基中，以3.0×105个细胞/孔的密度接种在24孔板中，并在37°C、5%CO2的气氛中培养24小时。用Kreb's ringer磷酸盐HEPES缓冲液（pH 7.4，150 mM NaCl，5 mM KCl，1.25 mM MgSO4，1.25 mmol CaCl2，2.9 mM Na2HPO4，10 mM HEPES）冲洗细胞两次，并在室温下用卡格列净（250µl，10 uM）溶液预孵育5分钟。通过加入50µl 4.5 mM 2-DG（GLUTs的底物）/3H-2-DG（0.625µCi），然后在室温下孵育15分钟，启动转运反应。通过吸入培养混合物来停止2-DG的摄取。立即用冰冷的PBS洗涤细胞3次。用0.3N NaOH提取样品，通过液体闪烁测定放射性。

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CHO细胞中SGLT1/SGLT2抑制实验： 将表达人、大鼠或小鼠SGLT1或SGLT2的中国仓鼠卵巢-K（CHOK）细胞接种于96孔板中。用测定缓冲液洗涤细胞，然后在含有不同浓度Canagliflozin（卡格列净）的测定缓冲液中孵育10分钟。随后，加入14C标记的α-甲基-D-吡喃葡萄糖苷（AMG）与未标记AMG的混合物，细胞再孵育2小时以允许摄取。孵育后，用冰预冷的磷酸盐缓冲盐水（PBS）充分洗涤细胞以终止反应并去除细胞外放射性。使用闪烁计数器测量细胞相关的放射性。生成抑制曲线并计算IC50值。[1]
L6成肌细胞中GLUT抑制实验： 将大鼠L6成肌细胞接种于24孔板中培养。洗涤细胞，并在含有Canagliflozin（卡格列净） (10 µM) 的溶液中于室温预孵育5分钟。通过加入3H标记的2-脱氧-D-葡萄糖（2-DG）与未标记2-DG的混合物启动转运反应。在室温孵育15分钟后，通过吸弃液体终止反应。用冰预冷的PBS洗涤细胞，用NaOH裂解，并通过液体闪烁计数法测量放射性以评估GLUT介导的葡萄糖摄取。[1]
卵母细胞中SGLT3功能实验： 将V-VI期非洲爪蟾卵母细胞注射人SGLT3 mRNA或水（假手术对照）并进行孵育。进行电生理记录时，用两根微电极刺入卵母细胞并进行电压钳制。建立基线后，用50 µM 1-脱氧野尻霉素（DNJ，一种SGLT3激动剂）灌流卵母细胞以诱导电流，随后用DNJ与Canagliflozin（卡格列净） (10 µM) 或DMSO对照共同灌流。最后，在DNJ存在下使用根皮苷（3 mM）作为参考抑制剂。记录DNJ诱导的电流，并计算化合物相对于DNJ诱导电流的抑制百分比。[1]

动物/疾病模型：饮食诱导肥胖、胰岛素抵抗小鼠 (DIO)[1]
剂量：30 mg/kg
给药途径：口服（po）；每日一次；持续 4 周
实验结果：血糖水平、呼吸交换率和体重增加均降低。

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动物/疾病模型：雄性 Zucker 肥胖 (ZF) 胰岛素抵抗大鼠[1]
剂量：3 mg/kg
给药途径：口服（po）；每日一次； 3周
实验结果：与载体对照组大鼠相比，尿糖摄入量增加，总食物摄入量无显著变化，导致体重下降。\n\n

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\n动物和卡格列净给药[1]
\n本实验使用了四种啮齿动物模型：(1)喂食高脂饮食（D-12492，脂肪含量60 kcal%）的雄性C57BL/6J小鼠（饮食诱导的肥胖、胰岛素抵抗小鼠[DIO]）；(2)雄性C57BL/ksj-db/db高血糖小鼠；(3)雄性Zucker肥胖（ZF）胰岛素抵抗大鼠；以及(4)雄性ZDF肥胖、高血糖大鼠。卡格列净以0.5%羟丙基甲基纤维素配制，并以10 ml/kg的剂量通过灌胃给药。\n

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\n\n糖尿病啮齿动物模型中高血糖的降低[1]
\n为了研究卡格列净对高血糖的影响，对隔夜禁食的db/db小鼠分别给予单剂量卡格列净（0.1、1和10 mg/kg）。分别在给药后0、0.5、1、3、6和24小时监测血糖水平。此外，还对ZDF大鼠给予不同剂量（3-30 mg/kg）的卡格列净，持续4周，以评估其对血糖控制和胰岛β细胞功能的影响。每周监测血糖水平，并在4周治疗结束时测定糖化血红蛋白（HbA1c）、血浆葡萄糖和胰岛素水平。在ZDF大鼠治疗4周后进行口服葡萄糖耐量试验（OGTT）（2 mg/kg体重，灌胃给药）。分别于葡萄糖负荷后0、30、60和120分钟从尾静脉采集血样，使用血糖仪测定血糖水平，并使用ELISA法测定血浆胰岛素水平。\n

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\n\n肥胖小鼠和大鼠的体重控制研究[1]
\n在DIO小鼠和ZF大鼠中评估了卡格列净对体重增加的影响。DIO小鼠接受为期4周的卡格列净治疗，剂量为30 mg/kg。每周监测体重、食物摄入量和血糖水平。在化合物治疗的第四周，进行了尿糖排泄 (UGE) 和间接测热法测定。在另一项研究中，ZF 大鼠接受了 3 mg/kg 卡格列净治疗，持续 3 周。在 19 天的治疗期间，每周测量体重、食物摄入量和血糖 (BG)。在该研究结束时，进行了 UGE、体脂和间接测热法测定。\n

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\n\n尿糖排泄 (UGE) 研究。[1]
\n实验采用 4-5 周龄的雄性 Sprague-Dawley (SD) 大鼠，在适应期后，于 6 周龄进行。将动物按体重分为若干实验组（n = 2-3）。化合物配制成悬浮液或溶液。在代谢笼中适应两天后，进行 UGE 研究。将化合物（卡格列净）或赋形剂以 30 mg/kg 的剂量溶于 0.2% CMC/0.2% Tween 80 溶液中，经口给药。使用代谢笼收集 24 小时尿液样本，以测定尿糖排泄量。尿糖含量采用酶法试剂盒 (UGLU-L) 测定。所有动物均可自由摄取标准颗粒饲料 (CRF1) 和自来水。单次口服给药研究。[1] 9 周龄雄性 KK/Ta Jcl 小鼠饲喂标准饲料 (CRF-1；5.7% (w/w) 脂肪，3.59 kcal/g)，20 周龄小鼠饲喂高脂饲料 (60 kcal%) 4 周。实验在 24 周龄时进行。本研究还使用了11周龄的雄性C57BL/6N小鼠。将动物按体重和血糖水平进行分组，血糖水平在实验当天喂食状态下测定。化合物（卡格列净；3 mg/kg）或赋形剂（0.2% CMC/0.2% Tween 80）以10 mL/kg的体积经口给药。分别于给药前和给药后1、2、4、6和24小时从尾静脉采集血样。采用基于葡萄糖氧化酶法的市售试剂盒测定血糖水平。数据以均值±标准误（SEM）表示。血糖曲线下面积（AUC_{0-6 hr}）采用梯形法则计算。 db/db 小鼠急性降血糖试验：禁食过夜的 db/db 小鼠经尾静脉灌胃单次口服卡格列净（0.1、1 或 10 mg/kg）或赋形剂（0.5% 羟丙基甲基纤维素，10 mL/kg）。分别于给药后 0、0.5、1、3、6 和 24 小时监测血糖水平。[1] ZDF 大鼠慢性研究：ZDF 大鼠每日一次口服卡格列净（3、10 或 30 mg/kg）或赋形剂（0.5% 羟丙基甲基纤维素），持续 4 周。每周监测体重和非空腹血糖。治疗结束后，测定餐后血糖、糖化血红蛋白 (HbA1c) 和血浆胰岛素水平。采用灌胃法给予葡萄糖（2 g/kg 体重）进行口服葡萄糖耐量试验 (OGTT)。分别于葡萄糖负荷后 0、30、60 和 120 分钟从尾静脉采集血样，用于测定血糖和血浆胰岛素水平。[1]
\nZDF 大鼠肾葡萄糖阈值 (RTG) 研究：将 ZDF 大鼠麻醉。在颈静脉插入导管用于葡萄糖或胰岛素输注，并在膀胱插入另一导管用于收集尿液。在一项实验中，进行梯度葡萄糖输注 (GGI) 以升高血糖。在另一项实验中，先输注胰岛素以降低血糖，然后进行 GGI。大鼠预先接受溶剂或卡格列净 (1 mg/kg) 处理。在输注过程中，每 5 分钟采集一次血样和尿样，用于测定葡萄糖和肌酐水平，以计算 RTG。 [1]
\n饮食诱导肥胖 (DIO) 小鼠的体重研究：DIO 小鼠每日一次口服卡格列净 (30 mg/kg) 或赋形剂，持续 4 周。每周监测体重和食物摄入量。在第四周，进行 4 小时尿糖排泄 (UGE) 测定和间接测热法（用于测量呼吸交换率和耗氧量）。[1]
\nZucker 肥胖 (ZF) 大鼠的体重研究：ZF 大鼠每日一次口服卡格列净 (3 mg/kg) 或赋形剂，持续 3 周。监测体重和食物摄入量。研究结束时，测量 4 小时尿糖排泄 (UGE) 和间接测热法。在尸检期间测定附睾脂肪垫和肝脏重量。 [1]
\n一般药物制剂：在所有体内研究中，卡格列净均配制成0.5% (w/v)羟丙基甲基纤维素混悬液，并以10 mL/kg体重的剂量通过灌胃法口服给药。[1]

吸收、分布和排泄
生物利用度和稳态浓度 卡格列净的绝对口服生物利用度平均约为 65%。每日服用 100mg 至 300mg 剂量，4 至 5 天后即可达到稳态浓度。食物对吸收的影响 与高脂餐同服卡格列净对卡格列净的药代动力学参数无明显影响。本药可不受进食影响服用。尽管如此，由于卡格列净可能因延长肠道葡萄糖吸收而降低餐后血浆葡萄糖排泄，因此建议在每日第一餐前服用此药。
健康受试者单次口服放射性标记卡格列净后，在粪便和尿液中测得卡格列净或其代谢物的比例如下：粪便 41.5% 为未代谢的放射性标记药物；7.0% 为羟基化代谢物；3.2% 为 O-葡萄糖醛酸苷代谢物。尿液 约 33% 的摄入放射性标记剂量在尿液中测得，通常以 O-葡萄糖醛酸苷代谢物的形式存在。不到 1% 的剂量以未代谢药物的形式从尿液中排出。
该药物广泛分布于全身。健康受试者单次静脉注射卡格列净后，其稳态分布容积平均为 83.5 L。
健康受试者静脉注射卡格列净后，其清除率约为 192 mL/min。100 mg 和 300 mg 剂量的卡格列净肾清除率在 1.30 - 1.55 mL/min 范围内。
/乳汁/ 卡格列净可分布于大鼠乳汁中；尚不清楚该药物是否会分布于人乳中。
卡格列净是一种口服降血糖药物，用于治疗 2 型糖尿病。它通过抑制钠-葡萄糖协同转运蛋白2来阻断近端肾小管对葡萄糖的重吸收。本文描述了完整小鼠和胆管插管（BDC）小鼠、大鼠以及完整犬和人体单次口服[(14)C]卡格列净后，卡格列净的体内生物转化和分布情况。在动物和人体中，粪便排泄是药物放射性物质的主要清除途径。在BDC小鼠和大鼠中，大部分放射性物质经胆汁排泄。动物尿液中放射性物质的排泄量占给药[(14)C]卡格列净剂量的1.2%～7.6%，而人体约为33%。卡格列净代谢清除的主要途径在动物中是氧化，而在人体中是直接葡萄糖醛酸化。在所有物种中，未代谢的卡格列净是体循环中的主要成分。在人血浆中，卡格列净的两种药理学上无活性的O-葡萄糖醛酸苷结合物M5和M7分别占总药物暴露量的19%和14%，被认为是主要的人体代谢物。在小鼠和大鼠的重复给药安全性研究中，血浆中M5和M7的浓度低于服用最大推荐剂量300 mg卡格列净的人体。然而，啮齿动物的胆汁代谢物分析表明，小鼠和大鼠的肝脏中M5和M7的暴露量显著。M5和M7的药理学无活性和高水溶性支持卡格列净的葡萄糖醛酸化是一种安全的解毒途径。
卡格列净的平均绝对口服生物利用度约为65%。高脂餐与卡格列净同时服用不会影响卡格列净的药代动力学；因此，INVOKANA 可与食物同服或空腹服用。然而，鉴于 INVOKANA 可延缓肠道对葡萄糖的吸收，从而降低餐后血糖波动，建议在每日第一餐前服用。健康受试者单次静脉输注卡格列净后，其平均稳态分布容积为 119 L，提示其组织分布广泛。卡格列净与血浆蛋白广泛结合（99%），主要与白蛋白结合。蛋白结合率与卡格列净血浆浓度无关。肾功能或肝功能受损患者的血浆蛋白结合率无显著变化。健康受试者单次口服[14C]卡格列净后，粪便中分别回收了41.5%、7.0%和3.2%的放射性剂量，这些放射性剂量以卡格列净、羟基化代谢物和O-葡萄糖醛酸苷代谢物的形式排出。卡格列净的肠肝循环可忽略不计。约33%的放射性剂量经尿液排出，主要以O-葡萄糖醛酸苷代谢物（30.5%）的形式排出。尿液中以原形卡格列净排出的剂量不足1%。100 mg和300 mg剂量的卡格列净肾清除率范围为1.30至1.55 mL/min。健康受试者静脉注射卡格列净后，平均系统清除率约为 192 mL/min。

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代谢/代谢物
卡格列净主要通过 O-葡萄糖醛酸化代谢。它主要由 UGT1A9 和 UGT2B4 酶进行葡萄糖醛酸化，生成两种无活性的 O-葡萄糖醛酸苷代谢物。在人体内，卡格列净经肝细胞色素酶 CYP3A4 的氧化代谢可忽略不计（约 7%）。
O-葡萄糖醛酸化是卡格列净的主要代谢消除途径，它主要由 UGT1A9 和 UGT2B4 进行葡萄糖醛酸化，生成两种无活性的 O-葡萄糖醛酸苷代谢物。
卡格列净在人体内的 CYP3A4 介导（氧化）代谢极少（约 7%）。

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生物半衰期
在一项临床研究中，卡格列净 100mg 剂量的末端半衰期为 10.6 小时，300mg 剂量的末端半衰期为 13.1 小时。

毒性概述
识别和用途：卡格列净是一种口服的肾脏钠/葡萄糖协同转运蛋白2 (SGLT2) 抑制剂，可导致糖尿，并为糖尿病患者提供一种独特的降低血糖水平的机制。人体暴露和毒性：卡格列净用于治疗2型糖尿病。该药主要通过抑制肾脏中的钠-葡萄糖协同转运蛋白2 (SGLT2) 来增加尿糖排泄，从而降低血糖。来自长达52周的随机临床试验的数据表明，卡格列净通常耐受性良好。最常见的不良反应是生殖器真菌感染，在接受卡格列净治疗的女性中发生率为11-15%，而随机分配至格列美脲或西格列汀的女性中发生率为2-4%。在男性中，相应的比例分别为8-9%和0.5-1%。
与安慰剂（4%）相比，使用卡格列净治疗后尿路感染（UTI）的发生率略有升高（5-7%）。卡格列净相关的低血糖风险略高于安慰剂，但当与胰岛素或磺脲类药物（SU）联合使用、慢性肾脏病（CKD）患者以及老年患者使用时，低血糖风险会显著增加。使用卡格列净的患者，尤其是合并CKD的患者，可能会出现肾功能恶化和高钾血症。由于其渗透性利尿作用，卡格列净可带来轻度体重减轻（平均2-4公斤）和血压降低，这是其两大优势。然而，后者可能导致易感人群出现体位性低血压和头晕。卡格列净的另一个值得关注的不良反应是，与安慰剂相比，其血浆低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平平均升高8%。老年患者可能因尿频、生殖器真菌感染和尿路感染等不良反应而放弃使用该药。动物研究：一项为期两年的大鼠研究（剂量分别为 10、30 和 100 mg/kg）评估了卡格列净的致癌性。结果显示，大鼠嗜铬细胞瘤、肾小管肿瘤和睾丸间质细胞瘤的发生率均有所增加。间质细胞瘤与促黄体生成素水平升高相关，而嗜铬细胞瘤很可能与葡萄糖吸收不良和钙稳态紊乱有关。肾小管肿瘤也可能与葡萄糖吸收不良有关。在小鼠中，给予 10、30 或 100 mg/kg 剂量的卡格列净并未增加肿瘤的发生率。在一项幼鼠毒性研究中，研究人员从出生后第21天（PND 21）至第90天（PND 90）直接给幼鼠服用卡格列净，剂量分别为4、20、65或100 mg/kg。结果显示，所有剂量组均出现肾脏重量增加，且肾盂和肾小管扩张的发生率和严重程度均呈剂量依赖性增加。最低测试剂量组的暴露量等于或大于最大临床剂量300 mg的0.5倍。在幼鼠中观察到的肾盂扩张在1个月的恢复期内未能完全逆转。在器官形成期给妊娠大鼠或兔子服用卡格列净，或在妊娠第6天（GD 6）至PND 21期间给母鼠服用卡格列净，并在子宫内和整个哺乳期间接给幼鼠服用卡格列净的研究中，均未观察到对发育中肾脏的类似影响。卡格列净在高达 100 mg/kg 的剂量下（分别约为雄性和雌性 300 mg 临床剂量的 14 倍和 18 倍）对大鼠的交配、生育或维持幼崽的能力没有影响，尽管在最高剂量下，一些生殖参数出现了轻微变化（精子速度降低、异常精子数量增加、黄体数量略少、着床位点减少和幼崽数量减少）。在 Ames 试验中，无论是否进行代谢活化，卡格列净均不具有致突变性。在体外小鼠淋巴瘤试验中，卡格列净具有致突变性，但仅在进行代谢活化后才具有致突变性。在大鼠体内口服微核试验和大鼠体内口服彗星试验中，卡格列净均未显示出致突变性或致染色体断裂性。

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妊娠和哺乳期影响
◉ 哺乳期用药概述
目前尚无卡格列净在哺乳期临床应用的信息。卡格列净是一种不带电荷的分子，在血浆中与蛋白质结合率高达99%，因此不太可能以具有临床意义的量进入母乳。由于理论上存在对婴儿发育中肾脏的风险，生产商不建议在哺乳期使用卡格列净。尤其是在哺乳新生儿或早产儿时，可能需要选择其他药物。
◉ 对母乳喂养婴儿的影响
截至修订日期，未找到相关的已发表信息。
◉ 对泌乳和母乳的影响
截至修订日期，未找到相关的已发表信息。

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蛋白结合
卡格列净主要与白蛋白结合。该药物的血浆蛋白结合率为 99%。

[1]. Effect of canagliflozin on renal threshold for glucose, glycemia, and body weight in normal and diabetic animal models. PLoS One. 2012;7(2):e30555.

[2]. Discovery of canagliflozin, a novel C-glucoside with thiophene ring, as sodium-dependent glucose cotransporter 2 inhibitor for the treatment of type 2 diabetes mellitus. J Med Chem. 2010 Sep 9;53(17):6355-60.

卡格列净水合物是卡格列净的半水合物形式。它通过抑制钠-葡萄糖协同转运蛋白2 (SGLT2) 来治疗 II 型糖尿病。它既是一种降血糖药，也是一种 SGLT2 抑制剂。其主要成分是卡格列净。
卡格列净是一种含有噻吩环的 C-糖苷，是一种口服有效的 SGLT2 抑制剂，具有降血糖活性。卡格列净还能减轻体重，且低血糖风险较低。
它是一种糖苷类 SGLT2 抑制剂，通过抑制肾脏对葡萄糖的重吸收来促进尿糖排泄。它用于控制 2 型糖尿病患者的血糖水平。

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药物适应症
Invokana 适用于治疗血糖控制不佳的成人 2 型糖尿病，作为饮食和运动的辅助治疗；也可作为单药治疗，用于因不耐受或禁忌症而不适合使用二甲双胍的患者；或与其他糖尿病治疗药物联合使用。有关联合治疗、血糖控制、心血管和肾脏事件以及研究人群的研究结果，请参见第 4.4、4.5 和 5.1 节。

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卡格列净是一种 C-糖苷化合物，（以半水合物形式）通过抑制钠-葡萄糖协同转运蛋白 2 型 (SGLT2) 来治疗 2 型糖尿病。它具有降血糖作用，同时也是 SGLT2 抑制剂。
它是一种C-糖苷化合物，属于噻吩类化合物和有机氟化合物。
卡格列净（Canagliflozin），也称为Invokana，是一种钠-葡萄糖协同转运蛋白2 (SGLT2) 抑制剂，用于治疗2型糖尿病，需配合生活方式改变，包括饮食和运动。它最初于2013年获得FDA批准用于治疗糖尿病，后于2018年获批用于降低2型糖尿病患者发生心血管事件的风险。卡格列净是首个获批用于预防2型糖尿病患者心血管事件的口服降糖药。心血管疾病是这些患者最常见的死亡原因。
无水卡格列净是一种钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂。无水卡格列净的作用机制是作为钠-葡萄糖协同转运蛋白2 (SGLT2) 抑制剂和P-糖蛋白抑制剂。
卡格列净是一种含有噻吩环的C-糖苷，是一种口服有效的SGLT2抑制剂，具有降血糖活性。卡格列净还能减轻体重，且低血糖风险较低。
无水卡格列净是卡格列净的无水形式，卡格列净是一种含有噻吩环的C-糖苷，是一种口服有效的SGLT2抑制剂，具有降血糖活性。卡格列净还能减轻体重，且低血糖风险较低。
它是一种葡萄糖苷类葡萄糖钠转运蛋白2抑制剂，通过抑制肾脏对葡萄糖的重吸收来刺激尿液中葡萄糖的排泄。它用于控制2型糖尿病患者的血糖水平。

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药物适应症
该药与饮食和运动联合使用，以改善2型糖尿病成人患者的血糖控制。卡格列净的另一适应症是预防2型糖尿病患者发生重大心血管事件（心肌梗死、中风或心血管原因导致的死亡），以及预防2型糖尿病患者因心力衰竭住院[L5897,.除上述用途外，卡格列净还可用于降低合并2型糖尿病、糖尿病肾病和蛋白尿患者的终末期肾病风险、血清肌酐显著升高风险以及心血管死亡风险。需要注意的是，该药不适用于治疗1型糖尿病或糖尿病酮症酸中毒。
FDA标签
Invokana适用于治疗血糖控制不佳的2型糖尿病成人患者，作为饮食和运动的辅助治疗：当因不耐受或禁忌症而认为二甲双胍不适用时，可作为单药治疗；也可与其他糖尿病治疗药物联合使用。关于联合治疗、血糖控制、心血管和肾脏事件以及研究人群的研究结果，请参见第 4.4、4.5 和 5.1 节。
II 型糖尿病的治疗

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作用机制
钠-葡萄糖协同转运蛋白 2 (SGLT2) 存在于肾脏近端小管中，负责从肾小管腔重吸收滤过的葡萄糖。卡格列净抑制 SGLT2 协同转运蛋白。这种抑制作用导致滤过的葡萄糖重吸收减少，并降低肾葡萄糖阈值 (RTG)，从而增加尿糖排泄。
钠-葡萄糖协同转运蛋白 2 (SGLT2) 在肾近端小管中表达，负责从肾小管腔重吸收大部分滤过的葡萄糖。卡格列净是一种SGLT2抑制剂。通过抑制SGLT2，卡格列净可减少滤过葡萄糖的重吸收，降低肾葡萄糖阈值（RTG），从而增加尿糖排泄（UGE）。

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背景：卡格列净是一种钠-葡萄糖协同转运蛋白（SGLT）2抑制剂，目前正处于治疗2型糖尿病（T2DM）的临床开发阶段。方法：分析了表达人、大鼠或小鼠SGLT2或SGLT1的中国仓鼠卵巢-K细胞对¹⁴C-α-甲基葡萄糖苷的摄取；分析了L6成肌细胞对³H-2-脱氧-D-葡萄糖的摄取；以及对表达人SGLT3的卵母细胞进行双电极电压钳记录。本研究采用梯度葡萄糖输注法，测定了不同血糖浓度下Zucker糖尿病肥胖（ZDF）大鼠的尿糖排泄率（UGE）和肾脏葡萄糖排泄阈值（RT(G)）。实验对象包括载体对照组和卡格列净治疗组。本研究旨在体外及2型糖尿病和肥胖症临床前模型中，阐明卡格列净的药效学作用。结果显示：卡格列净1 mg/kg治疗可使ZDF大鼠的RT(G)从415±12 mg/dl降至94±10 mg/dl，同时维持血糖与UGE之间的阈值关系，当血糖低于RT(G)时，几乎未观察到UGE。卡格列净可剂量依赖性地降低急性给药的db/db小鼠的血糖浓度。在接受卡格列净治疗 4 周的 ZDF 大鼠中，糖化血红蛋白 (HbA1c) 降低，胰岛素分泌指标改善。在肥胖动物模型中，卡格列净增加尿糖排泄量 (UGE)，降低血糖 (BG)、体重增加、附睾脂肪、肝脏重量和呼吸交换率。结论：卡格列净降低了 2 型糖尿病啮齿动物模型的 RT(G)，增加了尿糖排泄量 (UGE)，改善了血糖控制和 β 细胞功能，并减少了肥胖啮齿动物模型的体重增加。[1]

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我们发现，与 O-糖苷 2 (T-1095) 相比，带有杂芳环的 C-糖苷 4 能形成代谢更稳定的钠依赖性葡萄糖协同转运蛋白 2 (SGLT2) 抑制剂。一种新型噻吩衍生物 4b-3（卡格列净）是一种高效且选择性的 SGLT2 抑制剂，在喂食高脂饮食的 KK (HF-KK) 小鼠中显示出显著的降血糖作用。[2]

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卡格列净是一种钠-葡萄糖协同转运蛋白 2 (SGLT2) 抑制剂，目前正处于治疗 2 型糖尿病 (T2DM) 的临床开发阶段。[1]
其主要作用机制是抑制近端肾小管中的 SGLT2，从而减少肾脏对葡萄糖的重吸收，降低肾脏对葡萄糖的阈值，并增加尿糖排泄，进而以非胰岛素依赖的方式降低血糖。 [1]临床前研究表明，除了血糖控制外，卡格列净可能改善β细胞功能、减少体重增加、降低脂肪量，并使底物利用向脂肪酸氧化方向转变。[1]

C48H52F2O11S2

907.05

906.291

C, 63.56; H, 5.78; F, 4.19; O, 19.40; S, 7.07

928672-86-0

Canagliflozin;842133-18-0

24997615

Off-white to yellow solid powder

5.872

246.01

9

15

10

63

574

10

CC1=C(C=C(C=C1)[C@H]2[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O2)CO)O)O)O)CC3=CC=C(S3)C4=CC=C(C=C4)F.CC1=C(C=C(C=C1)[C@H]2[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O2)CO)O)O)O)CC3=CC=C(S3)C4=CC=C(C=C4)F.O

VHOFTEAWFCUTOS-TUGBYPPCSA-N

InChI=1S/2C24H25FO5S.H2O/c2*1-13-2-3-15(24-23(29)22(28)21(27)19(12-26)30-24)10-16(13)11-18-8-9-20(31-18)14-4-6-17(25)7-5-14;/h2*2-10,19,21-24,26-29H,11-12H2,1H3;1H2/t2*19-,21-,22+,23-,24+;/m11./s1

(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[3-[[5-(4-fluorophenyl)thiophen-2-yl]methyl]-4-methylphenyl]-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol;hydrate

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.51 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.51 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。

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配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.51 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液添加到 900 μL 玉米油中并混合均匀。

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配方 4 中的溶解度: 0.5% CMC+0.25% Tween 80 :18 mg/mL

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。