Angiotensin II type 1 (AT1) receptor. [1]

坎地沙坦通过阻断血管紧张素II 1型（AT1）受体的作用来发挥作用。坎地沙坦酯是一种前药，在胃肠道吸收过程中经酯水解激活为坎地沙坦。

坎地沙坦以剂量依赖的方式改善扩张型心肌病（DCM）大鼠的功能性指标，并上调心肌中的血管紧张素(1-7)、ACE2和Mas1。坎地沙坦可降低多种内质网应激和细胞凋亡标志物，并减少坎地沙坦治疗大鼠心肌中的凋亡细胞数量。坎地沙坦酯在扩张型心肌病大鼠中以剂量依赖的方式表现出血管紧张素II阻断作用。坎地沙坦酯可降低左心室舒张末期压力、心脏重量/体重比值、心肌纤维化面积以及转化生长因子-β1和胶原蛋白III mRNA的表达。在第1天和第7天，口服坎地沙坦酯（1 mg/kg）和依那普利（10 mg/kg）5小时后，血压下降程度相同。坎地沙坦酯可显著增加肾血流量，且不影响心脏指数。TCV-116 和依那普利在首次给药后也倾向于增加内脏血流量，但在第七次给药后则无此效果。坎地沙坦酯经小肠吸收，并在吸收过程中完全水解为具有药理活性的代谢物 MI。在高血压患者（坐位舒张压 95-114 mmHg）中，坎地沙坦酯在 2-32 mg/天的剂量下可产生剂量依赖性的血压降低。一项包含六项随机试验（1482 例患者）的荟萃分析显示，安慰剂校正后的坐位舒张压降低幅度：2 mg 剂量组降低 2.5 mmHg，4-16 mg 剂量组降低幅度更大（具有统计学意义）。有效率范围为 35%（2 mg）至 55%（16 mg），而安慰剂组为 20-28%。[1]
在一项双盲剂量范围试验（Reif 等，n=332）中，每日服用 2-32 mg 坎地沙坦酯，持续 8 周，可显著降低平均坐位舒张压 7.1-10.2 mmHg，而安慰剂组仅降低 2.6 mmHg (p<0.005)。有效率分别为：安慰剂组 20%，16 mg 组 54%，32 mg 组 64%。血压降低在 2 周内即可观察到。另一项剂量范围试验（Bell 等）发现，每日 32 mg 的疗效优于 16 mg，而 16 mg 的疗效又优于 8 mg；每日 64 mg 未显示出额外获益。 [1]
动态血压监测（238 例患者，12 周）显示，坎地沙坦酯 4-16 mg/天组与安慰剂组相比，全天平均动态舒张压显著降低（p<0.001），谷峰比为 0.8，支持每日一次给药方案。[1]
与依那普利的比较试验（Franke，364 例患者，12 周）：坎地沙坦酯 8 或 12 mg/天和依那普利 10 mg/天组与安慰剂组相比，坐位舒张压均有相似的降低幅度（分别为 10.5±9.9 mmHg、10.0±10.0 mmHg 和 10.6±9.8 mmHg）（p<0.01）。应答率：坎地沙坦 4 mg 组 53.0%，8 mg 组 69.1%，依那普利组 69.0%，安慰剂组 41.5%。[1]
另一项比较试验（Zanchetti 等，205 例患者，8 周，剂量滴定）：坎地沙坦酯 4-8 mg/天和依那普利 10-20 mg/天均能使坐位舒张压降低相似程度（分别为 10.1±6.6 mmHg 和 10.5±6.6 mmHg，与安慰剂相比 p<0.001）。36.7% 的坎地沙坦患者需要加倍剂量。[1]
与氯沙坦的比较（337 例患者，8 周）：坎地沙坦酯 8 mg 使平均坐位舒张压降低 8.9 mmHg； 16 mg 的剂量可使舒张压降低 10.3 mmHg，显著优于 50 mg 的氯沙坦（组间平均差异为 3.7 mmHg，p=0.013）。[1]
与氢氯噻嗪 (HCTZ) 联用：在一项法国试验 (n=234) 中，在 12.5 mg/天的 HCTZ 基础上加用 4 mg 或 8 mg 的坎地沙坦酯可显著降低坐位舒张压（分别为 7.0±8.0 mmHg 和 7.9±9.6 mmHg，与安慰剂+HCTZ 组相比，p<0.05）。有效率分别为 47% 和 54%，而安慰剂+HCTZ 组的有效率为 33%。[1]
另一项联合用药试验 (n=1096，15 个组，8 周)：2-16 mg 的坎地沙坦酯与 12.5 mg 或 25 mg 的 HCTZ 联用显示出剂量依赖性的降压效果。坎地沙坦16 mg + 氢氯噻嗪12.5 mg 治疗可使坐位舒张压最大程度降低（16.6 mmHg）（与单药治疗相比，p<0.01），有效率达85%。[1]
在患有严重高血压（坐位舒张压≥110 mmHg，n=209）的非裔美国人患者中，每日加用坎地沙坦酯8-16 mg，与每日加用氢氯噻嗪12.5 mg相比，4周后平均坐位舒张压降低了8.6 mmHg，而安慰剂+氢氯噻嗪组仅降低了1.9 mmHg（p=0.0035）。[1]
与氨氯地平的比较（摘要）：每日加用坎地沙坦酯8-16 mg与每日加用氨氯地平5 mg疗效相当；联合用药可使血压降低更多。 [1] 在患有 2 型糖尿病和蛋白尿的高血压患者中（n=161，12 周），每日服用 8-12 mg 坎地沙坦酯可降低尿白蛋白排泄量，与安慰剂相比（p=0.03）。[1] 在充血性心力衰竭患者中（RESOLVD 试验，n=768，43 周，提前终止）：每日服用 4-16 mg 坎地沙坦酯的死亡率为 6.1%（依那普利组为 3.7%，联合用药组为 8.7%）。与依那普利联合用药可预防左心室扩张和神经激素激活的进展（左心室容积增加较小，醛固酮水平下降较大）。6 分钟步行距离或生活质量无显著差异。[1]

1 mg/kg，口服

大鼠

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吸收、分布和排泄
服用坎地沙坦酯前药后，坎地沙坦酯的绝对生物利用度估计为15%。高脂饮食对坎地沙坦酯的生物利用度无影响。口服坎地沙坦酯约26%以原形经尿液排出。坎地沙坦主要以原形经尿液和粪便（经胆汁）排出。0.13 L/kg 0.37 mL/min/kg hr 代谢/代谢物 前药坎地沙坦酯在肠壁内迅速且完全酯化，生成活性药物坎地沙坦。坎地沙坦主要以原形经尿液排出，并通过胆汁途径经粪便排出。少量坎地沙坦（<20%）经肝脏代谢，主要通过细胞色素P450 2C9的O-脱乙基化作用生成无活性代谢物。坎地沙坦的四唑环经尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶1A3 (UGT1A3) 进行N-葡萄糖醛酸化。O-葡萄糖醛酸化作用也可能发生。75%的坎地沙坦以原形经尿液和粪便排出。

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生物半衰期
约9小时。

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坎地沙坦酯是一种前药，在胃肠道吸收过程中经酯水解活化为坎地沙坦。健康志愿者口服8 mg后，吸收迅速，绝对生物利用度为42%（范围34-56%）。末端半衰期 (t1/2) 约为 9 小时（范围 6.6-16.0 小时）。达峰时间 (tmax) 为 1.25 小时（范围 0.46 小时）。最大血清浓度 (Cmax) 为 229 ng/mL（范围 179-298 ng/mL）。曲线下面积 (AUC) 为 1390 ng·hr/mL（范围 1140-1610 ng·hr/mL）。分布容积 (V) 为 0.13 L/kg（范围 0.09-0.17 L/kg）。清除率 (CL) 为 0.37 mL/min/kg（范围 0.31-0.47 mL/min/kg）。[1]
在老年患者（65-78 岁）中，t1/2 略长（9-12 小时），tmax 为 7-9 小时。在年轻人和老年人中均观察到剂量与 AUC/Cmax 呈线性关系。[1]
坎地沙坦酯主要以原形经胆汁排泄。它仅少量经细胞色素 P-450 同工酶 2C9 代谢为无活性代谢物 (CV 15959)。CV 15959 的血清浓度远低于坎地沙坦，峰值出现在 4-9 小时。[1]
静脉注射 4 mg 坎地沙坦酯后，12 分钟时 Cmax 为 984 ng/mL（788-1300 ng/mL），分布容积 (V) 为 0.13 L/kg，清除率 (CL) 为 0.37 mL/min/kg，半衰期 (t1/2) 为 9.7 小时。大部分放射性物质（静脉注射占 52.3%，口服占 25.7%）在给药后 72 小时内以坎地沙坦的形式经尿液和粪便排出。[1]
食物不影响生物利用度：脂肪餐后与空腹状态下，AUC（642 vs 636 ng·hr/mL）、t1/2（9.1 vs 9.4 小时）和 CL（10.9 vs 10.7 mL/min）相似。[1]
在轻度至中度肝功能损害患者中，单次或多次服用 12 mg/天后，药代动力学参数无显著差异；无蓄积。未在重度肝功能障碍患者中进行研究。轻度肝病无需调整初始剂量。[1]
在肾功能损害（轻度至重度）患者中，AUC、Cmax 和 t1/2 均增加。在严重肾功能损害（肌酐清除率 15-30 mL/min/1.73m²）或接受血液透析的患者中，每日多次服用 12 mg 后，平均舒张压降低 12.5 mmHg，而轻度至中度肾功能损害患者为 10.8 mmHg，正常肾功能患者为 17 mmHg。在接受血液透析的患者中（肾功能损害程度高于严重肾功能损害患者），每日服用 8 mg 时出现药物蓄积，但未对血压反应产生不良影响。坎地沙坦酯几乎不被血液透析清除（平均提取率为 0.18）。[1]
在肾动脉狭窄、脱水或充血性心力衰竭（出球小动脉张力依赖于血管紧张素 II）患者中，与血管紧张素转换酶抑制剂相比，坎地沙坦等血管紧张素受体阻滞剂对肾脏血流动力学的影响较小，仅偶尔出现血尿素氮和肌酐升高。[1]

蛋白结合
坎地沙坦与血浆蛋白的结合率很高（>99%），且不能穿透红细胞。

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临床试验中报告的不良反应为轻度至中度，包括头痛、头晕、眩晕、恶心、腹泻和血清肝转氨酶短暂升高。咳嗽的发生率与安慰剂相似（<3%），低于赖诺普利（23.9%）。心率或体位性血压无明显变化。[1]
与氢氯噻嗪联用时，不良反应的比例增加，但未发现特定不良反应的发生频率增加。[1]
未发现钾稳态的显著紊乱；对2型糖尿病高血压患者的血糖、糖化血红蛋白A1c或血脂谱无影响。[1]
长期研究（6-12个月，n=632）显示，不良事件主要发生在治疗的前3个月，之后逐渐减少。不良反应与剂量、种族或年龄无关。[1]
鉴于在妊娠中晚期使用作用于肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）的药物可能导致胎儿损伤和死亡，如果发现怀孕，应立即停用坎地沙坦酯。[1]

Am J Health Syst Pharm.2000 Apr 15;57(8):739-46;Toxicology.2012 Jan 27;291(1-3):139-45.

坎地沙坦酯属于联苯类化合物。坎地沙坦是一种血管紧张素受体阻滞剂（ARB），可单独使用或与其他药物联合用于治疗高血压。它以前体药物坎地沙坦酯的形式口服，并在胃肠道吸收过程中迅速转化为其活性代谢物坎地沙坦。坎地沙坦通过拮抗肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）降低血压；它与血管紧张素II竞争性地结合于1型血管紧张素II受体（AT1）亚型，从而阻断血管紧张素II的升压作用。与血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂不同，ARB不会引起干咳等不良反应。坎地沙坦可用于治疗高血压、单纯收缩期高血压、左心室肥厚和糖尿病肾病。它还可以作为心力衰竭、收缩功能障碍、心肌梗死和冠状动脉疾病的替代疗法。坎地沙坦酯是一种合成的苯并咪唑类血管紧张素II受体拮抗剂前药，具有降压活性。坎地沙坦酯在胃肠道吸收过程中水解为坎地沙坦。它选择性地与血管紧张素II竞争结合血管平滑肌中的血管紧张素II受体1型（AT1），从而阻断血管紧张素II介导的血管收缩并诱导血管舒张。此外，拮抗肾上腺中的AT1可抑制血管紧张素II刺激的醛固酮合成和肾上腺皮质分泌；钠和水的排泄增加，随后血浆容量和血压下降。另见：坎地沙坦（含活性成分）；坎地沙坦酯；氢氯噻嗪（成分之一）。药物适应症：坎地沙坦可作为一线药物用于治疗单纯性高血压、单纯性收缩期高血压和左心室肥厚。它也可作为一线药物用于延缓糖尿病肾病的进展。对于不耐受ACE抑制剂的充血性心力衰竭、收缩功能障碍、心肌梗死和冠状动脉疾病患者，坎地沙坦也可作为二线药物使用。
FDA标签
糖尿病视网膜病变、原发性高血压、心力衰竭
糖尿病视网膜病变、原发性高血压、心力衰竭
作用机制

坎地沙坦选择性阻断血管紧张素II与AT1受体的结合，作用于包括血管平滑肌和肾上腺在内的多种组织。坎地沙坦通过AT1受体抑制血管紧张素II介导的血管收缩和醛固酮分泌，从而降低血压。坎地沙坦对AT1受体的选择性比对AT2受体的选择性高10000倍以上。抑制醛固酮分泌可增加钠和水的排泄，同时减少钾的排泄。
药效学

坎地沙坦酯是一种血管紧张素受体阻滞剂（ARB）前药，在胃肠道吸收过程中迅速转化为其活性代谢物坎地沙坦。坎地沙坦通过拮抗血管紧张素II的升压作用发挥其降压作用，从而作用于肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）。肾脏幼年自身免疫系统（RAAS）是一种调节血液动力学、水和电解质平衡的体内平衡机制。当交感神经系统兴奋或肾血压或血流量下降时，肾小球旁器颗粒细胞释放肾素。肾素将循环中的血管紧张素原裂解为血管紧张素I，血管紧张素I随后被血管紧张素转换酶（ACE）裂解为血管紧张素II。血管紧张素II通过增加外周阻力、促进醛固酮分泌、增加肾脏对钠和水的重吸收以及改变心血管结构来升高血压。血管紧张素II与两种受体结合：血管紧张素II受体1型（AT1）和血管紧张素II受体2型（AT2）。AT1是一种G蛋白偶联受体（GPCR），介导血管紧张素II的血管收缩和醛固酮分泌作用。近期研究表明，AT2 受体拮抗 AT1 受体介导的作用，并通过诱导血管舒张和增加尿钠排泄直接影响长期血压控制。血管紧张素受体阻滞剂 (ARB) 是 AT1 受体的非肽类竞争性抑制剂。ARB 可阻断血管紧张素 II 的血管加压作用和细胞增殖刺激作用。与 ACE 抑制剂不同，ARB 不影响缓激肽诱导的血管舒张。ARB 的总体作用是降低血压。坎地沙坦酯适用于治疗高血压，可单独使用或与其他降压药联合使用。[1] 与 ACE 抑制剂不同，ARB（包括坎地沙坦）不抑制 ACE，也不影响缓激肽，因此避免了 ACE 抑制剂相关的咳嗽和血管性水肿。血管紧张素受体阻滞剂（ARB）可完全阻断血管紧张素转换酶（ACE）依赖性和非ACE依赖性途径（例如，糜蛋白酶途径）中的血管紧张素II，从而克服ACE抑制剂常见的“血管紧张素逃逸”现象。[1]
在RESOLVD试点研究中，依那普利联合坎地沙坦酯有助于预防左心室扩张和神经激素激活的进展，但联合用药组的死亡率有升高的趋势（8.7% vs 坎地沙坦单药组6.1%，依那普利单药组3.7%）。需要进一步研究。[1]
未报告与硝苯地平、格列本脲、地高辛、口服避孕药或华法林存在具有临床意义的药物相互作用（对凝血酶原时间无影响）。氢氯噻嗪25 mg可使坎地沙坦的生物利用度提高20%，但在健康志愿者中未报告降压作用；然而，高血压患者的血压下降幅度更大。[1]
应告知患者，血压反应最早可能在两周内出现，最大降幅在四至六周后出现。坎地沙坦酯可空腹服用。[1]

C33H34N6O6

610.66

610.253

145040-37-5

Candesartan;139481-59-7;Candesartan-d4;1346604-70-3

2540

White to off-white solid powder

1.4±0.1 g/cm3

843.3±75.0 °C at 760 mmHg

168-170?C

463.8±37.1 °C

0.0±3.1 mmHg at 25°C

1.667

7.79

143.34

1

10

13

45

962

0

GHOSNRCGJFBJIB-UHFFFAOYSA-N

InChI=1S/C33H34N6O6/c1-3-42-32-34-28-15-9-14-27(31(40)43-21(2)44-33(41)45-24-10-5-4-6-11-24)29(28)39(32)20-22-16-18-23(19-17-22)25-12-7-8-13-26(25)30-35-37-38-36-30/h7-9,12-19,21,24H,3-6,10-11,20H2,1-2H3,(H,35,36,37,38)

1-(((cyclohexyloxy)carbonyl)oxy)ethyl 1-((2-(1H-tetrazol-5-yl)-[1,1-biphenyl]-4-yl)methyl)-2-ethoxy-1H-benzo[d]imidazole-7-carboxylate

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (4.09 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (4.09 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。