P2Y12 Receptor

坎格勒四钠是唯一有效的静脉直接电位二磷酸腺苷 (ADP) P2Y12 受体钳抗剂[1]。坎格勒四钠的 hP2Y12 受体 pKb 为 8.6-9.2[3]。

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Cangrelor是一种选择性、快速可逆的P2Y12血小板受体抑制剂，可直接阻断二磷酸腺苷（ADP）诱导的血小板活化和聚集，并在五分钟内达到90%的血小板抑制水平[1]。

坎格雷洛四钠 (10 mg/kg) 不仅显着降低 BLM 诱导的炎症细胞因子 (PF4、CD40 L 和 MPO) 的释放，而且降低纤维化肺和外周血管中血管、中性粒细胞损伤和中性粒粒细胞损伤细胞聚集体的增加BLM处理的血液[2]。

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研究人员报告称，坎格雷是一种非特异性GPR17拮抗剂，通过抑制小鼠巨噬细胞炎症，部分缓解了肺纤维化。Cangrelor也是一种众所周知的抗血小板药物。为了测试坎格雷是否部分通过抑制血小板来减轻肺纤维化，使用博莱霉素（BLM）诱导C57BL/6 J小鼠的肺纤维化。我们发现，坎格雷（10mg/kg）不仅显著降低了BLM诱导的炎性细胞因子（PF4、CD40L和MPO）的释放，还降低了BLP治疗小鼠纤维化肺和外周血中血小板、中性粒细胞和血小板-中性粒细胞聚集体的增加。此外，坎格雷降低了BLM治疗的小鼠肺部CD40和MPO双阳性中性粒细胞的数量以及CD40的表达水平。基于这些结果，得出结论，坎格雷减轻了BLM诱导的小鼠肺部炎症和肺纤维化，部分是通过抑制血小板活化，从而减少了CD40-CD40L相互作用介导的血小板和中性粒细胞粘附引起的中性粒细胞浸润。Cangrelor可能是治疗肺纤维化的潜在药物。[2]

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方法在野生型和P2ry12-/-基因缺陷型小鼠中诱导完全弗氏佐剂（CFA）诱导的慢性炎症性疼痛，并使用强效、直接作用和可逆的P2Y12受体拮抗剂PSB-0739和坎格雷。结果在急性炎症期，CFA诱导的P2ry12-/-小鼠机械性痛觉过敏显著降低，持续14天，后爪中性粒细胞髓过氧化物酶活性和肿瘤坏死因子（TNF）-α和CXCL1（KC）水平的升高也有所减轻。在第14天，P2ry12-/-小鼠白细胞介素（IL）-1β、IL-6、TNF-α和KC水平的升高减弱。PSB-0739和坎格雷逆转了野生型小鼠的痛觉过敏，但对P2ry12-/-小鼠没有影响，局部应用时PSB-0738也有效。选择性NaV1.8通道拮抗剂A-803467可预防局部和全身PSB-0739的作用，表明NaV1.8渠道参与了抗痛觉过敏作用。在第14天，抗小鼠CD41抗体的血小板耗竭降低了野生型小鼠的痛觉过敏并减弱了促炎细胞因子反应，但在P2ry12-/-小鼠中没有。结论总之，P2Y12受体调节CFA诱导的痛觉过敏和局部炎症反应，血小板P2Y12接收器在慢性炎症阶段参与了这些作用[3]。

动物和试剂[2]
\n本研究使用C57BL/6J小鼠（雄性，6-8周龄，22-25克）。小鼠在空调房（23℃，相对湿度50%）内自由摄取水和食物，光照/黑暗周期为12小时。对这些小鼠进行四种处理：假手术对照组（Con，n=6）、坎格瑞洛组（Cang，10 mg/kg，n=6）、博来霉素+生理盐水组（BLM，3 mg/kg，n=6）和博来霉素+坎格瑞洛组（BLM+Cang 10 mg/kg，n=6）。坎格瑞洛和博来霉素（海正药业股份有限公司，中国）储存于4℃，使用前用生理盐水稀释。\n

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\n\n实验步骤和坎格瑞洛给药[2]
\n根据之前的报道（Zhan et al., 2018, 2018; Tanaka et al., 2017），通过气管内注射博来霉素（BLM，3 mg/kg）诱导C57BL/6J小鼠发生肺纤维化，并通过皮下注射给予坎格瑞洛（10 mg/kg）。BLM于第0天给药，坎格瑞洛治疗于BLM给药前2天开始，持续16天（每日一次）。实验第14天，测定肺阻力后，采用颈椎脱臼法处死小鼠。收集右肺支气管肺泡灌洗液（BALF），并将右肺组织置于-80℃保存，用于Western blotting分析和定量逆转录聚合酶链式反应（qRT-PCR）。左肺组织用10%甲醛固定，用于组织学检查。采集血液和支气管肺泡灌洗液 (BALF) 用于流式细胞术和 ELISA 检测。\n

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\n小鼠接受 P2Y12R 拮抗剂或其载体（无菌生理盐水）治疗，腹腔注射（[二氯-[[[(2R,3S,4R,5R)-3,4-二羟基-5-[6-(2-甲硫基乙基氨基)-2-(3,3,3-三氟丙基硫基)嘌呤-9-基]氧杂环戊烷-2-基]甲氧基-羟基磷酰基]-氧羟基磷酰基]甲基]膦酸，坎格瑞洛，3 mg kg−1；美国新泽西州帕西帕尼市 The Medicines Company 公司），足底注射或鞘内注射（1-氨基-4-[4-苯基氨基-3-磺基苯基氨基]-9,10-二氧代-9,10-二氢蒽-2-磺酸盐， PSB-0739（0.3 mg kg⁻¹，由Y. Baqi和CE Müller合成的选择性P2Y12R拮抗剂）在CFA注射后第3、4、7、10和14天给药。剂量选择基于我们之前的实验：PSB-0739和坎格瑞洛在人P2Y12R（hP2Y12R）上的pKB值分别为9.8和8.6，而本研究中使用的剂量（PSB-0739，0.3 mg kg⁻¹鞘内注射；坎格瑞洛，3 mg kg⁻¹腹腔注射）可逆转急性炎症疼痛长达96小时。考虑到25 mg小鼠的血容量约为1700 μL，这些剂量分别相当于5 μM和50 μM，表明靶点抑制达到最大值。作为参考化合物，使用低剂量（2-乙酰氧基苯甲酸，20 mg kg⁻¹，腹腔注射）的阿司匹林（另一种血小板拮抗剂）。除第3天外，其余时间均在鞘内/腹腔或足底注射后15分钟或30分钟测量后爪的机械痛觉阈值。第3天则在给药前进行PWT测量。 5-(4-氯苯基)-N-(3,5-二甲氧基苯基)-2-呋喃甲酰胺（A-803467，30 mg kg⁻¹）是一种强效且选择性的NaV1.8钠通道拮抗剂，或其溶剂（聚乙二醇和二甲基亚砜[9:1]）在相应的PSB-0739/生理盐水注射前5分钟腹腔注射。A-803467的剂量是根据先前的研究选择的，选择该剂量作为减轻机械性痛觉过敏的亚最大剂量（30 mg kg⁻¹腹腔注射）是为了揭示PSB-0739和A-803467之间是否存在叠加效应。在一些实验中，还使用体积描记法（7140；Ugo Basile）对爪水肿进行了体积定量分析。 [3]

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\n\n流式细胞术检测血小板CD62P水平[3]
\n为了研究不同给药途径的P2Y12R拮抗剂和抗血小板药物如何改变血小板活化，我们体外检测了富血小板血浆（PRP）样本中ADP诱导的血小板CD62P水平变化。野生型小鼠分别接受PSB-0739（0.3 mg kg−1鞘内注射）、坎格瑞洛（3 mg kg−1腹腔注射）、阿司匹林（20 mg kg−1腹腔注射）或其溶剂对照处理。在给药后15分钟或30分钟，直接从麻醉小鼠的下腔静脉采集血样。向样本中加入腺苷三磷酸酶（1 U mL−1）以防止ADP受体脱敏。150 × g离心10分钟后，收集PRP。用ADP（500 μM）诱导血小板活化，孵育60分钟后检测血小板CD62P水平的变化。血小板用抗人/鼠CD62P抗体染色10分钟。使用BD FACSVerse流式细胞仪采集样本，并用BD facsuite软件进行分析。测定CD42d阳性血小板上CD62P平均荧光强度值的变化。

吸收、分布和排泄
静脉注射[3H]坎格瑞洛后，58%的放射性物质在尿液中回收。剩余的35%放射性物质在粪便中，推测是经胆汁排泄。
在一项健康志愿者研究中，以30 mcg/kg的推注剂量加4 mcg/kg/min的持续输注剂量给药，结果显示分布容积为3.9 L。
平均清除率约为43.2 L/h。
/乳汁/ 尚不清楚坎格瑞洛是否会分泌到人乳中。
静脉注射3(H)坎格瑞洛后，58%的放射性物质在尿液中回收。剩余的35%放射性物质在粪便中，推测是经胆汁排泄。肯格瑞尔的平均消除半衰期约为 3-6 分钟。
在一项健康志愿者研究中，以 30 μg/kg 的推注剂量加 4 mcg/kg/min 的持续输注给药，肯格瑞尔的分布容积为 3.9 L。肯格瑞尔的血浆蛋白结合率约为 97-98%。

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代谢/代谢物
坎格瑞尔在循环中通过去磷酸化迅速失活，生成其主要代谢物——核苷，该核苷的抗血小板活性可忽略不计。坎格瑞尔的代谢不依赖于肝功能，也不会干扰其他经肝酶代谢的药物。
肯格瑞尔在循环中通过去磷酸化迅速失活，生成其主要代谢物——核苷，该核苷的抗血小板活性可忽略不计。肯格瑞尔的代谢不依赖于肝功能，也不会干扰其他经肝酶代谢的药物。

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生物半衰期
坎格瑞洛的平均消除半衰期约为3-6分钟。
静脉注射3(H)肯格瑞尔后，肯格瑞尔的消除半衰期约为3-6分钟。

毒性概述
识别和用途：坎格瑞洛是一种血小板聚集抑制剂和嘌呤能P2Y12受体拮抗剂。人体研究：坎格瑞洛是一种强效的静脉注射血小板P2Y12受体拮抗剂，起效和失效均迅速。在接受经皮冠状动脉介入治疗（PCI）的患者中，与对照组相比，坎格瑞洛（30 μg/kg推注，随后立即以4 μg/kg/min的速度持续输注2-4小时或直至本次PCI手术结束，以时间较长者为准）可降低围手术期血栓并发症的发生率，且不会增加大出血并发症的发生率，但会增加轻微出血的发生率。在一项大型PCI患者临床试验项目中，坎格瑞洛过量用药的情况很少见，且与出血并发症的增加无关，这可能与其极短的半衰期和迅速失效的作用机制有关。 2型糖尿病患者血小板P2Y12受体表达显著升高，且该受体持续激活，这导致血小板过度活跃，并限制了抗血小板药物在2型糖尿病中的疗效。遗传毒理学研究（包括人外周血淋巴细胞染色体畸变试验）表明，坎格瑞洛不具有致突变性和致染色体断裂性。动物研究：坎格瑞洛治疗28天后，对雄性或雌性大鼠的生育能力或早期胚胎发育均无显著影响。在大鼠胚胎-胎儿发育研究中，坎格瑞洛引起剂量依赖性的胎儿生长迟缓，其特征是骨化不全和后肢跖骨未骨化的发生率增加。在兔中，坎格瑞洛与流产和宫内丢失发生率增加以及胎儿生长迟缓相关。在遗传毒理学研究中，包括体外细菌基因突变试验、小鼠淋巴瘤胸苷激酶试验和小鼠体内骨髓微核试验，坎格瑞洛均未表现出致突变性和致染色体断裂性。

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肝毒性
在几项大型临床试验中，坎格瑞洛治疗组的血清ALT升高发生率并不高于安慰剂组[9% vs 12%]或对照组[6.6% vs 6.8%]，且未报告出现临床上明显的肝损伤伴黄疸的病例。此外，自上市以来，尚未有已发表的关于坎格瑞洛治疗引起临床明显肝损伤或黄疸的报告，且产品标签中也未提及肝毒性。
可能性评分：E（不太可能引起临床明显的肝损伤）。

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蛋白结合率
约97-98%。

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相互作用
背景：目前，氯吡格雷等药物已用于治疗心血管疾病患者，而坎格瑞洛和普拉格雷等药物正在研发中，它们均可作为血小板P2Y12 ADP受体的拮抗剂。坎格瑞洛是一种直接作用的可逆性拮抗剂，目前正在研发用于短期输注；氯吡格雷和普拉格雷是口服前体药物，可通过短暂形成活性代谢物发挥不可逆抑制作用。停止坎格瑞洛输注后，患者通常会接受氯吡格雷或普拉格雷以维持抗血小板治疗。目的：采用体外实验方法，探讨坎格瑞洛是否会影响氯吡格雷和普拉格雷活性代谢物抑制ADP介导的血小板功能的能力。方法：通过检测全血中ADP诱导的血小板P-选择素表达，评估坎格瑞洛以及氯吡格雷（C-AM）和普拉格雷（P-AM）活性代谢物对血小板功能的影响。该方法包括通过稀释快速去除拮抗剂，并测量残余的血小板抑制作用。结果：坎格瑞洛、C-AM和P-AM均显著抑制P-选择素的表达。去除拮抗剂后，坎格瑞洛的抑制作用可逆，而C-AM和P-AM的抑制作用则不可逆。在加入C-AM或P-AM之前，先用坎格瑞洛预孵育血液，可降低代谢物不可逆拮抗P2Y12的能力。如果在加入坎格瑞洛之前先用代谢物预孵育血液，则仍能维持这种不可逆抑制作用。结论：坎格瑞洛会影响氯吡格雷或普拉格雷活性代谢物不可逆抑制血小板功能的能力。在坎格瑞洛输注后，应仔细考虑口服P2Y12拮抗剂的给药时间。
坎格瑞洛与噻吩并吡啶类抗血小板药物氯吡格雷或普拉格雷合用，会通过阻断这些药物活性代谢物与P2Y12受体的结合，降低氯吡格雷和普拉格雷的抗血小板作用。在停止坎格瑞洛输注之前，不应给予氯吡格雷或普拉格雷口服维持抗血小板治疗。

[1]. Intravenous cangrelor as a peri-procedural bridge with applied uses in ischemic events. Ann Transl Med. 2019;7(17):408.

[2]. Cangrelor alleviates bleomycin-induced pulmonary fibrosis by inhibiting platelet activation in mice. Mol Immunol. 2020;120:83-92.

[3]. Contribution of platelet P2Y12 receptors to chronic Complete Freund's adjuvant-induced inflammatory pain. J Thromb Haemost. 2017;15(6):1223-1235.

坎格瑞洛四钠是一种有机钠盐，是坎格瑞洛的四钠盐。它是一种静脉注射抗血小板药物，可预防冠状动脉中有害血栓的形成。它具有抑制血小板聚集和拮抗P2Y12受体的作用。其分子结构包含坎格瑞洛(4-)。
坎格瑞洛四钠是坎格瑞洛的四钠盐形式，坎格瑞洛是一种血小板腺苷二磷酸(ADP) P2Y12受体(P2Y12R)抑制剂，具有抗血小板活性。给药后，坎格瑞洛选择性且可逆地与P2Y12R结合，阻断血小板信号通路。本品可抑制糖蛋白复合物GPIIb/IIIa的活化、纤维蛋白原与血小板的结合以及血小板的黏附和聚集。

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药物适应症
肯格瑞沙（Kengrexal）与乙酰水杨酸（ASA）联合用药，适用于经皮冠状动脉介入治疗（PCI）的成年冠状动脉疾病患者，这些患者在PCI术前未接受过口服P2Y12抑制剂治疗，且口服P2Y12抑制剂治疗不可行或不适宜。

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由于越来越多的心血管和神经系统疾病患者接受抗血小板治疗，围手术期管理这些患者可能具有挑战性。预防缺血和血栓形成至关重要，同时降低出血风险，因此需要成功的桥接治疗。
坎格瑞洛具有独特的药代动力学特征，起效迅速且易于逆转，因此作为一种桥接治疗方案前景广阔。然而，仍需开展大型前瞻性研究，以制定明确的指南，明确哪些患者群体能从抗血小板桥接治疗中获益最大，确定最佳剂量和滴定方案，监测治疗效果，并管理不良事件。尽管指南推荐在这些情况下采用静脉桥接治疗，但目前尚无任何药物获得FDA批准用于此适应症，且缺乏糖蛋白IIb/IIIa抑制剂（GPI）在此适应症中的阳性随机对照数据。坎格瑞洛桥接治疗的优势在于其起效更快且非经肾脏清除，因此似乎优于以往使用GPI的标准疗法。未来有必要开展研究，探索坎格瑞洛在特殊人群中的应用，例如接受双联抗血小板治疗（DAPT）的冠状动脉疾病（CAD）患者，可将其作为左心室辅助装置（LVAD）植入的桥接治疗。总而言之，在医疗技术日新月异的今天，像坎格瑞洛这样的疗法有望降低围手术期血栓形成和出血的风险。[1]

C17H21CL2F3N5NA4O12P3S2

864.27

862.876

C, 23.63; H, 2.45; Cl, 8.20; F, 6.59; N, 8.10; Na, 10.64; O, 22.21; P, 10.75; S, 7.42

163706-36-3

Cangrelor; 163706-06-7

10260031

White to off-white solid powder

979ºC at 760 mmHg

545.9ºC

0mmHg at 25°C

4.676

347.26

3

21

14

48

1110

4

CSCCNC1=C2C(=NC(=N1)SCCC(F)(F)F)N(C=N2)C3C(C(C(O3)COP(=O)([O-])OP(=O)(C(P(=O)([O-])[O-])(Cl)Cl)[O-])O)O.[Na+].[Na+].[Na+].[Na+]

COWWROCHWNGJHQ-OPKBHZIBSA-J

InChI=1S/C17H25Cl2F3N5O12P3S2.4Na/c1-43-5-3-23-12-9-13(26-15(25-12)44-4-2-16(20,21)22)27(7-24-9)14-11(29)10(28)8(38-14)6-37-42(35,36)39-41(33,34)17(18,19)40(30,31)32;;;;/h7-8,10-11,14,28-29H,2-6H2,1H3,(H,33,34)(H,35,36)(H,23,25,26)(H2,30,31,32);;;;/q;4*+1/p-4/t8-,10-,11-,14-;;;;/m1..../s1

tetrasodium;[dichloro(phosphonato)methyl]-[[(2R,3S,4R,5R)-3,4-dihydroxy-5-[6-(2-methylsulfanylethylamino)-2-(3,3,3-trifluoropropylsulfanyl)purin-9-yl]oxolan-2-yl]methoxy-oxidophosphoryl]oxyphosphinate

ARC69931; AR-C69931; AR C69931; Cangrelor; AR-C69931MX; Cangrelor tetrasodium; 163706-36-3; AR-C69931MX; kengrexal; Cangrelor Tetrasodium [USAN]; Cangrelor tetrasodium salt; 5'-Adenylic acid, N-[2-(methylthio)ethyl]-2-[(3,3,3-trifluoropropyl)thio]-, anhydride with P,P'-(dichloromethylene)bis[phosphonic acid], sodium salt (1:1:4); 2144G00Y7W; AR C69931MX; ARC69931MX; Cangrelor tetrasodium salt

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

注意： 请将本产品存放在密封且受保护的环境中（例如氮气保护），避免吸湿/受潮和光照。

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

H2O : ~125 mg/mL (~144.63 mM)
DMSO : ~12.5 mg/mL (~14.46 mM)

配方 1 中的溶解度: 1.25 mg/mL (1.45 mM) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液; 超声助溶。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 12.5 mg/mL澄清的DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；再向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；然后加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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配方 2 中的溶解度: 1.25 mg/mL (1.45 mM) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液; 超声助溶.
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 12.5 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。

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配方 3 中的溶解度: 1.25 mg/mL (1.45 mM) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液; 超声助溶.
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 12.5 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。

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配方 4 中的溶解度: 100 mg/mL (115.70 mM) in PBS (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液; 超声助溶.

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。