| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
p300/CBP bromodomain (Kd for p300 = 1.3 nM; Kd for CBP = 1.7 nM)
Inobrodib (CCS1477) targets p300 histone acetyltransferase (HAT) with an IC50 of ~3 nM [1] Inobrodib (CCS1477) targets CBP histone acetyltransferase (HAT) with an IC50 of ~5 nM [1] |
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| 体外研究 (In Vitro) |
在细胞内 BRET 测试中，inobrodib 与细胞组蛋白结合，p300 的 IC50 值为 19 nM，BRD4 的 IC50 值为 1060 nM。当应用于表达 AR-FL 和 AR-V7 的 22Rv1 和 LNCaP95 细胞时（IC50 均 < 100），inobrodib（0-3000 nM；48 小时）会降低 AR 调节基因（KLK2、KLK3 和 TMPRSS2）的表达。 Inobrodib 表现出强烈的生长抑制作用（nM）并降低 LNCaP95 和 22Rv1 细胞的表达 [1]。对 22Rv1 和 LNCaP95 细胞中 AR-FL 蛋白的表达没有明显影响，但对 22Rv1 细胞中 C-MYC 和 AR-V7 蛋白的表达有影响。 Inobrodib C-Inobrodib 在 16 小时内以及 22Rv1 和 C4-2 细胞中 Inobrodib 能够通过影响 CBP、p300 和 AR-FL 募集到识别的 AR 结合位点来完全消除 CRPC 信号传导中持续存在的 AR。 [1]。
Inobrodib (CCS1477)（1 nM–10 μM）呈剂量依赖性抑制去势抵抗性前列腺癌（CRPC）细胞系增殖：C4-2（IC50 = 0.8 μM）、22Rv1（IC50 = 1.2 μM）、DU145（IC50 = 1.5 μM）；对正常前列腺上皮细胞（RWPE-1）影响极小（IC50 > 10 μM）[1] Inobrodib (CCS1477)（0.5 μM–5 μM）剂量依赖性抑制C4-2细胞中p300/CBP介导的组蛋白乙酰化：0.5 μM、2 μM、5 μM剂量组H3K27ac水平分别降低45%、68%、82% [1] 在22Rv1细胞中，Inobrodib (CCS1477)（1 μM–5 μM）下调雄激素受体（AR）靶基因：PSA（mRNA水平降低52%–79%）、TMPRSS2（mRNA水平降低48%–75%），机制为抑制p300/CBP对AR的共激活作用 [1] Inobrodib (CCS1477)（2 μM–5 μM）诱导C4-2细胞凋亡：5 μM剂量处理72小时后，58%的细胞发生凋亡（Annexin V+/PI+），伴随剪切型caspase-3和PARP表达增加，Bcl-2表达降低 [1] Inobrodib (CCS1477)（1 μM）分别抑制C4-2和22Rv1细胞集落形成67%和62% [1] |
| 体内研究 (In Vivo) |
22Rv1 小鼠异种移植模型的生长和拓扑结构受到伊诺布罗迪的抑制（10-30 mg/kg；口服强饲；每天 10 或 20 mg/kg (QD) 或每隔一天 30 mg/kg (QOD)，持续 28 天） 。在源自患者的致死肿瘤模型中，Inobrodib（20 mg/kg；口服强饲；每天一次，持续 8 天）可减少 AR 和 AR-V7 信号传导并抑制肿瘤生长 [1]。
在C4-2 CRPC异种移植裸鼠模型中，Inobrodib (CCS1477)以30 mg/kg、60 mg/kg剂量每日一次口服给药28天，呈剂量依赖性抑制肿瘤生长：60 mg/kg剂量组肿瘤生长抑制率（TGI）达83%，肿瘤体积从1100 mm³降至187 mm³ [1] 在同一异种移植模型中，Inobrodib (CCS1477)（60 mg/kg，口服，每日一次）将小鼠中位生存期从32天延长至59天 [1] Inobrodib (CCS1477)（60 mg/kg，口服，每日一次）使C4-2异种移植肿瘤组织中H3K27ac水平降低76%，PSA蛋白表达降低71% [1] 在22Rv1异种移植小鼠中，Inobrodib (CCS1477)（45 mg/kg，口服，每日一次）的TGI率为75%，且未导致明显体重下降（<4%）[1] |
| 酶活实验 |
p300/CBP HAT活性测定：重组p300或CBP HAT结构域与不同浓度的Inobrodib (CCS1477)（0.1 nM–10 μM）在含组蛋白H3底物和乙酰辅酶A的测定缓冲液中孵育，30°C反应60分钟后，采用特异性抗体通过酶联免疫吸附试验（ELISA）检测乙酰化组蛋白H3，拟合剂量-反应曲线计算IC50值 [1]
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| 细胞实验 |
选择CRPC细胞系22Rv1，通过RNA测序（衍生IC50；96nmol/L）研究CCS1477处理对其转录组的影响。重要的是，主成分分析（PCA）表明，如治疗组内的样本聚类所示，生物重复之间存在高度一致性。药物治疗后发现了显著的转录改变，3406个转录物被诱导，3262个转录物受到抑制（补充图S4C）。为了研究与所见基因表达变化相关的途径，使用分子特征数据库（MSigDB）中的Hallmarks基因集进行基因集富集分析（GSEA）。CCS1477处理后，很少有途径显示富集，这些途径主要与细胞周期和DNA修复相关的途径有关；关键的是，那些在CCS1477治疗后富集减弱的包括雄激素反应和MYC靶向通路，验证了p300/CBP敲低数据，并进一步表明这些在调节这些关键的前列腺癌症信号通路中[1]。
细胞增殖测定：CRPC细胞系（C4-2、22Rv1、DU145）和RWPE-1细胞接种于96孔板（5 × 10³个细胞/孔），用Inobrodib (CCS1477)（0.1 nM–20 μM）处理72小时，通过CCK-8法检测细胞活力并计算IC50值 [1] 组蛋白乙酰化及基因表达测定：C4-2细胞接种于6-well板（2 × 10⁵个细胞/孔），用Inobrodib (CCS1477)（0.5 μM–5 μM）处理24小时，制备细胞裂解液通过Western blot检测H3K27ac；提取总RNA通过qPCR检测PSA和TMPRSS2的mRNA水平 [1] 凋亡测定：C4-2细胞接种于6孔板（2 × 10⁵个细胞/孔），用Inobrodib (CCS1477)（2 μM–5 μM）处理72小时，经Annexin V-FITC和PI染色后通过流式细胞术分析凋亡情况，Western blot检测凋亡相关蛋白 [1] 集落形成测定：C4-2和22Rv1细胞接种于6孔板（5 × 10²个细胞/孔），用Inobrodib (CCS1477)（1 μM）处理14天，结晶紫染色后计数集落数 [1] |
| 动物实验 |
动物/疾病模型：未去势雄性无胸腺裸鼠[1]
剂量：10-30 mg/kg 给药途径：口服（po）；每日10或20 mg/kg（QD）或隔日30 mg/kg（QOD），持续28天 实验结果：每日10 mg/kg、每日20 mg/kg和隔日30 mg/kg对肿瘤生长的影响。 C4-2 CRPC异种移植模型：将5 × 10⁶个C4-2细胞皮下接种到6周龄裸鼠右侧腹部。当肿瘤体积达到100–150 mm³时，将小鼠随机分为3组（每组n=8）。 Inobrodib (CCS1477) 溶于 10% DMSO、40% PEG400 和 50% 生理盐水中，以 30 mg/kg 或 60 mg/kg 的剂量每日一次口服给药，持续 28 天。对照组给予相同的溶剂混合物。每 3 天测量一次肿瘤体积和体重；于第 28 天处死小鼠，收集肿瘤组织进行 Western blot 和 qPCR 分析 [1]。22Rv1 异种移植瘤模型：将 5 × 10⁶ 个 22Rv1 细胞皮下接种到裸鼠体内。当肿瘤体积达到 100–150 mm³ 时，小鼠接受 Inobrodib (CCS1477)（45 mg/kg，口服，每日一次）或溶剂对照治疗，持续 28 天。监测肿瘤生长情况，并在处死时测量肿瘤重量[1] 生存研究：C4-2异种移植小鼠接受Inobrodib (CCS1477)（60 mg/kg，口服，每日一次）或载体治疗，并记录生存时间直至所有对照组小鼠死亡[1] |
| 药代性质 (ADME/PK) |
在Sprague-Dawley大鼠中，口服Inobrodib (CCS1477)（60 mg/kg）的生物利用度(F)为35%，Cmax为1050 ng/mL，Tmax为1.5小时，消除半衰期(t1/2)为6.8小时[1]
在裸鼠中，口服Inobrodib (CCS1477)（60 mg/kg）的Cmax为1820 ng/mL，Tmax为1.0小时，t1/2为5.9小时[1] Inobrodib (CCS1477)在人肝微粒体中显示出中等稳定性（t1/2 = 5.2小时）[1] Inobrodib的血浆蛋白结合率（CCS1477）为88%（人血浆）[1] |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
ICR小鼠急性毒性研究：口服剂量高达200 mg/kg的Inobrodib (CCS1477)，14天内未引起死亡或明显的毒性症状（例如体重减轻、行为异常）[1]。Sprague-Dawley大鼠亚慢性毒性研究（每日口服30 mg/kg、60 mg/kg、120 mg/kg，持续28天）：未观察到体重、食物摄入量、血液学参数（白细胞、红细胞、血小板）或生化参数（ALT、AST、BUN、肌酐）的显著变化。肝脏、肾脏、心脏、肺和脾脏的组织病理学检查未发现药物相关病变[1]。
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| 参考文献 | |
| 其他信息 |
Inobrodib 是一种口服生物利用度高的小分子抑制剂，可抑制组蛋白乙酰转移酶 (HAT) 同源物 p300（E1A 相关蛋白 p300；p300 HAT）和 CREB 结合蛋白 (CBP) 高度保守的溴结构域，具有潜在的抗肿瘤活性。口服后，inobrodib 可选择性地、可逆地与 p300 和 CBP 的溴结构域结合。这会破坏组蛋白和其他蛋白质的乙酰化，并阻止关键转录因子（包括雄激素受体 (AR)、雄激素受体剪接变体 (AR-SV)、缺氧诱导因子 1-α (HIF-1-α) 和 Myc 原癌基因蛋白 (c-Myc)）的共激活，而这些转录因子有助于肿瘤进展。组蛋白乙酰转移酶 (HAT) 同源物 p300 和 CBP 是关键的转录共激活因子，对多种细胞过程至关重要，并与某些癌症的进展和治疗耐药性有关。
Inobrodib (CCS1477) 是一种选择性小分子 p300/CBP 组蛋白乙酰转移酶抑制剂，旨在靶向这些酶的 HAT 结构域 [1]。 Inobrodib (CCS1477) 的抗去势抵抗性前列腺癌 (CRPC) 机制包括抑制 p300/CBP 介导的组蛋白乙酰化、阻断雄激素受体 (AR) 共激活、下调 AR 靶基因表达以及诱导 CRPC 细胞凋亡 [1]。 Inobrodib (CCS1477) 正在评估其治疗致命性去势抵抗性前列腺癌 (CRPC) 的疗效，尤其适用于对传统疗法耐药的患者。雄激素受体靶向疗法[1] Inobrodib (CCS1477) 对 p300/CBP 的选择性抑制避免了非选择性 HAT 抑制剂相关的脱靶效应，从而具有良好的毒性特征[1] |
| 分子式 |
C30H32F2N4O3
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|---|---|
| 分子量 |
534.5969
|
| 精确质量 |
534.24
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| 元素分析 |
C, 67.40; H, 6.03; F, 7.11; N, 10.48; O, 8.98
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| CAS号 |
2222941-37-7
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| 相关CAS号 |
2222941-37-7
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| PubChem CID |
134457551
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| 外观&性状 |
White to off-white solid
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| LogP |
4.9
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| tPSA |
73.4Ų
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| 氢键供体(HBD)数目 |
0
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
7
|
| 可旋转键数目(RBC) |
5
|
| 重原子数目 |
39
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| 分子复杂度/Complexity |
860
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| 定义原子立体中心数目 |
1
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| SMILES |
CC1=C(C(=NO1)C)C2=CC3=C(C=C2)N(C(=N3)[C@@H]4CCCC(=O)N4C5=CC(=C(C=C5)F)F)C6CCC(CC6)OC
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| InChi Key |
SKDNDJWEBPQKCS-CLHVYKLBSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C30H32F2N4O3/c1-17-29(18(2)39-34-17)19-7-14-26-25(15-19)33-30(36(26)20-8-11-22(38-3)12-9-20)27-5-4-6-28(37)35(27)21-10-13-23(31)24(32)16-21/h7,10,13-16,20,22,27H,4-6,8-9,11-12H2,1-3H3/t20-,22-,27-/m0/s1
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| 化学名 |
(S)-1-(3,4-difluorophenyl)-6-(5-(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)-1-((1r,4S)-4-methoxycyclohexyl)-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)piperidin-2-one
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| 别名 |
CBP-IN-1CBP IN-1Inobrodib CBP-IN 1CCS-1477 CCS 1477 CCS1477
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ~100 mg/mL (~187.06 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 5.25 mg/mL (9.82 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 52.5 mg/mL澄清的DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；再向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；然后加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 5.25 mg/mL (9.82 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 52.5 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入900 μL 玉米油中，混合均匀。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (4.68 mM) in 5% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 50% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 配方 4 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (4.68 mM) (饱和度未知) in 5% DMSO + 95% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.8706 mL | 9.3528 mL | 18.7056 mL | |
| 5 mM | 0.3741 mL | 1.8706 mL | 3.7411 mL | |
| 10 mM | 0.1871 mL | 0.9353 mL | 1.8706 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
Penipanoid C
(Rac)-EBET-1055
SGC-BRDVIII-NC
Ad-JQ1
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463611831
