| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
CRBN
CC-885 acts as a cereblon modulator that recruits the translation termination factor GSPT1 (eRF3a) to the CRL4CRBN E3 ubiquitin ligase, leading to its ubiquitination and degradation. It also promotes cereblon-dependent degradation of Ikaros (IKZF1). [1] CC-885 acts as a CRBN modulator, binding to CRBN and altering the substrate specificity of the CRL4-CRBN E3 ubiquitin ligase to induce ubiquitination and degradation of multiple neo-substrates. Its primary degradation targets include: GSPT1 (translation termination factor): Induces CRBN-dependent GSPT1 ubiquitination and degradation, with a dissociation constant of approximately 350 nM for CRBN-DDB1 binding to GSPT1 as determined by SPR PLK1 (Polo-like kinase 1): Selectively promotes CRBN- and p97-dependent PLK1 ubiquitination and degradation CDK4 (cyclin-dependent kinase 4): Induces CDK4 ubiquitination and degradation in multiple myeloma cells in a CRBN-dependent manner GOLM1 (Golgi phosphoprotein 73): Mediates GOLM1 degradation via the CRL4-CRBN E3 ligase, inhibiting hepatocellular carcinoma progression IKZF1 (Ikaros): Promotes cereblon-dependent degradation of IKZF1 |
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| 体外研究 (In Vitro) |
急性髓细胞白血病 (AML) 细胞系、人肝上皮细胞系 (THLE-2) 和人外周血单核细胞 (PBMC) 用不同浓度的 CC-885 处理，IC50 为 10×-6-1 μM。 CC-885 对 AML 细胞系、THLE-2 和人 PBMC 细胞增殖的影响比 Lenalidomide 和 Pomalidomide 更强大，IC50>10 μM。为了确定 GSPT1 的 cereblon 依赖性降解是否与 CC-885 的细胞毒性作用有关，使用保留其正常功能但失去 CC-885 依赖性 cereblon 结合的 GSPT1 突变体来区分 GSPT1 的作用其他基材。 CC-885 在稳定表达 CC-885 敏感或耐药 GSPT1 变体的 293T HEK 细胞中进行了测试。抗性变体 GSPT1Δ(1–138)/(G575N) 的过表达完全消除了 CC-885 诱导的抗增殖作用，而 CC-885 敏感变体 GSPT1Δ(1-138) 的过表达仅提供部分保护。在 AML 细胞系中也获得了类似的结果[1]。
CC-885 对 132 种人类癌细胞系具有广谱抗增殖活性，对 5 例患者来源的急性髓系白血病样本中的 4 例表现出亚纳摩尔级效力。[1] CC-885 在 293FT HEK 和 AML 细胞系中通过免疫印迹和泛素化实验证实可诱导 cereblon 依赖的 GSPT1 泛素化与降解。[1] CC-885 不降低 GSPT1 mRNA 水平，表明其作用机制为转录后调控。[1] CC-885 在 NB-4 白血病细胞中也促进 Ikaros 降解。[1] CC-885在体外对多种癌细胞系具有强效抗增殖活性。其对132种人类癌细胞系具有广谱抗增殖活性，对5例患者来源的急性髓系白血病样本中的4例表现出亚纳摩尔级效力。在肝细胞癌细胞（HCCLM3、HepG2、Huh7）中，CC-885呈剂量和时间依赖性抑制细胞活力、集落形成、迁移和侵袭。在非小细胞肺癌细胞（A549、NCI-H1299）中，CC-885与volasertib联用产生协同抗增殖效应。对急性髓系白血病细胞系、THLE-2细胞和人外周血单核细胞的IC₅₀范围为10⁻⁶-1 μM，其抗增殖活性较来那度胺和泊马度胺更强。在机制上，CC-885诱导CRBN依赖的GSPT1泛素化与降解，并可促进PLK1降解，放大volasertib诱导的G2/M期阻滞和细胞凋亡。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
该研究通过使用荷瘤裸鼠评估了这种组合的体内治疗效果。虽然单独使用 volasertib 和 CC-885 可以抑制肿瘤生长，但两种小分子药物的组合可以显着抑制肿瘤生长并减轻肿瘤重量（图 1I 和 IJ）。总而言之，这些数据清楚地表明 CC-885 与 volasertib 在体外和体内对 NSCLC 细胞具有协同作用。
在肝细胞癌小鼠模型中，CC-885显著抑制肿瘤生长和血管生成，并阻止原位肝肿瘤的进展。在非小细胞肺癌BALB/c裸鼠A549移植瘤模型中，CC-885（20 mg/kg，腹腔注射）单独使用可抑制肿瘤生长，与volasertib联用时抑制作用更为显著。基于CC-885构建的生物正交前药Pro-CC-885在荷瘤小鼠模型中成功诱导了靶蛋白GSPT1的体内降解。 |
| 酶活实验 |
采用表面等离子体共振技术测定 cereblon-DDB1 与 GSPT1 在 CC-885 存在下的结合，显示解离常数约为 350 nM。[1]
体外泛素化实验使用重组 CUL4A-RBX1-DDB1-cereblon 复合物、Ube1 E1、UbcH5a E2、泛素、GSPT1 和 CC-885 进行。反应在泛素化 assay 缓冲液中于 30°C 进行 2 小时，随后进行免疫印迹分析。[1] 采用表面等离子体共振技术测定cereblon-DDB1与GSPT1在CC-885存在下的结合亲和力，解离常数约为350 nM。具体流程为：将重组cereblon-DDB1蛋白固定于芯片表面，流经含不同浓度CC-885的GSPT1溶液，测定结合响应值计算亲和力常数。 体外泛素化实验：使用重组CUL4A-RBX1-DDB1-cereblon复合物、Ube1 E1、UbcH5a E2、泛素、GSPT1和CC-885，在泛素化实验缓冲液中于30°C反应2小时，随后进行免疫印迹分析。 |
| 细胞实验 |
将生长培养基培养的人类癌细胞系接种到含有 DMSO 或 CC-885 (10×-6-1 μM) 等测试化合物的黑色 384 孔板中。每个细胞系的接种密度都经过仔细校准，以促进细胞在三天培养期间的线性范围内生长。将含有 DMSO 或 CC-885 等测试化合物的黑色 96 孔板每孔接种 200 μl 完全培养基中的 5,000–10,000 个细胞，以测试化合物对急性髓系白血病 (AML) 细胞系细胞增殖的影响。 48 或 72 小时后使用 CellTiter-Glo (CTG) 发光细胞活力测定法测量细胞增殖情况[1]。
使用 CellTiter-Glo 检测法评估细胞经 CC-885 处理 3 天后的增殖情况。[1] 在 CC-885 存在下，从 293T HEK 细胞中免疫沉淀 Flag-HA-cereblon，通过质谱和免疫印迹鉴定 GSPT1 结合。[1] 在 CC-885 存在下进行 HA 标记的 GSPT1 与 cereblon 的共免疫沉淀实验，确认结合增强。[1] 通过用放线菌酮和 CC-885 处理 293FT HEK 细胞，在不同时间点进行免疫印迹，分析蛋白质半衰期。[1] 使用慢病毒 shRNA 在 293T HEK、OCI-AML2 和 MOLM-13 细胞中沉默 GSPT1 表达，评估对细胞增殖的影响。[1] 细胞活力检测：将人癌细胞系接种于384孔板或96孔板中，加入含不同浓度CC-885（10⁻⁶-1 μM）的培养基，培养48-72小时后使用CellTiter-Glo发光细胞活力检测试剂盒评估细胞增殖。 肝细胞癌细胞功能实验：HCCLM3、HepG2和Huh7细胞以不同浓度CC-885处理24-72小时，通过MTT法检测细胞活力；通过Transwell实验评估细胞迁移和侵袭能力。 免疫印迹分析：A549和NCI-H1299细胞以1 μM CC-885处理24小时后裂解，通过免疫印迹检测PLK1、GSPT1等靶蛋白水平。 |
| 动物实验 |
肝细胞癌原位模型：将HCC细胞接种于小鼠肝脏建立原位肿瘤模型，CC-885给药后评估肿瘤生长、血管生成和肿瘤进展。
非小细胞肺癌移植瘤模型：BALB/c裸鼠皮下接种A549细胞，待肿瘤形成后，以20 mg/kg CC-885腹腔注射给药，单独或与volasertib联用，定期测量肿瘤体积和重量。
生物正交前药研究：荷瘤小鼠联合使用GSH响应型探针XZ2223与Pro-CC-885，通过活体成像监测肿瘤成像效果，并通过蛋白质印迹检测GSPT1降解情况。
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| 药代性质 (ADME/PK) |
CC-885的分子量为440.88，分子式为C₂₂H₂₁ClN₄O₄。溶解性：在DMSO中溶解度较高，工作液建议现配现用。体内制剂配方：10% DMSO + 90% 玉米油，浓度为2.5 mg/mL（5.67 mM），可通过加热、超声、涡旋处理辅助溶解。动物给药途径：腹腔注射，常用剂量为20 mg/kg。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
基于CC-885的前药设计策略可显著降低其全身毒性。研究显示，通过生物正交前药化改造，Pro-CC-885在正常细胞中保持生物学惰性，仅在肿瘤细胞内被激活发挥降解作用，从而拓展了治疗窗口并降低了全身毒性。
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| 参考文献 | |
| 其他信息 |
CC-885 含有一个戊二酰亚胺环，该环可与 cereblon 结合，与其他免疫调节药物类似，但其具有延伸的化学基团，使其能够与 GSPT1 发生独特的相互作用。[1]
cereblon-DDB1-CC-885-GSPT1 复合物的晶体结构显示，GSPT1 通过表面转角与 cereblon 结合，关键位置的甘氨酸残基与 cereblon 的 N351、H357 和 W400 残基形成氢键。[1] 与 AML 肿瘤细胞相比，CC-885 对正常淋巴细胞的活性降低。[1] 啮齿动物 cereblon 中的 E377V 多态性赋予其对 CC-885 的耐药性。[1] |
| 分子式 |
C22H21CLN4O4
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|---|---|
| 分子量 |
440.88
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| 精确质量 |
440.13
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| 元素分析 |
C, 59.93; H, 4.80; Cl, 8.04; N, 12.71; O, 14.52
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| CAS号 |
1010100-07-8
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| PubChem CID |
24788636
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| 外观&性状 |
Off white to light purple solid powder
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| LogP |
1.7
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| tPSA |
108
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| 氢键供体(HBD)数目 |
3
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| 氢键受体(HBA)数目 |
4
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| 可旋转键数目(RBC) |
4
|
| 重原子数目 |
31
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| 分子复杂度/Complexity |
747
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| 定义原子立体中心数目 |
0
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| SMILES |
ClC1=C(C)C=CC(=C1)NC(NCC1C=CC2C(N(CC=2C=1)C1C(NC(CC1)=O)=O)=O)=O
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| InChi Key |
DOEVCIHTTTYVCC-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C22H21ClN4O4/c1-12-2-4-15(9-17(12)23)25-22(31)24-10-13-3-5-16-14(8-13)11-27(21(16)30)18-6-7-19(28)26-20(18)29/h2-5,8-9,18H,6-7,10-11H2,1H3,(H2,24,25,31)(H,26,28,29)
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| 化学名 |
N-(3-chloro-4-methylphenyl)-N'-[[2-(2,6-dioxo-3-piperidinyl)-2,3-dihydro-1-oxo-1H-isoindol-5-yl]methyl]-urea
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| 别名 |
CC-885; CC 885; CC885.
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : 40~67.5 mg/mL ( 90.72~153.10 mM )
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: 2.25 mg/mL (5.10 mM) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 悬浮液；超声助溶。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 22.5 mg/mL澄清的DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；再向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；然后加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.25 mg/mL (5.10 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 22.5 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.2682 mL | 11.3410 mL | 22.6819 mL | |
| 5 mM | 0.4536 mL | 2.2682 mL | 4.5364 mL | |
| 10 mM | 0.2268 mL | 1.1341 mL | 2.2682 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
BC-1215
Smurf1-IN-A01
Eragidomide (CC-90009)
VL285
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COA
粤公网安备 44011102003439号
463611831
