| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 1mg |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
Bromodomain-containing protein 9 (BRD9). CFT8634 is a bifunctional degradation activating compound (BiDACTM) degrader that induces proteasomal degradation of BRD9 by recruiting cereblon (CRBN) E3 ligase. In HSSYII cells, as measured by HiBiT assay, CFT8634 degrades BRD9 with a DC50 of 2.7 nmol/L and an Emax of 5%. [2,3]
Sendegobresib targets BRD9 (bromodomain-containing protein 9), a member of the bromodomain and extraterminal (BET) protein family that is involved in chromatin remodeling and gene expression regulation. BRD9 is a component of the non-canonical BAF (ncBAF) chromatin remodeling complex and has been implicated in cancer, particularly synovial sarcoma and SMARCB1-deficient tumors. As a PROTAC degrader, Sendegobresib binds to BRD9 and recruits the CRBN E3 ubiquitin ligase, leading to ubiquitination and proteasomal degradation of BRD9. |
|---|---|
| 体外研究 (In Vitro) |
BRD9降解效力和选择性：在HSSYII细胞中，用CFT8634（100 nmol/L，处理4小时）处理后进行全蛋白质组学分析显示，在9013个定量蛋白质中，BRD9是唯一显著降解的蛋白质。BromoScan®分析进一步证实了其在100 nmol/L浓度下对BRD9的高选择性，对BRD4、BRD7或已知的CRBN新底物（如GSPT1、IKZF1、SALL4）无显著影响。[2]
在多发性骨髓瘤中的活性：CFT8634在部分多发性骨髓瘤（MM）细胞系中表现出抗增殖活性。对泊马度胺不敏感的细胞系往往对CFT8634单药治疗更为敏感。 [3,4] 联合用药的协同作用：体外研究表明，CFT8634 与泊马度胺在 MM 细胞系中具有协同作用，而 CFT8634 本身在这些细胞系中具有活性。药代动力学和药效学分析表明，尽管 CFT8634 和泊马度胺均以 cereblon 作为 E3 连接酶，但二者联合用药时不会干扰彼此的靶点降解（CFT8634 靶向 BRD9，泊马度胺靶向 IKZF1/3）。[3,4] 体外研究表明，Sendegobresib (CFT8634) 是一种强效的 BRD9 PROTAC 降解剂，其 DC50 为 3 nM，且对 BRD4 和 BRD7 具有高度选择性。它能诱导 BRD9 与 E3 连接酶形成三元复合物，从而导致 BRD9 降解。该化合物对SMARCB1缺陷型癌细胞系的增殖有抑制作用。其高效性和选择性使其成为研究BRD9生物学和癌症的宝贵工具。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
抗肿瘤疗效：在Yamato-SS细胞来源的异种移植（CDX）模型中，CFT8634表现出剂量依赖性的抗肿瘤活性，血浆和肿瘤暴露量与给药剂量成正比。[2]
在PDX模型中的疗效：在两种滑膜肉瘤患者来源的异种移植（PDX）模型（SA13412和310）中，口服CFT8634（1-50 mg/kg）可显著抑制肿瘤生长。在SA13412模型中，经过89天的治疗和51天的观察期后，观察到持久的疗效，且未出现肿瘤复发。[2] 在多发性骨髓瘤模型中的疗效：在NCI-H929小鼠多发性骨髓瘤异种移植模型中，CFT8634作为单药显示出抗肿瘤活性。 CFT8634 与泊马度胺 (3 mg/kg) 联合使用时，在临床相关暴露量下表现出协同作用。该模型对泊马度胺单药治疗反应较差，提示联合用药可使原本难治的多发性骨髓瘤 (MM) 肿瘤对泊马度胺敏感。[3,4] 体内研究表明，Sendegobresib 具有口服生物利用度，并具有抗癌活性。目前正在研究其治疗滑膜肉瘤和 SMARCB1 缺陷型实体瘤的疗效。该化合物通过降解 BRD9 来破坏 ncBAF 复合物的功能并抑制肿瘤生长。然而，现有文献中尚未详细描述其具体的体内疗效数据。该化合物目前处于临床前或早期临床开发阶段。 |
| 酶活实验 |
溴结构域结合特异性：使用BromoScan®技术评估了CFT8634对BRD9相对于其他含溴结构域蛋白的选择性。在100 nmol/L的浓度下，CFT8634对BRD9表现出高度选择性结合。[2]
在体外降解实验中，将癌细胞（例如滑膜肉瘤或SMARCB1缺陷细胞系）用浓度范围为0.001-10 µM的Sendegobresib处理4-24小时。通过Western blotting检测BRD9蛋白水平。根据剂量反应曲线计算DC50值（50%降解所需的浓度）。三元复合物的形成可通过生化分析进行评估。 |
| 细胞实验 |
HiBiT降解实验：表达HiBiT标签BRD9的HSSYII细胞用不同浓度的CFT8634处理。裂解后，测量发光值以定量蛋白质水平，用于计算DC50和Emax。[2]
蛋白质组学分析：HSSYII细胞用100 nmol/L CFT8634处理4小时，裂解后进行蛋白质消化，并通过LC-MS/MS分析定量蛋白质丰度变化并评估降解选择性。[2] 抗增殖活性实验：将多发性骨髓瘤细胞系接种于培养板中，并用不同浓度的CFT8634处理。评估细胞活力以评价抗增殖活性。 [3,4] 联合用药协同分析：体外实验中，将CFT8634与泊马度胺联合用于MM细胞系，并通过增殖实验评估其协同作用。[3,4] 在细胞增殖实验中，将癌细胞系（例如滑膜肉瘤或SMARCB1缺陷细胞系）接种于96孔板中，并用浓度为0.001-10 µM的Sendegobresib处理72-96小时。使用CellTiter-Glo或MTT法评估细胞活力。IC50值根据剂量反应曲线计算。BRD9降解通过Western blotting进行验证。 |
| 动物实验 |
CDX模型疗效研究：将Yamato-SS细胞皮下植入小鼠体内。当肿瘤达到一定大小后，将小鼠随机分组，并每日口服不同剂量的CFT8634（0.3-50 mg/kg）。测量肿瘤体积，并收集血浆和肿瘤样本进行药代动力学分析。[2]
PDX模型疗效研究：将滑膜肉瘤PDX模型（SA13412、310）皮下植入小鼠体内。当肿瘤达到一定大小后，将小鼠随机分组，并每日口服不同剂量的CFT8634（1-50 mg/kg）。测量肿瘤体积。在SA13412模型中，治疗后进行51天的观察期，以评估疗效的持久性。 [2] 多发性骨髓瘤模型疗效研究：将NCI-H929细胞皮下植入雌性NOD/SCID小鼠体内。待肿瘤形成后，将小鼠随机分组，并每日一次口服给予CFT8634（3或10 mg/kg）、泊马度胺（3 mg/kg）或二者联合用药。测量肿瘤体积以评估单药和联合用药的疗效。[3,4] 在体内疗效研究中，将滑膜肉瘤或SMARCB1缺陷型肿瘤异种移植瘤植入免疫缺陷小鼠体内。当肿瘤达到预定大小后，将小鼠随机分组，并根据药代动力学研究确定的剂量，通过灌胃给予Sendegobresib治疗。每周测量两次肿瘤体积。在研究终点，收集肿瘤组织进行BRD9降解的Western blot分析和组织病理学检查。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
临床前药代动力学：在 Yamato-SS 细胞来源的异种移植模型中，CFT8634 表现出剂量比例的血浆和肿瘤暴露量。[2]
临床药代动力学：在正在进行的 I/II 期临床试验中，CFT8634 已证实具有剂量比例的人血浆暴露量。[3,4] 药代动力学/药效学关系：在 NCI-H929 多发性骨髓瘤异种移植模型中，CFT8634 与泊马度胺联合用药时，二者不会相互干扰靶点降解，表明两种药物可在体内同时有效作用于各自的靶点。[3,4] Sendegobresib 具有口服生物利用度。该化合物的 LogP 值为 3.4。建议在 -20°C 下储存以保持长期稳定性。更多详细的药代动力学参数，包括半衰期、Cmax、AUC 和组织分布，可从原始文献中获取。该化合物仅供研究使用，不得用于人类或兽医用途。 |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
根据所提供参考文献（CTOS 2022 会议报告和 ASH 2022 会议摘要）中的现有临床前和临床数据，目前尚无关于 Sendegobresib (CFT8634) 的具体毒性参数（例如最大耐受剂量、剂量限制性毒性或详细的不良事件概况）的描述。现有信息主要集中于其作用机制、临床前疗效以及正在进行的 I/II 期临床试验设计。该临床试验 (NCT05355753) 正在积极评估 CFT8634 的安全性和耐受性，主要终点包括不良事件和严重不良事件的发生频率和严重程度，以及剂量递增过程中剂量限制性毒性的发生率。然而，这些临床前会议摘要中并未报告具体的毒性数据。[2, 3, 4] Sendegobresib 的毒理学数据可从临床前研究中获得。作为一种PROTAC降解剂，它可能具有与靶标降解相关的独特毒理学特征。目前正在评估与BRD9降解相关的常见不良反应。作为研究化合物，应遵循标准安全预防措施。临床开发需要进行全面的毒理学研究。
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| 参考文献 | |
| 其他信息 |
Sendegobresib 是一种口服生物利用度高的异双功能蛋白降解剂，可降解溴结构域蛋白 9 (BRD9；肉瘤抗原 NY-SAR-29；横纹肌肉瘤抗原 MU-RMS-40.8)，具有潜在的抗肿瘤活性。Sendegobresib 由 E3 泛素连接酶结合部分和 BRD9 结合部分组成。口服后，Sendegobresib 通过其 BRD9 结合部分靶向并结合 BRD9。BRD9 结合后，E3 泛素连接酶结合部分与 cereblon (CRBN) 结合，CRBN 是 CRL4-CRBN E3 泛素连接酶复合物的组成部分，该复合物指导蛋白降解，最终导致 BRD9 被蛋白酶体降解。这抑制了 BRD9 依赖性肿瘤细胞的生长。 BRD9是Brag/Brahma相关因子（BAF）复合物的组成部分，由于基因突变，一些癌细胞需要BRD9才能存活。
Sendegobresib（CFT8634）是一种口服有效的选择性BRD9 PROTAC降解剂，其DC50为3 nM。它具有抗癌活性，目前正在研究其对滑膜肉瘤和SMARCB1缺陷型实体瘤的疗效。Sendegobresib通过募集CRBN E3连接酶诱导BRD9降解。它是一种研究性化合物，尚未获准用于临床。 |
| 分子式 |
C37H45F3N6O5
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|---|---|
| 分子量 |
710.785619497299
|
| 精确质量 |
710.34
|
| 元素分析 |
C, 74.66; H, 6.82; N, 9.67; O, 8.84
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| CAS号 |
2704617-96-7
|
| 相关CAS号 |
(S,R)-CFT8634;2704617-95-6
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| PubChem CID |
163203607
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| 外观&性状 |
Light green to green solid powder
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| 密度 |
1.36±0.1 g/cm3(Predicted)
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| 沸点 |
856.9±65.0 °C(Predicted)
|
| LogP |
3.4
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| tPSA |
107
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| 氢键供体(HBD)数目 |
2
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
12
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| 可旋转键数目(RBC) |
9
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| 重原子数目 |
51
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| 分子复杂度/Complexity |
1360
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| 定义原子立体中心数目 |
2
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| SMILES |
CC1=C(C(=O)N(C=C1C2=CC(=C(C(=C2)OC)CN3CC[C@@H](C(C3)(F)F)N4CCN(CC4)C5=C(C=C(C=C5)N[C@H]6CCC(=O)NC6=O)F)OC)C)C
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| InChi Key |
GNRGNRCQXHMQQV-ZQAZVOLISA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C37H45F3N6O5/c1-22-23(2)36(49)43(3)19-26(22)24-16-31(50-4)27(32(17-24)51-5)20-44-11-10-33(37(39,40)21-44)46-14-12-45(13-15-46)30-8-6-25(18-28(30)38)41-29-7-9-34(47)42-35(29)48/h6,8,16-19,29,33,41H,7,9-15,20-21H2,1-5H3,(H,42,47,48)/t29-,33-/m0/s1
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| 化学名 |
(3S)-3-[4-[4-[(4S)-1-[[2,6-dimethoxy-4-(1,4,5-trimethyl-6-oxopyridin-3-yl)phenyl]methyl]-3,3-difluoropiperidin-4-yl]piperazin-1-yl]-3-fluoroanilino]piperidine-2,6-dione
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| 别名 |
CFT8634; CFT 8634; CFT-8634; 2704617-96-7; AW8PEP3VZ3; 2,6-Piperidinedione, 3-((4-(4-((4S)-1-((4-(1,6-dihydro-1,4,5-trimethyl-6-oxo-3-pyridinyl)-2,6-dimethoxyphenyl)methyl)-3,3-difluoro-4-piperidinyl)-1-piperazinyl)-3-fluorophenyl)amino)-, (3S)-;
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month 注意： (1). 本产品在运输和储存过程中需避光。 (2). 请将本产品存放在密封且受保护的环境中（例如氮气保护），避免吸湿/受潮。 |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ~100 mg/mL (~140.69 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (3.52 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (3.52 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (3.52 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.4069 mL | 7.0344 mL | 14.0689 mL | |
| 5 mM | 0.2814 mL | 1.4069 mL | 2.8138 mL | |
| 10 mM | 0.1407 mL | 0.7034 mL | 1.4069 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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