Sendegobresib (CFT-8634) HCl

别名: Sendegobresib HCl; CFT8634 HCl; CFT-8634 HCl
目录号: V48939 纯度: ≥98%
CFT-8634 HCl (CFT8634 盐酸盐;CFT8634) 是一种具有抗癌活性的 PROTAC BRD9 降解剂。
Sendegobresib (CFT-8634) HCl CAS号: 2704617-95-6
产品类别: New3
产品仅用于科学研究,不针对患者销售
规格 价格
500mg
1g
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产品描述
Sendegobresib盐酸盐 (CFT8634 盐酸盐;CFT8634)是一种具有抗癌活性的 PROTAC BRD9 降解剂。摘自WO2021178920A1。可用于滑膜肉瘤和SMARCB1缺失的实体瘤。Sendegobresib (CFT8634) 是一种口服有效的异双功能蛋白降解剂,靶向含溴结构域蛋白9 (BRD9),具有潜在抗肿瘤活性。Sendegobresib由E3连接酶结合部分和BRD9结合部分构成。口服给药后,Sendegobresib通过其BRD9结合部分靶向并结合BRD9。与BRD9结合后,其E3连接酶结合部分进一步结合cereblon (CRBN) —— CRL4-CRBN E3泛素连接酶复合物的组分,从而诱导BRD9的泛素化并最终通过蛋白酶体途径降解。这一作用可抑制依赖BRD9存活的肿瘤细胞生长。BRD9是Brg/Brahma相关因子(BAF)复合物的一种亚型成分,在某些因突变导致依赖BRD9的癌细胞中,其存在对细胞存活至关重要。
生物活性&实验参考方法
靶点
Bromodomain-containing protein 9 (BRD9). CFT8634 is a bifunctional degradation activating compound (BiDACTM) degrader that induces proteasomal degradation of BRD9 by recruiting cereblon (CRBN) E3 ligase. In HSSYII cells, as measured by HiBiT assay, CFT8634 degrades BRD9 with a DC50 of 2.7 nmol/L and an Emax of 5%. [2,3]
体外研究 (In Vitro)
BRD9降解效力与选择性:在HSSYII细胞中,CFT8634 (100 nmol/L)处理4小时后进行全局蛋白质组学分析,在定量检测的9,013种蛋白质中,BRD9是唯一显著降解的蛋白。BromoScan®分析进一步证实其在100 nmol/L浓度下对BRD9具有高度选择性,对BRD4、BRD7及CRBN新底物(如GSPT1、IKZF1、SALL4)无显著影响。[2]
抗多发性骨髓瘤活性:CFT8634在一部分多发性骨髓瘤(MM)细胞系中具有抗增殖活性。对泊马度胺敏感性较低的细胞系对CFT8634单药治疗更为敏感。[3,4]
联合用药协同作用:在体外,CFT8634与泊马度胺在CFT8634单药具有抗增殖活性的MM细胞系中表现出协同作用。药代动力学和药效动力学分析显示,联合用药时,两者不干扰彼此靶点的降解(CFT8634降解BRD9,泊马度胺降解IKZF1/3),尽管两者均利用cereblon作为E3连接酶。[3,4]
体内研究 (In Vivo)
抗肿瘤疗效:在Yamato-SS细胞来源异种移植瘤(CDX)模型中,CFT8634表现出剂量依赖性的抗肿瘤活性,且血浆和肿瘤中的暴露量与剂量成正比。[2]
PDX模型疗效:在两种滑膜肉瘤患者来源异种移植瘤(PDX)模型(SA13412和310)中,CFT8634 (1-50 mg/kg) 口服给药可诱导显著的肿瘤消退。在SA13412模型中,治疗89天后停药观察51天,肿瘤无复发生长,表现出持久的应答。[2]
多发性骨髓瘤模型疗效:在NCI-H929多发性骨髓瘤小鼠异种移植瘤模型中,CFT8634单药治疗显示出抗肿瘤活性。与泊马度胺(3 mg/kg)联合用药时,在临床相关暴露量下表现出协同作用。该模型对泊马度胺单药相对不敏感,但联合用药后显示出更好的疗效。[3,4]
酶活实验
溴结构域结合特异性分析:使用BromoScan®技术评估CFT8634对BRD9及其他溴结构域蛋白的结合选择性。在100 nmol/L浓度下,CFT8634对BRD9表现出高度选择性结合。[2]
细胞实验
HiBiT降解测定:使用表达HiBiT标签BRD9的HSSYII细胞,加入不同浓度的CFT8634处理,通过检测发光强度定量蛋白水平,计算DC50和Emax值。[2]
全局蛋白质组学分析:HSSYII细胞用100 nmol/L CFT8634处理4小时后裂解,蛋白经酶解后进行LC-MS/MS分析,定量检测蛋白质丰度变化,评估降解选择性。[2]
抗增殖活性测定:将多发性骨髓瘤细胞系接种于培养板,用不同浓度的CFT8634处理,通过细胞活力检测评估抗增殖活性。[3,4]
联合用药协同作用分析:在体外,将CFT8634与泊马度胺联合处理MM细胞系,通过增殖测定评估协同作用。[3,4]
动物实验
CDX模型疗效研究:将Yamato-SS细胞皮下植入小鼠体内。当肿瘤达到一定大小后,将小鼠随机分组,并每日口服不同剂量的CFT8634(0.3-50 mg/kg)。测量肿瘤体积,并收集血浆和肿瘤样本进行药代动力学分析。[2]
PDX模型疗效研究:将滑膜肉瘤PDX模型(SA13412、310)皮下植入小鼠体内。当肿瘤达到一定大小后,将小鼠随机分组,并每日口服不同剂量的CFT8634(1-50 mg/kg)。测量肿瘤体积。在SA13412模型中,治疗后进行51天的观察期,以评估疗效的持久性。 [2]
多发性骨髓瘤模型疗效研究:将NCI-H929细胞皮下植入雌性NOD/SCID小鼠体内。待肿瘤形成后,将小鼠随机分组,并每日口服一次CFT8634(3或10 mg/kg)、泊马度胺(3 mg/kg)或二者联合用药。测量肿瘤体积以评估单药和联合用药的疗效。[3,4]
参考文献

[1]. Compounds for targeted degradation of brd9. WO2021178920A1.

[2]. A Phase 1/2 Study of CFT8634, a Novel Bifunctional Degradation Activating Compound (BIDACmDegrader Of BRD9, in Synovial Sarcoma and SMARCB1-null Tumors.

[3]. CFT8634, a BRD9 BiDAC™ degrader, is active in a subset of multiple myeloma cell line models and synergistic when combined with pomalidomide or dexamethasone. Cancer Research 84.6_Supplement (2024): 6046-6046.

[4]. CFT8634, a clinical stage BRD9 Bi DAC™ degrader, is active in a subset of multiple myeloma cell line models and synergistic when combined with pomalidomide. Blood 142 (2023): 6594.

*注: 文献方法仅供参考, InvivoChem并未独立验证这些方法的准确性
化学信息 & 存储运输条件
分子式
C37H46CLF3N6O5
分子量
747.24
精确质量
710.340353
元素分析
C, 74.66; H, 6.82; N, 9.67; O, 8.84
CAS号
2704617-95-6
相关CAS号
2704617-96-7
PubChem CID
163322333
外观&性状
Typically exists as solid at room temperature
LogP
3.4
tPSA
107 Ų
氢键供体(HBD)数目
2
氢键受体(HBA)数目
12
可旋转键数目(RBC)
9
重原子数目
51
分子复杂度/Complexity
1360
定义原子立体中心数目
2
SMILES
N1C(=O)CC[C@@H](NC2=CC=C(N3CCN([C@H]4CCN(CC5=C(OC)C=C(C6C(C)=C(C)C(=O)N(C)C=6)C=C5OC)CC4(F)F)CC3)C(F)=C2)C1=O
InChi Key
GNRGNRCQXHMQQV-CPBHLAHYSA-N
InChi Code
InChI=1S/C37H45F3N6O5/c1-22-23(2)36(49)43(3)19-26(22)24-16-31(50-4)27(32(17-24)51-5)20-44-11-10-33(37(39,40)21-44)46-14-12-45(13-15-46)30-8-6-25(18-28(30)38)41-29-7-9-34(47)42-35(29)48/h6,8,16-19,29,33,41H,7,9-15,20-21H2,1-5H3,(H,42,47,48)/t29-,33+/m1/s1
化学名
(3R)-3-[4-[4-[(4S)-1-[[2,6-dimethoxy-4-(1,4,5-trimethyl-6-oxo-3-pyridinyl)phenyl]methyl]-3,3-difluoropiperidin-4-yl]piperazin-1-yl]-3-fluoroanilino]piperidine-2,6-dione
别名
Sendegobresib HCl; CFT8634 HCl; CFT-8634 HCl
HS Tariff Code
2934.99.9001
存储方式

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

运输条件
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
溶解度数据
溶解度 (体外实验)
May dissolve in DMSO (in most cases), if not, try other solvents such as H2O, Ethanol, or DMF with a minute amount of products to avoid loss of samples
溶解度 (体内实验)
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方,主要用于溶解难溶或不溶于水的产品(水溶度<1 mg/mL)。 建议您先取少量样品进行尝试,如该配方可行,再根据实验需求增加样品量。

注射用配方
(IP/IV/IM/SC等)
注射用配方1: DMSO : Tween 80: Saline = 10 : 5 : 85 (如: 100 μL DMSO 50 μL Tween 80 850 μL Saline)
*生理盐水/Saline的制备:将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中,得到澄清溶液。
注射用配方 2: DMSO : PEG300Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如: 100 μL DMSO 400 μL PEG300 50 μL Tween 80 450 μL Saline)
注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如: 100 μL DMSO 900 μL Corn oil)
示例: 注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液,加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。
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注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如:100 μL DMSO 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)]
*20% SBE-β-CD in Saline的制备(4°C,储存1周):将2g SBE-β-CD (磺丁基-β-环糊精) 溶解于10mL生理盐水中,得到澄清溶液。
注射用配方 5: 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin : Saline = 50 : 50 (如: 500 μL 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin (羟丙基环胡精) 500 μL Saline)
注射用配方 6: DMSO : PEG300 : Castor oil : Saline = 5 : 10 : 20 : 65 (如: 50 μL DMSO 100 μL PEG300 200 μL Castor oil 650 μL Saline)
注射用配方 7: Ethanol : Cremophor : Saline = 10: 10 : 80 (如: 100 μL Ethanol 100 μL Cremophor 800 μL Saline)
注射用配方 8: 溶解于Cremophor/Ethanol (50 : 50), 然后用生理盐水稀释。
注射用配方 9: EtOH : Corn oil = 10 : 90 (如: 100 μL EtOH 900 μL Corn oil)
注射用配方 10: EtOH : PEG300Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如: 100 μL EtOH 400 μL PEG300 50 μL Tween 80 450 μL Saline)


口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠)
口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
示例: 口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中,得到0.5%CMC-Na澄清溶液;然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中,得到悬浮液。
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口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400)
口服配方 4: 悬浮于0.2% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 5: 溶解于0.25% Tween 80 and 0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 6: 做成粉末与食物混合


注意: 以上为较为常见方法,仅供参考, InvivoChem并未独立验证这些配方的准确性。具体溶剂的选择首先应参照文献已报道溶解方法、配方或剂型,对于某些尚未有文献报道溶解方法的化合物,需通过前期实验来确定(建议先取少量样品进行尝试),包括产品的溶解情况、梯度设置、动物的耐受性等。

请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案:
1、请先配制澄清的储备液(如:用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液,按从左到右的顺序依次添加助溶剂,澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明,并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中,混合均匀/澄清;向上述体系中加入50 μL Tween-80,混合均匀/澄清;然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL;

3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出,可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果,工作液请现配现用!
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液,请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。
制备储备液 1 mg 5 mg 10 mg
1 mM 1.3383 mL 6.6913 mL 13.3826 mL
5 mM 0.2677 mL 1.3383 mL 2.6765 mL
10 mM 0.1338 mL 0.6691 mL 1.3383 mL

1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液):对于大多数产品,InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如:5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度),个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;

2、如果您找不到您想要的溶解度信息,或者很难将产品溶解在溶液中,请联系我们;

3、建议使用下列计算器进行相关计算(摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等);

4、母液配好之后,将其分装到常规用量,并储存在-20°C或-80°C,尽量减少反复冻融循环。

计算器

摩尔浓度计算器可计算特定溶液所需的质量、体积/浓度,具体如下:

  • 计算制备已知体积和浓度的溶液所需的化合物的质量
  • 计算将已知质量的化合物溶解到所需浓度所需的溶液体积
  • 计算特定体积中已知质量的化合物产生的溶液的浓度
使用摩尔浓度计算器计算摩尔浓度的示例如下所示:
假如化合物的分子量为350.26 g/mol,在5mL DMSO中制备10mM储备液所需的化合物的质量是多少?
  • 在分子量(MW)框中输入350.26
  • 在“浓度”框中输入10,然后选择正确的单位(mM)
  • 在“体积”框中输入5,然后选择正确的单位(mL)
  • 单击“计算”按钮
  • 答案17.513 mg出现在“质量”框中。以类似的方式,您可以计算体积和浓度。

稀释计算器可计算如何稀释已知浓度的储备液。例如,可以输入C1、C2和V2来计算V1,具体如下:

制备25毫升25μM溶液需要多少体积的10 mM储备溶液?
使用方程式C1V1=C2V2,其中C1=10mM,C2=25μM,V2=25 ml,V1未知:
  • 在C1框中输入10,然后选择正确的单位(mM)
  • 在C2框中输入25,然后选择正确的单位(μM)
  • 在V2框中输入25,然后选择正确的单位(mL)
  • 单击“计算”按钮
  • 答案62.5μL(0.1 ml)出现在V1框中
g/mol

分子量计算器可计算化合物的分子量 (摩尔质量)和元素组成,具体如下:

注:化学分子式大小写敏感:C12H18N3O4  c12h18n3o4
计算化合物摩尔质量(分子量)的说明:
  • 要计算化合物的分子量 (摩尔质量),请输入化学/分子式,然后单击“计算”按钮。
分子质量、分子量、摩尔质量和摩尔量的定义:
  • 分子质量(或分子量)是一种物质的一个分子的质量,用统一的原子质量单位(u)表示。(1u等于碳-12中一个原子质量的1/12)
  • 摩尔质量(摩尔重量)是一摩尔物质的质量,以g/mol表示。
/

配液计算器可计算将特定质量的产品配成特定浓度所需的溶剂体积 (配液体积)

  • 输入试剂的质量、所需的配液浓度以及正确的单位
  • 单击“计算”按钮
  • 答案显示在体积框中
动物体内实验配方计算器(澄清溶液)
第一步:请输入基本实验信息(考虑到实验过程中的损耗,建议多配一只动物的药量)
第二步:请输入动物体内配方组成(配方适用于不溶/难溶于水的化合物),不同的产品和批次配方组成不同,如对配方有疑问,可先联系我们提供正确的体内实验配方。此外,请注意这只是一个配方计算器,而不是特定产品的确切配方。
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计算结果:

工作液浓度 mg/mL;

DMSO母液配制方法 mg 药物溶于 μL DMSO溶液(母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度,请首先与我们联系。

体内配方配制方法μL DMSO母液,加入 μL PEG300,混匀澄清后加入μL Tween 80,混匀澄清后加入 μL ddH2O,混匀澄清。

(1) 请确保溶液澄清之后,再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶;
            (2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。

临床试验信息
A Study to Assess the Safety and Tolerability of CFT8634 in Locally Advanced or Metastatic SMARCB1-Perturbed Cancers, Including Synovial Sarcoma and SMARCB1-Null Tumors
CTID: NCT05355753
Phase: Phase 1
Status: Terminated
Date: 2024-12-17
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