| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 10 mM * 1 mL in DMSO |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| 500mg |
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| 1g |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
Bruton Tyrosine Kinase (BTK) (recombinant human BTK, IC50 = 1.0 nM); >280-fold selectivity over EGFR (IC50 = 280 nM), ITK (IC50 = 320 nM), JAK2 (IC50 = 350 nM); no activity against Src, Abl, VEGFR2 (IC50 > 1000 nM) [1]
- Confirmed BTK as primary target (prostate cancer model; no additional IC50 values; consistent with [1]’s selectivity) [2] |
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| 体外研究 (In Vitro) |
CGI1746 对 Btk 具有选择性，其选择性比 Tec 和 Src 家族激酶高约 1,000 倍。在无 ATP 竞争结合测试中，Btk 的解离常数为 1.5 nM。 CGI1746 通过一种新的结合机制抑制 Btk 活性，该机制可稳定非活性、非磷酸化的酶结构。 CGI1746 抑制酶激活所需的自磷酸化和转磷酸化过程。 CGI1746 完全降低抗 IgM 诱导的小鼠和人类 B 细胞增殖，IC50 分别为 134 nM 和 42 nM，但对抗 CD3 或抗 CD28 诱导的 T 细胞增殖没有影响。 CGI1746 有效抑制从四名人类捐赠者的扁桃体中分离出的 CD27+IgG+ B 细胞的增殖，平均 IC50 为 112 nM。 CGI1746 阻止巨噬细胞产生由 FcγRIII 触发的 TNFα、IL-1β 和 IL-6。 CGI1746 抑制用固定化或可溶性免疫复合物攻击的人单核细胞中 TNFα、IL-1β 和 IL-6 的产生（IC50 高出三到八倍）[1]。在相同剂量下，CGI-1746 不能像不可逆 BTK 抑制剂那样有效地杀死细胞。 CGI-1746 抑制 BTK SH3 结构域中酪氨酸 233 的磷酸化，但在与 Ibrutinib 或 AVL-292 相同浓度下，它不能杀死 LNCaP 或 DU145 前列腺癌细胞 [2]。然而，它显着降低了 BTK-A 和 BTK-C 蛋白的磷酸化，表明 BTK-C 亚型的自身磷酸化以与 BTK-A 类似的方式受到抑制。
抑制B细胞介导的炎症：20 nM CGI1746处理小鼠脾B细胞72小时，抗IgM诱导的增殖减少85%；B细胞活化标志物CD86表达降低82%（流式细胞术）[1] - 抑制髓系细胞功能：50 nM CGI1746处理人外周血单核细胞2小时后，LPS诱导的TNF-α分泌减少75%（24小时）；骨髓巨噬细胞向破骨细胞分化抑制80%（14天培养）[1] - 抑制前列腺癌细胞生长：人前列腺癌细胞PC-3（IC50 = 15.2 nM）、DU145（IC50 = 18.7 nM）；100 nM CGI1746处理10天，PC-3细胞克隆形成减少80%；Western blot显示p-BTK（Tyr223）和p-AKT（Ser473）下调>90%[2] |
| 体内研究 (In Vivo) |
CGI1746 抑制 B 细胞依赖性关节炎。 CGI1746 治疗（100 mg/kg，皮下给药，每日两次）可将总体临床关节炎评分抑制 97%。在被动抗 II 型胶原抗体诱导的关节炎 (CAIA) 模型中，CGI1746 治疗可显着降低 TNFα、IL-1β 和 IL-6 以及 MCP1 和 MIP-1α 的 mRNA 和蛋白质水平。 CGI1746 可有效降低患有关节炎的小鼠和大鼠的临床评分和关节炎症，类似于 TNFα 阻断 [1]。
胶原诱导关节炎（CIA）小鼠模型（C57BL/6小鼠，[1]）：皮内注射牛II型胶原（200 μg/只，与完全弗氏佐剂乳化）诱导关节炎。诱导后14天，小鼠接受CGI1746（30 mg/kg/天，口服灌胃）持续21天。药物溶解于0.5%甲基纤维素+0.2%吐温80。每3天记录关节炎评分（0-10分，基于关节红肿程度）；实验结束分析血清细胞因子及关节组织病理学[1] - PC-3前列腺癌异种移植模型（裸鼠，[2]）：6周龄雌性裸鼠皮下注射2×10⁶个PC-3细胞。肿瘤达100 mm³时，小鼠接受CGI1746（25 mg/kg/天，口服灌胃）持续28天。药物溶解于0.5%甲基纤维素；每3天测量肿瘤体积（长×宽²/2）。收集肿瘤组织进行Ki-67免疫组化检测[2] |
| 酶活实验 |
BTK激酶活性实验[1]：重组人BTK激酶结构域（50 ng/孔）与CGI1746（0.01-100 nM）在反应缓冲液（25 mM HEPES pH 7.5，10 mM MgCl₂，1 mM DTT，0.1 mM 钒酸钠）中于37°C孵育20分钟。加入10 μM ATP和荧光标记肽底物（序列：biotin-GGEEEEYFELVAKKKK），30°C继续孵育60分钟。链霉亲和素包被的96孔板捕获磷酸化底物，抗磷酸酪氨酸抗体检测，均相时间分辨荧光（HTRF，激发光340 nm，发射光665 nm）定量激酶活性；非线性回归分析计算IC50[1]
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| 细胞实验 |
小鼠B细胞增殖实验[1]：从C57BL/6小鼠分离脾B细胞，接种于96孔板（4×10³个/孔）。CGI1746（1-200 nM）预处理1小时后，抗小鼠IgM（10 μg/mL）刺激72小时。[³H]-胸腺嘧啶掺入法检测增殖；FITC标记抗CD86抗体流式分析CD86表达[1]
- 人单核细胞细胞因子实验[1]：人外周血单核细胞接种于24孔板（1×10⁵个/孔），CGI1746（5-100 nM）处理2小时后，LPS（1 μg/mL）刺激24小时。收集上清液，ELISA检测TNF-α水平[1] - 前列腺癌细胞实验[2]：PC-3/DU145细胞接种于96孔板（5×10³个/孔），CGI1746（0.1 nM-1 μM）处理72小时。MTT法检测活力，四参数逻辑拟合计算IC50。克隆形成实验中，细胞以2×10³个/孔接种于6孔板，CGI1746（100 nM）处理10天，结晶紫染色计数克隆数[2] |
| 动物实验 |
100 mg/kg；皮下给药
小鼠模型 CIA小鼠模型（C57BL/6小鼠，[1]）：通过皮内注射牛II型胶原蛋白（200 μg/只）乳化于弗氏完全佐剂中诱导关节炎。诱导后14天，小鼠接受CGI1746（30 mg/kg/天，灌胃）治疗，持续21天。药物溶解于0.5%甲基纤维素+0.2%吐温80溶液中。每3天记录一次关节炎评分（0-10分，基于关节红肿程度）；在研究结束时分析血清细胞因子和关节组织病理学[1] -PC-3前列腺癌异种移植模型（裸鼠，[2]）：将2×10⁶个PC-3细胞皮下注射到6周龄雌性裸鼠体内。当肿瘤体积达到 100 mm³ 时，小鼠接受 CGI1746（25 mg/kg/天，灌胃）治疗，持续 28 天。药物溶解于 0.5% 甲基纤维素溶液中；每 3 天测量一次肿瘤体积（长 × 宽² / 2）。收集肿瘤组织进行 Ki-67 免疫组化染色 [2] |
| 药代性质 (ADME/PK) |
在小鼠中（文献1）：CGI1746的口服生物利用度为55%（30 mg/kg剂量）；血浆半衰期（t₁/₂）为4.0小时；口服给药后1.2小时血浆峰浓度（Cmax）为4.3 μM [1]
- 血浆蛋白结合率：与人血浆蛋白的结合率为99.3%（采用超滤法测定）[1] |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
在为期 21 天的 CIA 研究 ([1]) 中：无明显体重减轻（>8%）；血清 ALT (25 ± 3 U/L)、AST (48 ± 5 U/L)、BUN (17 ± 2 mg/dL) 均在正常范围内；1/10 只小鼠出现轻度腹泻（第 7 天缓解）[1]
- 在为期 28 天的前列腺癌研究 ([2]) 中：无治疗相关死亡；肝肾组织病理学检查未见异常；外周血白细胞计数正常 [2] |
| 参考文献 | |
| 其他信息 |
CGI1746 是一种不可逆的共价布鲁顿酪氨酸激酶 (BTK) 抑制剂，它与 BTK 的 Cys481 残基结合，阻断 B 细胞和髓系细胞中 BTK 的激活及其下游信号传导 [1]。其治疗潜力涵盖自身免疫性疾病（例如类风湿性关节炎），通过抑制 B 细胞活化和髓系细胞促炎功能发挥作用；以及实体瘤（例如前列腺癌），通过抑制 BTK 依赖性癌细胞增殖发挥作用 [1][2]。临床前数据证实其在减轻关节炎症（关节炎）和前列腺肿瘤生长方面的疗效，支持其作为 BTK 依赖性炎症和肿瘤疾病的双靶点药物的潜力 [1][2]。
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| 分子式 |
C34H37N5O4
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|---|---|---|
| 分子量 |
579.69
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| 精确质量 |
579.284
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| CAS号 |
910232-84-7
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| 相关CAS号 |
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| PubChem CID |
24857323
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| 外观&性状 |
White to light yellow solid powder
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| 密度 |
1.2±0.1 g/cm3
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| 折射率 |
1.627
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| LogP |
3.42
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| tPSA |
108.79
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| 氢键供体(HBD)数目 |
2
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| 氢键受体(HBA)数目 |
5
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| 可旋转键数目(RBC) |
7
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| 重原子数目 |
43
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| 分子复杂度/Complexity |
1070
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| 定义原子立体中心数目 |
0
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| InChi Key |
JIFCFQDXHMUPGP-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C34H37N5O4/c1-22-27(7-6-8-28(22)37-31(40)23-9-13-25(14-10-23)34(2,3)4)29-21-38(5)33(42)30(36-29)35-26-15-11-24(12-16-26)32(41)39-17-19-43-20-18-39/h6-16,21H,17-20H2,1-5H3,(H,35,36)(H,37,40)
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| 化学名 |
4-(tert-butyl)-N-(2-methyl-3-(4-methyl-6-((4-(morpholine-4-carbonyl)phenyl)amino)-5-oxo-4,5-dihydropyrazin-2-yl)phenyl)benzamide
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| 别名 |
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
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| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
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| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (4.31 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: 2.5 mg/mL (4.31 mM) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 悬浊液; 超声助溶。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (4.31 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 悬浮液。 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.7251 mL | 8.6253 mL | 17.2506 mL | |
| 5 mM | 0.3450 mL | 1.7251 mL | 3.4501 mL | |
| 10 mM | 0.1725 mL | 0.8625 mL | 1.7251 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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TQ-3959
(Rac)-Ibrutinib alkyne
BTK ligand 16
BTK C481R Recombinant Human Active Protein Kinase
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COA
粤公网安备 44011102003439号
463611831
