CGI1746

别名: CGI-1746; CGI 1746; CGI1746; N-[3-[4,5-二氢-4-甲基-6-[[4-(4-吗啉基羰基)苯基]氨基]-5-氧代-2-吡嗪基]-2-甲基苯基]-4-(叔丁基)苯甲酰胺;CGI-1746

目录号: V0646 纯度: ≥98%

COA 产品数据产品说明书 SDS

CGI1746 (CGI-1746) 是一种可逆/非共价、高选择性的 Brutons 酪氨酸激酶-Btk 小分子抑制剂，具有潜在的抗炎活性。

CGI1746 CAS号: 910232-84-7
产品类别: BTK

产品仅用于科学研究，不针对患者销售

规格	价格	库存	数量
10 mM * 1 mL in DMSO
5mg
10mg
25mg
50mg
100mg
250mg
500mg
1g
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Nature 2024 Dec 18.

Nature 2021, 597(7874):119-125.

Cell 2020,183:1202-1218.e25.

Science Adv 2022: 8, eabm9427.

Nat Neurosci 2024, 27:1468-1474.

Nat Metab 2024, 6: 1108-1127.

Cell Stem Cell 2024, 31:106-126.e13.

Nature 597, 119–125 (2021)

Cell Stem Cell 2020,26(6):845-861.e12.

Science Trans Med 2023,15(701):eadd7872.

STTT 2023,8(1):91.

Cell Reports 2023,42(4):112313

Science Trans Med 2023, 15: eadd7872.

Cancer Cell 2021,39(4):529-547.e7.

Cancer Discov 2022,12(4):1106-1127.

Immunity 2023,56(3):620-634.e11.

Immunity 2024,57:2651-2668.e12.

J Am Chem Soc 2022,144:21831-21836.

Cell 2020,183:1202-1218.e25.

Science Adv 2022:8,eabm9427.

Nature 2021,597(7874):119-125.

Cell 2020,183:1202-1218.e25.

PNAS Nexus 2022,1(3):pgac063.

ACS Nano 2023,17(10):9110-9125.

Biomaterial 2023 Sep16:302:122333.

纯度/质量控制文件

批次：

纯度: ≥98%

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产品说明书

产品描述
生物活性&实验参考方法
化学信息
溶解度数据
计算器
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产品描述

CGI1746 (CGI-1746) 是一种可逆/非共价、高选择性的布鲁顿酪氨酸激酶-Btk 小分子抑制剂，具有潜在的抗炎活性。它抑制 BTK，IC50 为 1.9 nM。 CGI-1746 在小鼠抗 II 型胶原抗体诱导的关节炎 (CAIA) 模型中显示出高体内抗炎功效。

生物活性&实验参考方法

体外研究 (In Vitro)

CGI1746 对 Btk 具有选择性，其选择性比 Tec 和 Src 家族激酶高约 1,000 倍。在无 ATP 竞争结合测试中，Btk 的解离常数为 1.5 nM。 CGI1746 通过一种新的结合机制抑制 Btk 活性，该机制可稳定非活性、非磷酸化的酶结构。 CGI1746 抑制酶激活所需的自磷酸化和转磷酸化过程。 CGI1746 完全降低抗 IgM 诱导的小鼠和人类 B 细胞增殖，IC50 分别为 134 nM 和 42 nM，但对抗 CD3 或抗 CD28 诱导的 T 细胞增殖没有影响。 CGI1746 有效抑制从四名人类捐赠者的扁桃体中分离出的 CD27+IgG+ B 细胞的增殖，平均 IC50 为 112 nM。 CGI1746 阻止巨噬细胞产生由 FcγRIII 触发的 TNFα、IL-1β 和 IL-6。 CGI1746 抑制用固定化或可溶性免疫复合物攻击的人单核细胞中 TNFα、IL-1β 和 IL-6 的产生（IC50 高出三到八倍）[1]。在相同剂量下，CGI-1746 不能像不可逆 BTK 抑制剂那样有效地杀死细胞。 CGI-1746 抑制 BTK SH3 结构域中酪氨酸 233 的磷酸化，但在与 Ibrutinib 或 AVL-292 相同浓度下，它不能杀死 LNCaP 或 DU145 前列腺癌细胞 [2]。然而，它显着降低了 BTK-A 和 BTK-C 蛋白的磷酸化，表明 BTK-C 亚型的自身磷酸化以与 BTK-A 类似的方式受到抑制。

体内研究 (In Vivo)

CGI1746 抑制 B 细胞依赖性关节炎。 CGI1746 治疗（100 mg/kg，皮下给药，每日两次）可将总体临床关节炎评分抑制 97%。在被动抗 II 型胶原抗体诱导的关节炎 (CAIA) 模型中，CGI1746 治疗可显着降低 TNFα、IL-1β 和 IL-6 以及 MCP1 和 MIP-1α 的 mRNA 和蛋白质水平。 CGI1746 可有效降低患有关节炎的小鼠和大鼠的临床评分和关节炎症，类似于 TNFα 阻断 [1]。

动物实验

100 mg/kg; s.c. administration

mouse models

参考文献

[1]. Specific Btk inhibition suppresses B cell- and myeloid cell-mediated arthritis. Nature Chemical Biology (2011), 7(1), 41-50.

[2]. Bruton's tyrosine kinase is a potential therapeutic target in prostate cancer. Cancer Biol Ther. 2015;16(11):1604-15.

*注: 文献方法仅供参考, InvivoChem并未独立验证这些方法的准确性

化学信息 & 存储运输条件

分子式

C34H37N5O4

分子量

579.69

精确质量

579.284

CAS号

910232-84-7

相关CAS号

910232-84-7

PubChem CID

24857323

外观&性状

White to light yellow solid powder

密度

1.2±0.1 g/cm3

折射率

1.627

LogP

3.42

tPSA

108.79

氢键供体(HBD)数目

氢键受体(HBA)数目

可旋转键数目(RBC)

重原子数目

分子复杂度/Complexity

1070

定义原子立体中心数目

InChi Key

JIFCFQDXHMUPGP-UHFFFAOYSA-N

InChi Code

InChI=1S/C34H37N5O4/c1-22-27(7-6-8-28(22)37-31(40)23-9-13-25(14-10-23)34(2,3)4)29-21-38(5)33(42)30(36-29)35-26-15-11-24(12-16-26)32(41)39-17-19-43-20-18-39/h6-16,21H,17-20H2,1-5H3,(H,35,36)(H,37,40)

化学名

4-(tert-butyl)-N-(2-methyl-3-(4-methyl-6-((4-(morpholine-4-carbonyl)phenyl)amino)-5-oxo-4,5-dihydropyrazin-2-yl)phenyl)benzamide

别名

CGI-1746; CGI 1746; CGI1746;

HS Tariff Code

2934.99.9001

存储方式

Powder -20°C 3 years

4°C 2 years

In solvent -80°C 6 months

-20°C 1 month

运输条件

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

溶解度数据

溶解度 (体外实验)

DMSO: 100 mg/mL (172.5 mM)

Water:<1 mg/mL

Ethanol: 33 mg/mL warmed (56.9 mM)

溶解度 (体内实验)

配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (4.31 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

配方 2 中的溶解度: 2.5 mg/mL (4.31 mM) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 悬浊液; 超声助溶。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。

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配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (4.31 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 悬浮液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。

请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。

制备储备液		1 mg	5 mg	10 mg
	1 mM	1.7251 mL	8.6253 mL	17.2506 mL
	5 mM	0.3450 mL	1.7251 mL	3.4501 mL
	10 mM	0.1725 mL	0.8625 mL	1.7251 mL

1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;

2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;

3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;

4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。

计算器

质量

浓度

体积

分子量*

计算重置

摩尔浓度计算器可计算特定溶液所需的质量、体积/浓度，具体如下：

计算制备已知体积和浓度的溶液所需的化合物的质量
计算将已知质量的化合物溶解到所需浓度所需的溶液体积
计算特定体积中已知质量的化合物产生的溶液的浓度

参见示例

使用摩尔浓度计算器计算摩尔浓度的示例如下所示：
假如化合物的分子量为350.26 g/mol，在5mL DMSO中制备10mM储备液所需的化合物的质量是多少？

在分子量（MW）框中输入350.26
在“浓度”框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
在“体积”框中输入5，然后选择正确的单位（mL）
单击“计算”按钮
答案17.513 mg出现在“质量”框中。以类似的方式，您可以计算体积和浓度。

浓度 (起始)

体积 (起始)

浓度 (终)

体积 (终)

计算重置

稀释计算器可计算如何稀释已知浓度的储备液。例如，可以输入C1、C2和V2来计算V1，具体如下：

制备25毫升25μM溶液需要多少体积的10 mM储备溶液？
使用方程式C1V1=C2V2，其中C1=10mM，C2=25μM，V2=25 ml，V1未知：

在C1框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
在C2框中输入25，然后选择正确的单位（μM）
在V2框中输入25，然后选择正确的单位（mL）
单击“计算”按钮
答案62.5μL（0.1 ml）出现在V1框中

分子式

分子量

g/mol

计算重置

分子量计算器可计算化合物的分子量 (摩尔质量)和元素组成，具体如下：

注：化学分子式大小写敏感：C12H18N3O4 c12h18n3o4
计算化合物摩尔质量（分子量）的说明：

要计算化合物的分子量 (摩尔质量)，请输入化学/分子式，然后单击“计算”按钮。

分子质量、分子量、摩尔质量和摩尔量的定义：

分子质量（或分子量）是一种物质的一个分子的质量，用统一的原子质量单位（u）表示。（1u等于碳-12中一个原子质量的1/12）
摩尔质量（摩尔重量）是一摩尔物质的质量，以g/mol表示。

配液体积

质量

配液浓度

计算重置

配液计算器可计算将特定质量的产品配成特定浓度所需的溶剂体积 (配液体积)

输入试剂的质量、所需的配液浓度以及正确的单位
单击“计算”按钮
答案显示在体积框中

动物体内实验配方计算器（澄清溶液）

第一步：请输入基本实验信息（考虑到实验过程中的损耗，建议多配一只动物的药量）

给药剂量 mg/kg

动物平均体重 g

每只动物给药体积 μL

动物数量

第二步：请输入动物体内配方组成（配方适用于不溶/难溶于水的化合物），不同的产品和批次配方组成不同，如对配方有疑问，可先联系我们提供正确的体内实验配方。此外，请注意这只是一个配方计算器，而不是特定产品的确切配方。

% DMSO

% Tween 80

% ddH₂O

计算重置

计算结果:

工作液浓度： mg/mL；

DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。

体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH₂O，混匀澄清。

注意： (1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。

生物数据图片

(a) Btk undergoes a conformational change upon binding CGI1746 resulting in sequestration of Tyr551. Ribbon diagram of the crystal structure of human Btk bound to CGI1746 (green and yellow) superimposed on human apo Btk (gray). The Tyr551 residues from each structure are shown as spheres. (b) Closeup view of the occupation of the H3 pocket by the t-butylphenyl moiety of CGI1746. Btk is shown as a transparent surface with residues of interest including Tyr551 rendered as sticks. (c) CGI1746 binds to Btk in an extended conformation and interacts with both the Btk 'hinge' and the H3 pocket. Side chains within 4.2 Å of CGI1746 are shown as sticks. The DGF motif is shown as sticks and colored pink. Select hydrogen bonds are shown as dashed lines. All residues mentioned in the text are labeled with the exception of Thr474, Glu475, His519 and Ser543, which are obscured by CGI1746 in this orientation. (d) Dasatinib (magenta) binds to Btk (blue) in a typical type I inhibitor orientation. Btk is shown in the same orientation as in a. The activation loop including Tyr551 is not ordered in this structure, and the H3 pocket is not formed. (e) Comparison of the dasatinib (magenta) and CGI1746 (yellow) binding modes. Btk and CGI1746 are shown as in c.[1].Nature Chemical Biology (2011), 7(1), 41-50

(a) Concentration-dependent inhibition by CGI1746 in primary human B cells of anti-IgM F(ab′)2-mediated phosphorylation of Btk Tyr223, Btk Tyr551, PLCγ2 Tyr1217 (at 2 min), Erk Thr185 and Tyr187 (5 min), JNK Thr183 and Tyr185, and p38 Thr180 and Tyr182 (10 min). Quantification and full blots in Supplementary Figure 2. (b) Ca2+ flux following stimulation of human B cells with anti-IgM F(ab′)2 in the presence of indicated CGI1746 concentrations. Arrow indicates stimulus added. (c,d) Nuclear translocation of p65 Rel A and c-rel in response to BCR activation in human (c) or mouse (d) B cells at the indicated times. Full blots in Supplementary Figure 4. (a–d) A representative experiment of at least three experiments is shown. (e) Percentage proliferation of human or mouse B cells to anti-IgM F(ab′)2 and of human or mouse T cells to plate-bound anti-CD3 plus anti-CD28. Data are mean ± s.e.m. of three experiments. (f) Effect of various concentrations of CGI1746 on the proliferation of CD27+IgG+ human tonsil B cells isolated from four individual donors and stimulated with anti-IgG F(ab′)2 for 72 h in duplicate or triplicate (mean ± s.e.m.). (g) Prophylactic treatment with CGI1746 protects from collagen-induced arthritis in B10RIII mice. Mean clinical scores (0–5 per paw, averaged per animal, n = 15 per group) were followed from day 12 (treatment start) to day 26. Average daily clinical score in CGI1746 or dexamethasone-treated mice compared with vehicle control: *P = 0.0002; **P < 0.0001. (h) Total IgG anti-collagen II antibody titers at day 26. *P < 0.02.[1].Nature Chemical Biology (2011), 7(1), 41-50

(a) Cytokine production as indicated in BMM activated by plate-bound anti-FcγRIII monoclonal antibodies in the absence or presence of indicated concentrations of CGI1746. Data are shown as mean ± s.e.m. of duplicate measurements. Black columns show unactivated and white columns activated conditions in the presence of vehicle control. (b) Concentration-dependent inhibition by CGI1746 of anti-FcγRIII–induced phosphorylation of Btk Tyr223, Btk Tyr551 and PLCγ2 Tyr1217 (at 2 min). BMM were incubated with anti-FcγRIII or isotype control monoclonal antibodies at 4 °C and subsequently cross-linked at 37 °C with goat anti-mouse F(ab′)2. Quantification and full blots in Supplementary Figure 7. (c) Calcium mobilization by FcγRIII in BMM. BMM were stimulated with anti-FcγRIII monoclonal antibodies and then cross-linked with goat anti-mouse F(ab′)2 in the presence of 0.2 μM CGI1746 or vehicle control. Arrows indicate stimulus added. (a–c) A representative experiment of at least two experiments is shown.[1].Nature Chemical Biology (2011), 7(1), 41-50