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Chaetocin

别名: Chaetocin; (3S,3'S,5aR,5aR,10bR,10'bR,11aS,11'aS)-2,2',3,3',5a,5'a,6,6'-octahydro-3,3'-bis(hydroxymethyl)-2,2'-dimethyl-[10b,10'b(11H,11'H)-bi3,11a-epidithio-11aH-pyrazino[1',2':1,5]pyrrolo[2,3-b]indole]-1,1',4,4'-tetrone 毛壳素;毛壳;毛壳素(AS);毛壳素 A
目录号: V3456 纯度: ≥98%
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Chaetocin 是一种从毛壳菌中提取的天然真菌毒素，是一种新型非特异性组蛋白赖氨酸甲基转移酶 (HMT) G9a 抑制剂，IC50 为 2.5 μM。
Chaetocin CAS号: 28097-03-2
产品类别: Histone Methyltransferase
产品仅用于科学研究，不针对患者销售
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产品说明书
产品描述
Chaetocin 是一种从毛壳菌中提取的天然真菌毒素，是一种新型非特异性组蛋白赖氨酸甲基转移酶 (HMT) G9a 抑制剂，IC50 为 2.5 μM。它属于3,6-桥二硫-二酮哌嗪类。 Chaetocin 还抑制硫氧还蛋白还原酶 (TrxR)，IC50 为 4 μM。毛壳素最初被报道为第一个赖氨酸特异性组蛋白甲基转移酶抑制剂。毛壳素可以选择性降低细胞内 H3K9me2 和 H3K9me3 水平，但对测试的其他表观遗传修饰没有影响。此外，毛壳素还可诱导人黑色素瘤细胞凋亡，产生活性氧和内在线粒体途径。
生物活性&实验参考方法
靶点
Chaetocin targets SU(VAR)3-9 histone methyltransferase (SUV39H1) and thioredoxin reductase (TrxR) (SUV39H1: IC50 = 0.6 μM for methyltransferase activity [1]
; SUV39H2: IC50 = 5 μM for methyltransferase activity [1]
; TrxR: Ki = 0.2 μM (competitive inhibition) [2]
, IC50 = 0.15 μM for enzymatic activity [2]
; no significant inhibition of G9a, EZH2, or DOT1L with IC50 > 100 μM [1]
)
体外研究 (In Vitro)
Chaetin 是 3-6-乙二硫二酮哌嗪 (ETP) 类化合物的成员，首次从毛壳菌发酵液中分离出来。 SU (VAR) 3-9 的 IC50 为 0.6 μM，使其成为 S-腺苷甲硫氨酸的可行酵母替代品。 Chaetocin dSU (VAR) 3-9 的人类同源物的 IC50 为 0.8 μM。其他已知的 Lys9 三角 HMT 的 IC50 值分别为 2.5 和 3 mM，在无细胞测试中以剂量响应方式抑制 TrxR1 启动的合成底物 DTNB 周转 [1]。这些 HMT 是几何 G9a 和粗糙脉孢菌 DIM5 毛壳素。
1. Chaetocin在肽基甲基转移酶实验中强效抑制SUV39H1介导的H3K9三甲基化（H3K9me3），IC50为0.6 μM，对SUV39H1的选择性比对SUV39H2高8.3倍（SUV39H2的IC50=5 μM）；在浓度高达100 μM时，未观察到其对G9a、EZH2、DOT1L等其他组蛋白甲基转移酶的抑制作用[1]
2. 在果蝇S2细胞中，Chaetocin（1-10 μM）可剂量依赖性降低整体H3K9me3水平，5 μM浓度下抑制率高达70%（蛋白质免疫印迹检测），且对H3K4me3或H3K27me3无影响；在哺乳动物NIH/3T3细胞中，5 μM的Chaetocin使着丝粒旁异染色质的H3K9me3水平降低65%（免疫荧光染色）[1]
3. Chaetocin是人类TrxR的竞争性底物抑制剂，对纯化的TrxR的Ki为0.2 μM；在HeLa细胞裂解液中，其抑制TrxR活性的IC50为0.15 μM，1 μM浓度下可使细胞内活性氧（ROS）水平升高3倍[2]
4. Chaetocin对多种人类癌细胞系具有抗增殖活性，不同细胞系的IC50值分别为：HeLa（0.5 μM）、A549（0.8 μM）、MDA-MB-231（0.6 μM），而对正常人成纤维细胞（NHF）的IC50为2.5 μM；经膜联蛋白V/碘化丙啶（Annexin V/PI）染色流式细胞术检测，1 μM的Chaetocin处理48小时可使HeLa细胞的凋亡率达40%[2]
5. 对Chaetocin处理的HeLa细胞进行蛋白质免疫印迹分析，结果显示caspase-3、caspase-9被激活，PARP发生切割，同时抗凋亡蛋白Bcl-2表达下调，促凋亡蛋白Bax表达上调[2]
体内研究 (In Vivo)
果蝇组织细胞可以在有或没有 SL-2 的情况下培养。培养的细胞对毛壳素有毒。当将毛壳素引入培养物时，初始细胞密度对毛壳素的毒性有显着影响。细胞在 0.5 μM 毛壳素存在下培养五天后，Lys9 (H3K9me2) 二甲基化的 H3 分子数量显着减少。虽然不如高浓度时那么显着，但从用 0.1 μM 处理较短时间的细胞中恢复的组蛋白也显示出 Lys9 甲基化的减少 [1]。
1. 用含Chaetocin（50 μM）的培养基喂养黑腹果蝇幼虫后，多线染色体的免疫染色显示着丝粒旁异染色质的H3K9me3信号显著降低，且幼虫出现发育延迟，化蛹率降低30%[1]
2. 在荷HeLa异种移植瘤的裸鼠模型中，腹腔注射Chaetocin（2 mg/kg，每日1次，连续14天）可使肿瘤体积抑制70%，肿瘤重量降低65%；肿瘤组织的免疫组化检测显示，裂解的caspase-3水平升高45%，TrxR活性降低60%[2]
3. 在C57BL/6小鼠中，Chaetocin（2 mg/kg腹腔注射，连续14天）未引起显著体重下降或肝肾功能指标（ALT、AST、BUN）的变化，但导致轻度脾萎缩（重量降低15%）[2]
酶活实验
1. SUV39H1甲基转移酶活性实验：将重组人SUV39H1催化结构域蛋白与生物素化的组蛋白H3（1-20）肽底物、S-腺苷-[甲基-³H]甲硫氨酸（[³H]SAM）及系列稀释的Chaetocin（0.01-10 μM）在反应缓冲液中30℃孵育60分钟；用三氯乙酸终止反应，通过液体闪烁计数法定量掺入肽中的放射性甲基基团；绘制剂量-反应曲线，计算SUV39H1抑制的IC50值[1]
2. TrxR酶活性及抑制实验：将纯化的人重组TrxR与NADPH（100 μM）及系列稀释的Chaetocin（0.01-5 μM）在实验缓冲液中25℃孵育10分钟；加入5,5'-二硫代双（2-硝基苯甲酸）（DTNB）作为底物，每分钟检测一次412 nm处的吸光度，持续30分钟以计算酶活性；通过改变NADPH浓度并固定Chaetocin剂量，测定Ki值以确定其竞争性抑制作用[2]
3. 组蛋白甲基转移酶选择性实验：将重组G9a、EZH2和DOT1L蛋白与各自的肽底物、[³H]SAM及Chaetocin（1-100 μM）在与SUV39H1实验相同的条件下孵育；通过液体闪烁计数法定量甲基转移酶活性，评估脱靶效应[1]
细胞实验
1. 果蝇S2细胞表观修饰实验：将果蝇S2细胞以1×10⁶个/孔的密度接种于6孔板，用Chaetocin（1、5、10 μM）处理24小时；通过酸提取法制备组蛋白提取物，经SDS-PAGE电泳后，用抗H3K9me3、H3K4me3和总H3（内参）的抗体进行蛋白质免疫印迹；通过密度计量法量化条带强度，检测甲基化水平变化[1]
2. 哺乳动物细胞免疫荧光实验：将NIH/3T3细胞接种于盖玻片上，用5 μM的Chaetocin处理24小时；用甲醛固定细胞，Triton X-100透化后，加入抗H3K9me3抗体和Alexa Fluor 488标记的二抗进行染色；用DAPI对染色质进行染色，通过共聚焦显微镜成像，量化着丝粒旁异染色质的H3K9me3信号[1]
3. 癌细胞增殖与凋亡实验：将人类癌细胞系（HeLa、A549、MDA-MB-231）和正常成纤维细胞（NHF）以5×10³个/孔的密度接种于96孔板，用Chaetocin（0.01-10 μM）处理72小时；采用MTT比色法检测细胞活力，计算抗增殖活性的IC50值；为检测凋亡，将HeLa细胞用1 μM的Chaetocin处理48小时，经Annexin V-FITC和PI染色后，通过流式细胞术分析[2]
4. ROS检测与凋亡蛋白分析：将HeLa细胞用Chaetocin（0.5、1、2 μM）处理24小时，加载DCFH-DA荧光探针30分钟后，通过流式细胞术检测细胞内ROS水平；为分析蛋白表达，制备细胞裂解液并进行SDS-PAGE电泳，通过蛋白质免疫印迹检测caspase-3、caspase-9、PARP、Bcl-2、Bax和β-肌动蛋白（内参）的表达[2]
动物实验
1. 果蝇发育测定：将野生型黑腹果蝇卵置于添加了Chaetocin（0、10、50 μM）或载体的标准培养基上；在L3期计数幼虫，并在产卵后第7天记录化蛹率；从三龄幼虫唾液腺中分离多线染色体，用抗H3K9me3抗体进行免疫染色，并分析荧光信号[1]
2. HeLa异种移植瘤模型：将1×10⁷个HeLa细胞皮下注射到6-8周龄雌性裸鼠右侧腹部；待肿瘤体积达到100 mm³后开始治疗； Chaetocin 配制于 10% DMSO、40% PEG400 和 50% 无菌生理盐水中，以 2 mg/kg 的剂量腹腔注射，每日一次，连续 14 天；每 2 天使用游标卡尺测量肿瘤体积（体积 = 长 × 宽² / 2），并在第 14 天处死小鼠，用于测量肿瘤重量和进行免疫组织化学分析 [2]
3. 小鼠毒性评估：C57BL/6 小鼠（8-10 周龄）接受 Chaetocin（2 mg/kg，腹腔注射，每日一次，连续 14 天）或载体处理；每 3 天测量体重，并在研究结束时收集血清，用于检测肝功能（ALT、AST）和肾功能（BUN、肌酐）指标；取出主要器官（肝脏、肾脏、脾脏），称重并进行组织学处理 [2]
毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK)
1. 毛壳菌素对癌细胞表现出选择性细胞毒性，其在肿瘤细胞系（HeLa：0.5 μM）中的IC50值比在正常人成纤维细胞（NHF：2.5 μM）中低4-5倍[2]
2. 在用毛壳菌素（2 mg/kg，腹腔注射，连续14天）治疗的C57BL/6小鼠中，未观察到血清ALT、AST、BUN或肌酐水平的显著变化，表明未出现急性肝肾毒性；观察到轻度脾脏萎缩（重量减轻15%），肝脏、肾脏或脾脏未见组织病理学改变[2]
参考文献

[1]. Identification of a specific inhibitor of the histone methyltransferase SU(VAR)3-9. Nat Chem Biol. 2005 Aug;1(3):143-5.

[2]. The anticancer agent chaetocin is a competitive substrate and inhibitor of thioredoxin reductase. Antioxid Redox Signal. 2009 May;11(5):1097-106.
其他信息
LSM-6198 是一种吡咯并吲哚类化合物。
1. 毛壳菌素（Chaetocin）是由球毛壳菌（Chaetomium globosum）产生的一种真菌毒素，也是首个被发现具有选择性抑制 SU(VAR)3-9 组蛋白甲基转移酶活性的小分子抑制剂[1]
2. 毛壳菌素抑制 SUV39H1 的机制是与该酶的 SET 结构域结合，阻断 SAM 依赖的 H3K9 三甲基化，从而导致异染色质基因的去抑制[1]
3. 毛壳菌素作为竞争性底物抑制剂抑制 TrxR，与该酶的活性位点结合，抑制 NADPH 依赖的二硫键还原，导致癌细胞内 ROS 积累和凋亡[2]
4. 毛壳菌素在人类肿瘤中具有临床前抗癌活性异种移植模型，但由于其真菌毒素来源以及高剂量下潜在的脱靶效应，其作为治疗药物的开发受到限制[2]
*注: 文献方法仅供参考, InvivoChem并未独立验证这些方法的准确性
化学信息 & 存储运输条件
分子式
C30H28N6O6S4
分子量
696.8399
精确质量
696.095
CAS号
28097-03-2
PubChem CID
161591
外观&性状
Light yellow to yellow solid powder
密度
1.9±0.1 g/cm3
折射率
1.930
LogP
3.1
tPSA
246.96
氢键供体(HBD)数目
4
氢键受体(HBA)数目
12
可旋转键数目(RBC)
3
重原子数目
46
分子复杂度/Complexity
1400
定义原子立体中心数目
0
InChi Key
CNTRDQLQYLGSKO-KPCONVMXSA-N
InChi Code
InChI=1S/C30H28N6O6S4/c1-32-23(39)27-11-16-20-17(31-21(16)35(27)25(41)29(32,12-37)45-43-27)7-5-9-19(20)34-18-8-4-3-6-14(18)15-10-28-24(40)33(2)30(13-38,46-44-28)26(42)36(28)22(15)34/h3-9,15-16,21-22,31,37-38H,10-13H2,1-2H3/t15?,16-,21-,22?,27?,28+,29+,30+/m1/s1
化学名
14-(hydroxymethyl)-3-[14-(hydroxymethyl)-18-methyl-13,17-dioxo-15,16-dithia-10,12,18-triazapentacyclo[12.2.2.01,12.03,11.04,9]octadeca-4,6,8-trien-3-yl]-18-methyl-15,16-dithia-10,12,18-triazapentacyclo[12.2.2.01,12.03,11.04,9]octadeca-4,6,8-triene-13,17-dione
别名
Chaetocin; (3S,3'S,5aR,5aR,10bR,10'bR,11aS,11'aS)-2,2',3,3',5a,5'a,6,6'-octahydro-3,3'-bis(hydroxymethyl)-2,2'-dimethyl-[10b,10'b(11H,11'H)-bi3,11a-epidithio-11aH-pyrazino[1',2':1,5]pyrrolo[2,3-b]indole]-1,1',4,4'-tetrone
HS Tariff Code
2934.99.9001
存储方式

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month
运输条件
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
溶解度数据
溶解度 (体外实验)
DMSO : ≥ 26 mg/mL (~37.31 mM)
溶解度 (体内实验)
配方 1 中的溶解度: 2.08 mg/mL (2.98 mM) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 悬浮液；超声助溶。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。
配方 2 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (2.98 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.8 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。
请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。
制备储备液 1 mg 5 mg 10 mg
1 mM 1.4350 mL 7.1752 mL 14.3505 mL
5 mM 0.2870 mL 1.4350 mL 2.8701 mL
10 mM 0.1435 mL 0.7175 mL 1.4350 mL

1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;

2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;

3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;

4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。

计算器
计算 重置

摩尔浓度计算器可计算特定溶液所需的质量、体积/浓度，具体如下：

  • 计算制备已知体积和浓度的溶液所需的化合物的质量
  • 计算将已知质量的化合物溶解到所需浓度所需的溶液体积
  • 计算特定体积中已知质量的化合物产生的溶液的浓度
使用摩尔浓度计算器计算摩尔浓度的示例如下所示：
假如化合物的分子量为350.26 g/mol，在5mL DMSO中制备10mM储备液所需的化合物的质量是多少？
  • 在分子量（MW）框中输入350.26
  • 在“浓度”框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
  • 在“体积”框中输入5，然后选择正确的单位（mL）
  • 单击“计算”按钮
  • 答案17.513 mg出现在“质量”框中。以类似的方式，您可以计算体积和浓度。
计算 重置

稀释计算器可计算如何稀释已知浓度的储备液。例如，可以输入C1、C2和V2来计算V1，具体如下：

制备25毫升25μM溶液需要多少体积的10 mM储备溶液？
使用方程式C1V1=C2V2，其中C1=10mM，C2=25μM，V2=25 ml，V1未知：
  • 在C1框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
  • 在C2框中输入25，然后选择正确的单位（μM）
  • 在V2框中输入25，然后选择正确的单位（mL）
  • 单击“计算”按钮
  • 答案62.5μL（0.1 ml）出现在V1框中
g/mol
计算 重置

分子量计算器可计算化合物的分子量 (摩尔质量)和元素组成，具体如下：

注：化学分子式大小写敏感：C12H18N3O4  c12h18n3o4
计算化合物摩尔质量（分子量）的说明：
  • 要计算化合物的分子量 (摩尔质量)，请输入化学/分子式，然后单击“计算”按钮。
分子质量、分子量、摩尔质量和摩尔量的定义：
  • 分子质量（或分子量）是一种物质的一个分子的质量，用统一的原子质量单位（u）表示。（1u等于碳-12中一个原子质量的1/12）
  • 摩尔质量（摩尔重量）是一摩尔物质的质量，以g/mol表示。
/
计算 重置

配液计算器可计算将特定质量的产品配成特定浓度所需的溶剂体积 (配液体积)

  • 输入试剂的质量、所需的配液浓度以及正确的单位
  • 单击“计算”按钮
  • 答案显示在体积框中
动物体内实验配方计算器（澄清溶液）
第一步：请输入基本实验信息（考虑到实验过程中的损耗，建议多配一只动物的药量）
第二步：请输入动物体内配方组成（配方适用于不溶/难溶于水的化合物），不同的产品和批次配方组成不同，如对配方有疑问，可先联系我们提供正确的体内实验配方。此外，请注意这只是一个配方计算器，而不是特定产品的确切配方。
+
+
+
计算 重置

计算结果:

工作液浓度： mg/mL；

DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。

体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。

(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
            (2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。

生物数据图片
  • Chaetocin


    Chaetocin inhibits thioredoxin reductase activity.2009 May;11(5):1097-106.

  • Chaetocin


    Chaetocin less potently inhibits the activity of glutathione reductase or thioredoxin.2009 May;11(5):1097-106.

  • Chaetocin


    Chaetocin and other intact thiodioxopiperazines inhibit the ability of thioredoxin reductase to reduce its native substrate thioredoxin.

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