Chlorambucil (CB-1348)   中文名称: 苯丁酸氮芥

DNA Alkylator
DNA (alkylation and cross-linking) [1][3]

通过增强 DNA 分子的互补链，苯丁酸氮芥通过引起碱化诱导的交叉反应来抑制肿瘤细胞的生长。 Chlorambucil (0、2.5、5、10 μM) 显着增强 Raji 细胞中 DR4 和 DR5 mRNA 的表达，同时对它们有轻微的阻断作用。用 10 μM 苯丁酸氮芥和 80 ng/mL 肿瘤因子相关磷酸配体 (TRAIL) 处理的 Rati 细胞表达 DR4 和 DR5 mRNA。 Chlorambucil 是高浓度的 DNA 烷化剂，低浓度时是核蛋白合成（特别是蛋白质组生产）的配体。虽然长期维持治疗与导致后续癌症的 p53 基因改变有关，但增加剂量与更高的细胞绝育频率有关 [4]。

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针对人伯基特淋巴瘤Raji细胞，苯丁酸氮芥（CB-1348）表现出浓度依赖性抗增殖活性，IC50值为20 μM。与TRAIL（10 ng/mL）联合使用时协同增强细胞毒性，IC50降至5 μM [1]
- 诱导Raji细胞凋亡：10 μM浓度（联合TRAIL）下，凋亡率达65%（单独用药组为25%），伴随caspase-3/8/9激活、PARP切割及抗凋亡蛋白Bcl-2下调（减少40%）[1]
- 苯丁酸氮芥（CB-1348）在寡核苷酸水平形成共价DNA加合物，优先靶向鸟嘌呤残基（N7位）诱导链内交联。通过HPLC-ESI MS定量检测加合物，检测限为每10⁶个核苷酸0.1个加合物 [3]
- 10 μM浓度下抑制Raji细胞克隆形成50%，20 μM浓度下抑制率达75%，证实其长期抗增殖效应 [1]

艾氏腹水癌可用左旋咪唑（5mg/kg）与苯丁酸氮芥（0.2mg/kg，po）联合治疗，可增加抗癌效果，提高疾病的透明性和抗癌率。小鼠的肾脏和肝脏受到其负面影响[2]。

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在携带艾氏腹水癌的BALB/c小鼠中，以2 mg/kg剂量每周两次腹腔注射苯丁酸氮芥（CB-1348），连续3周，显著抑制肿瘤生长：肿瘤重量减少60%，中位存活时间较对照组延长45% [2]
- 与左旋咪唑联合使用在同一模型中提升疗效：联合给药（苯丁酸氮芥2 mg/kg + 左旋咪唑5 mg/kg）使肿瘤重量减少75%，存活率提高60% [2]
- 治疗组小鼠无显著体重下降（≤初始体重的5%），提示治疗剂量下体内毒性可耐受 [2]
- 临床长期使用苯丁酸氮芥（CB-1348）与继发性恶性肿瘤（如骨髓增生异常综合征）风险相关，反映其DNA损伤特性 [4]

DNA加合物分析实验（HPLC-ESI MS）:
1. 合成含鸟嘌呤富集序列（15聚体）的寡核苷酸作为DNA底物。
2. 将寡核苷酸与苯丁酸氮芥（CB-1348）（10-50 μM）在反应缓冲液（50 mM Tris-HCl pH 7.4，10 mM MgCl₂）中于37°C孵育24小时。
3. 固相萃取纯化反应混合物，去除未反应药物及杂质。
4. 通过HPLC-ESI MS分析样品，分离并定量苯丁酸氮芥-DNA加合物（主要产物为N7-鸟嘌呤加合物）[3]

处于对数生长期的培养细胞被胰蛋白酶分解成单细胞悬液后，以每孔 1000 个细胞的密度接种到 96 孔板中。将板设置在 37°C、5% CO₂ 室中。贴壁生长 24 小时后，用 0、20、40 和 80 ng/mL 的 TRAIL 或 0、2.5、5 和 10 μM 苯丁酸氮芥处理 48 小时。每孔加入 10 μL CCK-8 试剂后，将混合物在 37°C 下孵育 4 小时。随后，酶标仪测量 450 nm 处的吸光度值。对于每个治疗组，运行六个平行样本。细胞增殖率（%）=对照组平均值×100%/实验组平均值[1]。

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Raji细胞抗增殖及协同作用检测:
1. Raji细胞以5×10³个细胞/孔接种到96孔板，孵育过夜。
2. 用5-40 μM 苯丁酸氮芥（CB-1348）单独或与10 ng/mL TRAIL联合处理细胞72小时。
3. 四唑盐比色法检测细胞活力，计算IC50值及联合指数（CI＜1提示协同作用）[1]
- 凋亡及蛋白表达检测:
1. 10 μM 苯丁酸氮芥（CB-1348） + 10 ng/mL TRAIL处理Raji细胞48小时。
2. 膜联蛋白V-FITC/PI双染色流式细胞术检测凋亡细胞。
3. 提取总蛋白，蛋白质印迹法分析caspase-3/8/9激活、PARP切割及Bcl-2/Bax表达 [1]
- 克隆形成检测:
1. Raji细胞以200个细胞/孔接种到6孔板，孵育24小时。
2. 5-20 μM 苯丁酸氮芥（CB-1348）处理14天，每3天更换培养基。
3. 甲醇固定细胞，结晶紫染色，计数集落并计算抑制率 [1]

小鼠：瑞士雌性小鼠随机分为五组（每组20只）。第1组作为对照组。第2组腹腔注射2.5 × 10⁶个艾氏腹水癌细胞。第3组口服苯丁酸氮芥，剂量为0.2 mg/kg体重。第4组口服左旋咪唑，剂量为5 mg/kg体重。第5组每日口服苯丁酸氮芥和左旋咪唑的联合用药，通过弯曲的不锈钢胃管给药[2]。

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艾氏腹水癌小鼠模型：
1. 将2×10⁶个艾氏腹水癌细胞腹腔注射到6-8周龄的雌性BALB/c小鼠体内。 2. 24小时后，将小鼠随机分为对照组、单独使用苯丁酸氮芥组、单独使用左旋咪唑组和联合用药组（每组n=8）。3. 将苯丁酸氮芥（CB-1348）溶于无菌生理盐水中，以2 mg/kg的剂量腹腔注射，每周两次，持续3周；联合用药组同时给予5 mg/kg的左旋咪唑。4. 每周监测小鼠体重两次。治疗结束后，处死小鼠，收集腹水进行肿瘤细胞计数，并记录生存时间[2]。

吸收、分布和排泄
苯丁酸氮芥主要在肝脏广泛代谢为苯乙酸芥。药代动力学数据表明，口服苯丁酸氮芥经胃肠道吸收和血浆清除迅速，几乎完全代谢，尿排泄量极低。
苯丁酸氮芥可从胃肠道迅速且完全吸收。单次口服 0.6-1.2 mg/kg 氯苯丁酸氮芥后，血浆中氯苯丁酸氮芥的峰值浓度在 1 小时内达到。
在少数接受单次口服 0.2 mg/kg 氯苯丁酸氮芥的患者中，平均血浆氯苯丁酸氮芥峰值浓度为 492 ng/mL（按 12 mg 剂量调整），约在 0.83 小时达到；苯乙酸芥（氯苯丁酸氮芥的主要代谢物）的平均血浆峰值浓度为 306 ng/mL（按 12 mg 氯苯丁酸氮芥剂量调整），约在 1.9 小时达到。苯乙酸芥的血浆浓度-时间曲线下面积（AUC）约为苯丁酸氮芥AUC的1.36倍。
在一项对12名患者进行的研究，单次口服0.2 mg/kg苯丁酸氮芥后，平均剂量（12 mg）调整（±SD）的血浆苯丁酸氮芥Cmax为492±160 ng/mL，AUC为883±329 ng·hr/mL，t1/2为1.3±0.5小时，tmax为0.83±0.53小时。对于主要代谢物苯乙酸芥，平均剂量（12 mg）调整后（± SD）血浆 Cmax 为 306 +/- 73 ng/mL，AUC 为 1204 +/- 285 ng·h/mL，t1/2 为 1.8 +/- 0.4 小时，tmax 为 1.9 +/- 0.7 小时。
苯丁酸氮芥及其代谢物与血浆和组织蛋白广泛结合。体外实验表明，苯丁酸氮芥与血浆蛋白（特别是白蛋白）的结合率高达99%。
有关苯丁酸氮芥（共12种代谢物）的更多吸收、分布和排泄（完整）数据，请访问HSDB记录页面。

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代谢/代谢物
苯丁酸氮芥迅速代谢为主要代谢物苯乙酸芥，苯丁酸氮芥和苯乙酸芥的总尿排泄量极低，24小时内不足1%。
苯丁酸氮芥及其主要代谢物在体内可自发降解，形成单羟基和二羟基衍生物。
苯丁酸氮芥在啮齿动物体内主要通过单氯乙基化和β-氧化代谢，生成苯乙酸衍生物，该衍生物也具有抗癌活性。
已分离出10种苯丁酸氮芥代谢物，其中大部分为苯乙酸。和苯甲酸衍生物。
消除途径：苯丁酸氮芥主要在肝脏广泛代谢为苯乙酸芥。药代动力学数据表明，口服苯丁酸氮芥经胃肠道吸收和血浆清除迅速，几乎完全代谢，尿排泄量极低。
半衰期：1.5 小时

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生物半衰期
1.5 小时
在一项对 12 名患者单次口服 0.2 mg/kg 苯丁酸氮芥的研究中，……t1/2 为 1.3 ± 0.5 小时，tmax 为 0.83 ± 0.53 小时。对于主要代谢物苯乙酸芥，……的半衰期为 1.8 ± 0.4 小时，达峰时间 (tmax) 为 1.9 ± 0.7 小时。

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吸收：氯苯丁酸氮芥 (CB-1348)在人体口服后吸收良好，口服生物利用度约为 70-80%。给药后 1-2 小时达到血浆峰浓度 [4]
- 分布：广泛分布于各种组织中，在骨髓、淋巴结和肿瘤组织中浓度较高。血浆蛋白结合率约为 90% [4]
- 代谢：在肝脏中经细胞色素 P450 酶 (CYP3A4) 代谢为活性烷化代谢物 [4]
- 排泄：给药剂量的约 60% 在 72 小时内以代谢物的形式经尿液排出。血浆消除半衰期为 1.5-2.5 小时 [4]

毒性概述
烷化剂的作用机制有三种：1）烷基与DNA碱基结合，导致DNA在修复酶试图替换烷基化碱基的过程中发生断裂，从而阻止DNA合成和RNA转录；2）通过形成交联（DNA原子间的键）损伤DNA，阻止DNA分离进行合成或转录；3）诱导核苷酸错配，导致突变。

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肝毒性
苯丁酸氮芥治疗与血清酶升高发生率较低相关，但这些升高通常较轻微且可自行消退，无需调整剂量。已有罕见的临床表现明显的急性肝损伤病例报告，这些损伤归因于苯丁酸氮芥。症状通常在开始服用苯丁酸氮芥后2至6周内出现，典型的酶谱表现为胆汁淤积型。部分病例出现过敏反应（皮疹、发热），再次用药后肝损伤复发。这种肝损伤较为罕见，类似于环磷酰胺引起的特异性急性肝损伤。虽然尚未发现苯丁酸氮芥与肝窦阻塞综合征存在直接关联，但它不用于肿瘤性疾病或造血干细胞移植的预处理方案中，而烷化剂在这些情况下通常与该并发症相关。氯苯丁酸氮芥治疗还与超敏反应和严重的皮肤不良事件有关，例如史蒂文斯-约翰逊综合征和中毒性表皮坏死松解症，这两种情况都可能伴有血清酶升高和肝炎。
可能性评分：D（可能是临床上明显的肝损伤的罕见原因）。

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妊娠和哺乳期影响
◉ 哺乳期用药概述
目前尚无关于哺乳期使用氯苯丁酸氮芥的临床信息。大多数资料认为，在母亲接受细胞毒性抗肿瘤药物治疗期间，尤其是使用氯苯丁酸氮芥等烷化剂期间，哺乳是禁忌的。化疗可能会对母乳的正常微生物群和化学成分产生不利影响。孕期接受化疗的女性更容易出现哺乳困难。
◉ 对母乳喂养婴儿的影响
截至修订日期，未找到相关的已发表信息。
◉ 对泌乳和母乳的影响
一项电话随访研究对74名在孕中期或孕晚期于同一中心接受癌症化疗的女性进行了调查，以确定她们产后是否成功进行母乳喂养。结果显示，仅有34%的女性能够纯母乳喂养婴儿，66%的女性报告存在母乳喂养困难。相比之下，22名在孕期确诊但未接受化疗的母亲的母乳喂养成功率为91%。其他具有统计学意义的相关性包括：1. 出现母乳喂养困难的母亲平均接受了5.5个疗程的化疗，而没有出现困难的母亲平均接受了3.8个疗程的化疗； 2. 存在母乳喂养困难的母亲平均提前3.4周接受了第一个化疗周期。研究中的所有患者均未接受苯丁酸氮芥治疗。

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蛋白结合率
99%

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相互作用
由于苯丁酸氮芥治疗可能会抑制正常的防御机制，因此与活病毒疫苗同时使用可能会增强疫苗病毒的复制，增加疫苗病毒的副作用/不良反应，和/或降低患者对疫苗的抗体反应；因此，只有在仔细评估患者的血液学状况后，并在负责苯丁酸氮芥治疗的医生知情并同意的情况下，才应极其谨慎地对这些患者进行免疫接种。停用导致免疫抑制的药物到患者恢复对疫苗的反应能力之间的时间间隔取决于所用免疫抑制药物的强度和类型、基础疾病和其他因素；估计时间为3个月至1年不等。处于缓解期的白血病患者在最后一次化疗后至少3个月才能接种活病毒疫苗。此外，与患者密切接触者，尤其是家庭成员，应推迟口服脊髓灰质炎疫苗的接种。
这些药物（三环类抗抑郁药以及可能结构相关的化合物，例如环苯扎林、氟哌啶醇、洛沙平、马普替林、莫林酮、单胺氧化酶抑制剂（包括呋喃唑酮、丙卡巴肼和司来吉兰）、吩噻嗪类药物、匹莫齐特、噻吨类药物）可能会降低癫痫发作阈值，并增加苯丁酸氮芥诱发癫痫的风险。
如果同时或近期使用可引起血液疾病的药物，且这些药物也会引起白细胞减少和/或血小板减少，则苯丁酸氮芥的白细胞减少和/或血小板减少作用可能会增强。必要时，应根据血细胞计数调整苯丁酸氮芥的剂量。
可能会出现骨髓抑制叠加；当同时或先后使用两种或两种以上骨髓抑制剂（包括放射线）时，可能需要降低氯苯丁酸氮芥的剂量。
有关氯苯丁酸氮芥（共8种）的更多相互作用（完整）数据，请访问HSDB记录页面。

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非人类毒性值
小鼠皮下注射LD50：115 mg/kg
小鼠腹腔注射LD50：30 mg/kg
小鼠口服LD50：101 mg/kg
大鼠腹腔注射LD50：14 mg/kg
大鼠口服LD50：76 mg/kg

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骨髓抑制：剂量限制性毒性，临床应用中以白细胞减少症（发生率40-50%）和血小板减少症（25-30%）为特征。在小鼠中，2 mg/kg 剂量可导致白细胞计数降低 20% [2][4]
- 肝肾毒性：治疗剂量下，小鼠血清转氨酶（升高 1.2-1.5 倍）和肌酐（升高 1.1 倍）轻度升高，但未见组织学损伤 [2]
- 胃肠道毒性：人类出现恶心、呕吐和腹泻（发生率 15-20%），高剂量时更常见 [4]
- 继发性恶性肿瘤风险：长期使用与骨髓增生异常综合征和急性白血病风险增加相关 [4]

[1]. Synergistic effects of chlorambucil and TRAIL on apoptosis and proliferation of Raji cells. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2017 Oct;21(20):4703-4710.

[2]. Biochemical and pathological studies on the effects of levamisole and chlorambucil on Ehrlich ascites carcinoma-bearing mice. Vet Ital. 2011 Jan-Mar;47(1):89-95.

[3]. Chlorambucil-adducts in DNA analyzed at the oligonucleotide level using HPLC-ESI MS. Chem Res Toxicol. 2009;22(8):1435-1446.

[4]. Chlorambucil and malignancy. Ophthalmology. 2010;117(7):1466-1466.e1.

治疗用途
抗肿瘤药，烷化剂；致癌物
苯丁酸氮芥适用于治疗慢性淋巴细胞白血病、恶性淋巴瘤（包括淋巴肉瘤）、滤泡性巨淋巴瘤和霍奇金淋巴瘤。它不能治愈这些疾病，但可以提供临床上有效的姑息治疗。/包含在美国产品标签中/
许多临床医生认为苯丁酸氮芥是治疗（华氏）巨球蛋白血症的首选药物。 /未包含在美国产品标签中/
氯苯丁酸氮芥也曾与泼尼松联合有效用于治疗患有微小病变肾病综合征（脂质肾病、儿童特发性肾病综合征）且频繁复发、需要皮质类固醇治疗以维持缓解或对类固醇治疗耐药的儿童。在大多数此类儿童中，氯苯丁酸氮芥和泼尼松联合治疗可诱导长期缓解并降低复发频率。虽然这种类型的肾病综合征在成人中偶有发生，但治疗方法类似。/未包含在美国产品标签中/
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药物警告
/黑框警告/ 氯苯丁酸氮芥可严重抑制骨髓功能。氯苯丁酸氮芥对人类具有致癌性。苯丁酸氮芥可能对人类具有致突变性和致畸性。苯丁酸氮芥会导致人类不育。已知对该药过敏的患者或既往对该药治疗无效的患者禁用苯丁酸氮芥。生产商指出，苯丁酸氮芥与其他烷化剂之间可能存在交叉过敏反应，表现为皮疹。出现皮肤反应的患者应立即停用苯丁酸氮芥。血液系统不良反应是苯丁酸氮芥的主要不良反应，也是其剂量限制性副作用。在常用剂量下，骨髓抑制通常缓慢发生，程度中等，停药后通常可逆。许多接受苯丁酸氮芥治疗的患者会出现白细胞减少症，这是由中性粒细胞减少症和缓慢进展的淋巴细胞减少症引起的。血小板减少症和贫血也可能发生。
除非单次服用20毫克或以上剂量，否则苯丁酸氮芥似乎很少引起胃肠道不良反应。胃肠道不良反应包括恶心、呕吐、胃部不适或腹痛、厌食和腹泻。胃肠道不良反应通常较轻，持续时间不到24小时，即使继续治疗也会消失；然而，一些患者在单次服用大剂量药物后，恶心和乏力可持续长达7天。如有必要，通常可以使用止吐药控制恶心和呕吐。也有口腔溃疡的报道。
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药效学
苯丁酸氮芥是一种烷化剂类抗肿瘤药物，用于治疗各种类型的癌症。烷化剂之所以得名，是因为它们能够在细胞内的特定条件下，将烷基添加到许多电负性基团上。它们通过交联DNA双螺旋链中的鸟嘌呤碱基来抑制肿瘤生长——直接攻击DNA。这使得DNA链无法解旋和分离。由于DNA复制需要解旋和分离，细胞因此无法分裂。此外，这些药物还会将甲基或其他烷基添加到不应存在的分子上，从而抑制碱基配对，导致DNA错配。烷化剂的作用与细胞周期无关。烷化剂通过三种不同的机制发挥作用，但最终结果相同——破坏DNA功能并导致细胞死亡。

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苯丁酸氮芥 (CB-1348)是一种合成的氮芥烷化剂，于20世纪50年代首次获准用于临床[4]
- 作用机制：它与DNA（主要为N7-鸟嘌呤残基）形成共价键，诱导链内和链间交联，阻断DNA复制和转录，并触发G2/M期细胞周期阻滞和细胞凋亡[1][3]
- 临床适应症：获准用于治疗慢性淋巴细胞白血病 (CLL)、非霍奇金淋巴瘤 (NHL) 和卵巢癌[4]
- 协同优势：与TRAIL联合使用可通过下调抗凋亡蛋白和激活外源性/内源性凋亡通路来增强凋亡作用[1]
- 治疗注意事项：由于骨髓抑制，治疗期间需要定期监测血细胞计数。[4]

C14H19CL2NO2

304.21

303.079

C, 55.27; H, 6.30; Cl, 23.31; N, 4.60; O, 10.52

305-03-3

2708

Pale brown to brown solid powder

1.2±0.1 g/cm3

460.1±40.0 °C at 760 mmHg

64ºC

232.1±27.3 °C

0.0±1.2 mmHg at 25°C

1.570

3.1

40.54

1

3

9

19

250

0

O=C(O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1

JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N

InChI=1S/C14H19Cl2NO2/c15-8-10-17(11-9-16)13-6-4-12(5-7-13)2-1-3-14(18)19/h4-7H,1-3,8-11H2,(H,18,19)

4-[4-[bis(2-chloroethyl)amino]phenyl]butanoic acid

CB-1348; WR-139013; CB1348; WR139013; CB 1348; WR 139013; chlorambucilum; chloraminophen; Chlorbutin; chlorbutine; chlorbutinum; chloroambucil; chlorobutin; chlorobutine; Leukersan; Leukoran; Lympholysin; phenylbutyric acid nitrogen mustard; US brand names: Ambochlorin; Amboclorin; Leukeran; Linfolizin. Foreign brand names: Altichlorambucil; Chloraminophene; Linfolysin.

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (8.22 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (8.22 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。

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配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (8.22 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。