CaR/Ca receptor

体外活性：AMG-073代表了一类用于治疗甲状旁腺功能亢进症的新型化合物，称为拟钙剂，它通过增加甲状旁腺钙敏感受体（CaR）对细胞外钙的敏感性来减少甲状旁腺激素（PTH）的合成和分泌。 AMG-073 作为继发性甲状旁腺功能亢进症的治疗方法具有潜在优势，因为它模仿细胞外钙的作用来抑制 PTH 分泌，即使存在高磷血症，也不会导致高钙血症和/或高磷血症的风险。 AMG-073 在表达 CaSR 的人胚胎肾细胞中产生浓度依赖性的细胞质钙增加。在牛甲状旁腺细胞和含有 0.5 mM 钙的缓冲液中，AMG 073 (3 nM – 1 μM) 会产生浓度依赖性的 PTH 水平降低，IC50 为 27 nM。

AMG-073以1、3、10和30mg/kg的剂量溶解于20%磺丁基醚β-环糊精钠中，口服给予正常大鼠，给药后1至4小时内PTH水平产生显着的剂量依赖性降低。与对照组相比，8 小时后，10 毫克/千克和 30 毫克/千克剂量的 AMG-073 使 PTH 水平显着降低，并在 24 小时后消失。分别口服 AMG-073 3、10 和 30 mg/kg 后 4、8 和 24 小时，观察到血清钙水平显着剂量依赖性降低。仅在最高剂量的 AMG-073 下观察到血清磷水平短暂降低。此外，在大鼠中使用 AMG-073 40 mg/kg 观察到与 PTH 抑制平行的降钙素水平升高。与正常大鼠一样，口服 AMG-073 后，6 只肾切除大鼠中有 5 只观察到 PTH 和钙水平快速剂量依赖性降低。此外，与对照组相比，口服 5 和 10 mg/kg AMG-073 4 周可显着降低甲状旁腺重量。

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与赋形剂治疗的5/6肾切除大鼠相比，给予西那卡塞HCl（5或10mg/kg）显著减少了PCNA阳性细胞的数量，并降低了甲状旁腺重量。盐酸西那卡塞处理或载体处理的动物的细胞凋亡没有差异。与赋形剂处理的对照组相比，盐酸西那卡塞处理的动物血清PTH和血液离子钙水平降低。 结论：这些结果证实了之前的工作，表明钙样药物可以减轻亚全肾切除大鼠甲状旁腺增生的进展，将早期的观察扩展到现在包括盐酸西那卡塞。这些结果支持CaR在调节甲状旁腺细胞增殖中的作用。因此，盐酸西那卡塞可能是一种改善继发性HPT管理的新疗法[1]

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钙模拟物，如cinacalcet（Cin），增加了CaR对Ca的敏感性。Cin对UCa的影响是复杂的，难以预测。我们测试了Cin会改变尿（U）Ca和磷酸氢钙（CaHPO（4））和草酸钙（CaOx）过饱和度的假设。GHS或对照组大鼠喂食正常钙饮食（0.6%钙）28天，最后14天在每组一半的饮食中添加Cin（30mg/kg/24小时）。然后重复该方案，同时给大鼠喂食低钙（0.02%Ca）饮食。我们发现，Cin导致循环甲状旁腺激素显著降低，血清钙适度降低。当GHS大鼠喂食正常钙饮食时，Cin不会改变UCa，但当喂食低钙饮食时会降低UCa。然而，Cin并没有改变两种饮食中CaOx或CaHPO（4）的U过饱和度。如果这些在GHS大鼠中的发现可以在人类中得到证实，则表明Cin不是治疗人类特发性高钙尿症及其结石形成的有效药物[2]。

在转染了hCaSR和6×TRE荧光素酶报告系统的CHO细胞中评估了这些化合物。12随着钙浓度的增加，对化合物进行了剂量反应测试。正变构调节剂浓度的增加导致hCaSR钙反应的剂量成比例向左偏移。本文中所示的值对应于2mM钙的EC50。然后在体内测试最具活性的化合物降低正常大鼠PTH水平的能力。我们的两个起始点R-568和芬地林分别在80和1000 nM时具有活性，并产生了在60 nM时活性的化合物46Cinacalcet在该测定中的浓度为80 nM。[PMID:23465611]https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23465611/

Apoptag 系统可原位检测核 DNA 片段化，从而识别 5/6 肾切除或假手术大鼠甲状旁腺中经西那卡塞盐酸盐 (10 mg/kg) 或载体处理的细胞凋亡。简而言之，动物经载体或西那卡塞盐酸盐处理后，将甲状旁腺组织切片置于 0.1 mol/L PBS 中，加入 20 μg/mL 蛋白酶 K，室温消化 15 分钟。为阻断内源性过氧化物酶，将样品与 3% 过氧化氢/甲醇溶液孵育 5 分钟。为用地高辛标记的核苷酸标记暴露的 3′-OH DNA 末端，将切片与末端脱氧核苷酸转移酶 (TdT) 在 37°C 孵育 1 小时。免疫过氧化物酶法可检测被地高辛标记的 DNA。凋亡细胞的细胞核被染成棕色，并使用 3,3′-二氨基联苯胺 (DAB) 进行切片。当用蒸馏水代替 TdT 时，通过阴性染色证实了凋亡的特异性。

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\n\n西那卡塞盐酸盐给药 4 周 [1]
\n术后 6 周开始，5/6 肾切除组 (N = 35) 和假手术组 (N = 18) 动物分别口服赋形剂（20% 卡普替索水溶液）（mL/kg）或西那卡塞盐酸盐（1、5 或 10 mg/kg），持续 4 周。在开始使用盐酸西那卡塞治疗后，于第 8 周时间点开始采集样本，用于测定血清 PTH 和血清生化指标（见图 4 和图 5）。\n

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\n\n细胞凋亡 [2]
\n为了鉴定 5/6 肾切除或假手术大鼠（分别用载体 [磷酸盐缓冲液 (PBS)] 或盐酸西那卡塞 (10 mg/kg) 处理）甲状旁腺中的细胞凋亡情况，使用 Apoptag 系统原位检测了核 DNA 片段化。简而言之，将用载体或盐酸西那卡塞处理的动物的甲状旁腺切片在室温下用 20 μg/mL 蛋白酶 K 的 0.1 mol/L PBS 消化 15 分钟，然后用 3% 过氧化氢/甲醇孵育 5 分钟以阻断内源性过氧化物酶。将切片与末端脱氧核苷酸转移酶 (TdT) 在 37°C 下孵育 1 小时，以用地高辛标记的核苷酸标记暴露的 3′-OH DNA 末端。采用免疫过氧化物酶法检测地高辛标记的 DNA。切片用 3,3′-二氨基联苯胺 (DAB) 显色，凋亡细胞的细胞核呈棕色。用蒸馏水代替 TdT 进行阴性染色，验证了该方法对细胞凋亡的特异性。\n
\n\n将 14 只第 67 代雌性 GHS 大鼠和 14 只雌性 Sprague-Dawley 对照大鼠（初始平均体重 238 g）置于代谢笼中。从第1天到第14天，每组大鼠每天喂食13克NCD饲料（0.6%钙和0.65%磷，Harlan Teklad公司，美国威斯康星州麦迪逊市）。我们之前已证明，这种体型的大鼠每天都能完全摄入该饲料量。^{15, 17, 18, 19, 20} 在该阶段的最后5天（第10-14天），连续收集5次24小时尿液。其中3次（第一次、第二次和第四次）收集于0.5毫升浓盐酸中，用于除pH值、尿酸和氯化物以外的所有指标的测定；另外2次（第三次和第五次）收集于百里酚存在下，用于测定pH值、尿酸和氯化物。所有样品均在4℃下冷藏保存直至测定，所有测定均在2周内完成。
\n\n从第15天到第28天，每组随机选取一半（7只GHS组大鼠和7只Ctl组大鼠），继续饲喂未做任何调整的正常膳食（NCD），另一半（7只GHS组大鼠和7只Ctl组大鼠）饲喂添加了西那卡塞（Cinacalcet）（30 mg/kg/天）（美国加州千橡市安进公司）的NCD。该剂量已被证明可显著抑制正常大鼠的甲状旁腺激素（PTH）水平³⁶。在人体中，西那卡塞的终末半衰期为30-40小时，7天后达到稳态血药浓度^{36, 37}。在此期间的最后5天（第24-28天），按照第10-14天的方法，连续收集5次24小时尿液样本。
\n\n从第29天到第42天，所有GHS组和Ctl组大鼠均饲喂13 g/天的低钙低磷饲料（LCD，含0.02%钙和0.65%磷）。所有大鼠均未接受西那卡塞治疗。使用LCD是为了消除肠道钙吸收对尿钙排泄的显著影响。在此阶段的最后5天（第38-42天），收集了连续5次24小时的尿液样本，收集方法与第10-14天相同。\n从第43天到第56天，每组的一半（7只GHS组大鼠和7只Ctl组大鼠）继续饲喂未作任何调整的LCD，另一半（之前接受过西那卡塞治疗的7只GHS组大鼠和7只Ctl组大鼠）饲喂添加了西那卡塞（30 mg/kg/天）的LCD。在此期间的最后 5 天（第 52-56 天），连续 5 天收集 24 小时尿液，与第 10-14 天的情况相同。

吸收、分布和排泄
口服后迅速吸收。
西那卡塞主要通过多种酶代谢，包括CYP3A4、CYP2D6和CYP1A2。代谢产物经肾脏排泄是放射性物质的主要清除途径。
1000 L
本研究考察了拟钙剂盐酸西那卡塞单次口服给药后在小鼠、大鼠、猴子和人体志愿者体内的代谢和分布情况。在所有受试动物中，西那卡塞均被良好吸收，猴子和人体的口服生物利用度均高于74%。在大鼠中，西那卡塞衍生的放射性物质广泛分布于大多数组织，且无明显的性别差异。在所有受试动物模型中，放射性物质均通过肝胆和泌尿途径迅速排泄。在人体内，放射性物质主要通过尿液清除（80%），17%经粪便排出。在人体尿液中未检测到西那卡塞。……
吸收后，西那卡塞的浓度呈双相下降，终末半衰期为30至40小时。代谢物的肾脏排泄是放射性物质的主要清除途径。约80%的剂量经尿液回收，15%经粪便回收。
药物浓度在7天内达到稳态。每日一次口服给药的平均蓄积比约为2。每日两次口服给药的中位蓄积比约为2至5。西那卡塞的AUC和Cmax在每日一次30至180 mg的剂量范围内呈比例增加。每日一次服用 30 至 180 mg 的西那卡塞，其药代动力学特征不会随时间改变。分布容积较大（约 1000 L），表明其分布广泛。西那卡塞与血浆蛋白的结合率约为 93% 至 97%。当血药浓度为 10 ng/mL 时，血药浓度与血浆浓度的比值为 0.8。口服西那卡塞后，血药浓度峰值 (Cmax) 大约在 2 至 6 小时内达到。一项针对健康志愿者的食物效应研究表明，与空腹相比，西那卡塞与高脂餐同服时，其Cmax和AUC分别增加82%和68%；与空腹相比，西那卡塞与低脂餐同服时，其Cmax和AUC分别增加65%和50%。
有关西那卡塞（共6种）的更多吸收、分布和排泄（完整）数据，请访问HSDB记录页面。

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代谢/代谢物
主要通过多种肝脏酶代谢，包括CYP3A4、CYP2D6和CYP1A2。健康志愿者服用 75 mg 放射性标记剂量的西那卡塞后，该药物迅速且广泛地代谢，代谢途径包括：1) 氧化脱烷基化生成氢化肉桂酸和羟基氢化肉桂酸，后者进一步通过β-氧化和甘氨酸结合代谢；氧化脱烷基化过程还会生成含有萘环的代谢物；2) 母体药物上的萘环氧化生成二氢二醇，后者进一步与葡萄糖醛酸结合。
对小鼠、大鼠、猴子和人类志愿者单次口服盐酸西那卡塞后，研究了拟钙剂的代谢和体内分布。西那卡塞的主要代谢途径是N-脱烷基化生成羧酸衍生物（以甘氨酸结合物的形式经尿液排出）以及萘环氧化生成二氢二醇（以葡萄糖醛酸苷结合物的形式经尿液和胆汁排出）。动物和人体血浆中的放射性主要由羧酸代谢物和二氢二醇葡萄糖醛酸苷组成，仅有不到1%的循环放射性为未代谢的西那卡塞。总体而言，西那卡塞在人体内的循环和排泄代谢物谱与临床前动物模型中观察到的结果在性质上相似。
西那卡塞主要通过多种细胞色素P-450 (CYP) 同工酶代谢，包括CYP3A4、CYP2D6和CYP1A2，并且在体外是CYP2D6的强效抑制剂。
西那卡塞在肝脏中经多种酶（主要是CYP3A4、CYP2D6和CYP1A2）快速且广泛地代谢，首先通过氧化N-脱烷基化生成氢化肉桂酸和羟基氢化肉桂酸，后者进一步通过β-氧化和甘氨酸结合代谢；氧化N-脱烷基化过程还会生成含有萘环的代谢物；母体药物上的萘环氧化生成二氢二醇，二氢二醇进一步与葡萄糖醛酸结合。在基于细胞的钙受体激活测定中，氢化肉桂酸代谢物在浓度高达 10 μM 时无活性。氧化后形成的葡萄糖醛酸苷结合物在基于细胞的钙敏感受体激动剂反应测定中，其效力约为西那卡塞的 0.003 倍。

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生物半衰期
末端半衰期为 30 至 40 小时。
中度肝功能损害患者和重度肝功能损害患者的西那卡塞平均半衰期分别延长33%和70%。
中度肝功能损害患者和重度肝功能损害患者的西那卡塞平均半衰期分别延长33%和70%。
终末半衰期：30至40小时

妊娠期和哺乳期影响
◉ 哺乳期用药概述
目前尚无关于西那卡塞在哺乳期用药的信息。然而，一些患有钙代谢紊乱的新生儿已安全地接受了西那卡塞治疗。乳汁中的西那卡塞浓度不太可能达到这些病例中使用的剂量。如果母亲需要服用西那卡塞，这并非停止母乳喂养的理由。在获得更多数据之前，哺乳期妇女应在密切监测婴儿的情况下使用西那卡塞。
◉ 对母乳喂养婴儿的影响
截至修订日期，未找到相关的已发表信息。
◉ 对泌乳和母乳的影响
截至修订日期，未找到相关的已发表信息。

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蛋白结合
约93%至97%与血浆蛋白结合。

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相互作用
潜在的药代动力学相互作用（主要由细胞色素P450 (CYP) 同工酶2D6代谢的药物的血浆浓度增加）。在同时服用25或100 mg西那卡塞和50 mg盐酸阿米替林的患者中，阿米替林及其活性代谢物去甲替林的暴露量增加了20%。如果西那卡塞与治疗指数窄且主要由 CYP2D6 代谢的药物（例如，氟卡尼、长春碱、硫利达嗪、大多数三环类抗抑郁药）同时服用，可能需要调整剂量。
西那卡塞与强效 CYP3A4 抑制剂（例如，酮康唑、红霉素、伊曲康唑）可能发生药代动力学相互作用（血浆西那卡塞浓度升高）。据报道，单次服用 90 mg 西那卡塞与酮康唑（200 mg，每日两次，持续 7 天）同时服用后，西那卡塞的暴露量增加了约 2.3 倍。如果开始服用或停用强效 CYP3A4 抑制剂，可能需要调整西那卡塞的剂量，并密切监测甲状旁腺激素 (PTH) 和血清钙浓度。

[1]. Cinacalcet HCl attenuates parathyroid hyperplasia in a rat model of secondary hyperparathyroidism. Kidney Int. 2005 Feb;67(2):467-76.

[2]. Effect of cinacalcet on urine calcium excretion and supersaturation in genetic hypercalciuric stone-forming rats. Kidney Int. 2006 May;69(9):1586-92.

治疗用途
西那卡塞适用于治疗甲状旁腺癌患者的高钙血症。/美国产品标签包含/
西那卡塞适用于治疗接受透析的慢性肾脏病患者的继发性甲状旁腺功能亢进症。/美国产品标签包含/
西那卡塞用于治疗接受血液透析或腹膜透析的慢性肾脏病患者的继发性甲状旁腺功能亢进症；尚未确定其在未接受透析患者中的安全性和有效性。西那卡塞可单独使用，也可与维生素D类似物和/或磷酸盐结合剂联合使用。

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药物警告
在3项针对接受透析的慢性肾脏病（CKD）患者的临床研究中，西那卡塞组和安慰剂组均有5%的患者在基线时报告有癫痫病史。在试验期间，接受西那卡塞治疗的患者中有 1.4% 出现癫痫发作（主要为全身性或强直-阵挛性发作），而接受安慰剂治疗的患者中这一比例为 0.4%。9 名接受西那卡塞治疗的患者中有 5 名有癫痫病史，其中 2 名在癫痫发作时正在服用抗癫痫药物。2 名接受安慰剂治疗的患者均有癫痫病史，且在癫痫发作时正在服用抗癫痫药物。虽然报告的癫痫发作率差异的原因尚不明确，但血清钙水平显著降低会降低癫痫发作的阈值。因此，应密切监测接受西那卡塞治疗的患者的血清钙水平，尤其是有癫痫病史的患者。
大鼠研究表明，西那卡塞会分泌到乳汁中，且乳汁与血浆的浓度比值较高。目前尚不清楚该药物是否会分泌到人乳中。考虑到大鼠的数据，以及许多药物会分泌到人乳中，并且可能对婴儿产生具有临床意义的不良反应，应权衡药物对哺乳期妇女的重要性，决定是停止哺乳还是停止用药。
FDA妊娠风险等级：C/风险无法排除。目前缺乏充分、对照良好的人体研究，动物研究也未显示对胎儿的风险或缺乏相关数据。妊娠期间服用该药可能对胎儿造成伤害；但潜在获益可能大于潜在风险。/
西那卡塞会降低血清钙浓度，因此应密切监测患者是否出现低钙血症。如果血清钙浓度低于正常值下限 (8.4 mg/dL)，则不应开始使用西那卡塞。
有关西那卡塞（共 10 条）的更多药物警告（完整）数据，请访问 HSDB 记录页面。

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药效学
西那卡塞是一种拟钙剂（即模拟钙对组织的作用）。慢性肾脏病 (CKD) 患者的继发性甲状旁腺功能亢进症 (HPT) 是一种进行性疾病，与甲状旁腺激素 (PTH) 水平升高以及钙磷代谢紊乱有关。PTH 升高会刺激破骨细胞活性，导致皮质骨吸收和骨髓纤维化。继发性甲状旁腺功能亢进症的治疗目标是降低血液中 PTH、钙和磷的水平，以预防进行性骨病和矿物质代谢紊乱引起的全身性后果。对于接受透析治疗且继发性甲状旁腺功能亢进症控制不佳的慢性肾脏病患者，降低甲状旁腺激素（PTH）水平可对骨特异性碱性磷酸酶（BALP）、骨转换和骨纤维化产生有利影响。西那卡塞通过提高钙敏感受体对细胞外钙的敏感性来降低血钙水平。

C22H22F3N

357.41

357.17

C, 73.93; H, 6.20; F, 15.95; N, 3.92

226256-56-0

Cinacalcet hydrochloride; 364782-34-3; Cinacalcet-d3 hydrochloride; Cinacalcet-d3; 848608-66-2 [Cinacalcet (m2a-glu)]

156419

White to off-white solid powder

1.2±0.1 g/cm3

440.9±45.0 °C at 760 mmHg

220.5±28.7 °C

0.0±1.1 mmHg at 25°C

1.563

5.74

12.03

1

4

6

26

422

1

C[C@H](C1=CC=CC2=CC=CC=C21)NCCCC3=CC(=CC=C3)C(F)(F)F

VDHAWDNDOKGFTD-MRXNPFEDSA-N

InChI=1S/C22H22F3N/c1-16(20-13-5-10-18-9-2-3-12-21(18)20)26-14-6-8-17-7-4-11-19(15-17)22(23,24)25/h2-5,7,9-13,15-16,26H,6,8,14H2,1H3/t16-/m1/s1

N-[(1R)-1-naphthalen-1-ylethyl]-3-[3-(trifluoromethyl)phenyl]propan-1-amine

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

配方 1 中的溶解度: ≥ 2.75 mg/mL (7.69 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 27.5 mg/mL澄清DMSO储备液加入400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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配方 2 中的溶解度: ≥ 2.75 mg/mL (7.69 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 27.5mg/mL澄清的DMSO储备液加入到900μL 20％SBE-β-CD生理盐水中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。

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配方 3 中的溶解度: ≥ 2.75 mg/mL (7.69 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 27.5 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入900 μL 玉米油中，混合均匀。

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配方 4 中的溶解度: 30% PEG400+0.5% Tween80+5% Propylene glycol : 30mg/mL

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。