5-HT4 receptor ( EC50 = 140 nM ); hERG channel ( IC50 = 9.4 nM )

Cisapride (1-100 nM) 是一种有效的 hERG 膨胀剂，IC50 值为 9.4 nM[1]。 Cisapride (1-100 nM) 对 5-HT4 的输入有效，EC50 值为 140 nM[1]。西沙必利（0.3，1，3，10 和 30 μM）对 Kv4.3 的抑制作用呈剂量依赖性，IC50 值为 9.8 μM 在表达 Kv4.3 钾通道的 CHO 细胞[2]。

西沙必利 (0.1-1 mg/kg；注射，一次) 刺激清醒犬的胃窦和地下水运动[3]。 西沙必利 (2 mg/kg，(腹腔注射)；4 mg/kg，(口腔)；一次)与三硝基苯磺酸处理的端点在宏观特征、组织病理学特征、细胞因子谱和体重变化均无显着差异[4]。 动物模型：雄性Wistar大鼠用三硝基苯磺酸(TNBS)诱导的大鼠结肠炎[4] 剂量：2 mg/kg（腹腔注射）； 4 mg/kg，（口服） 给药方式：2 mg/kg，腹腔注射； 4mg/kg，口服；结果：结肠炎大鼠出现严重、强烈的透壁炎症和弥漫性坏死、炎性肉芽肿和粘膜下中性粒细胞浸润。引起体重减轻。

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迫切需要进行研究，以揭示旨在分析IBD治疗可能途径的靶点。由于血清素可能参与肠道炎症，5HT（4）受体在胃肠道功能中起着重要作用，因此研究5HT（3）受体在IBD发病机制中的作用将是有趣的。本研究旨在探讨5-羟色胺4受体激动剂西沙必利对三硝基苯磺酸（TNBS）诱导的大鼠结肠炎的影响。在大鼠使用TNBS诱导结肠炎两小时后，腹腔注射西沙必利（2mg/kg）；4mg/kg，口服（p.o））和地塞米松（1mg/kg，i.p；2mg/kg，p.o）给药6天。此后，动物被安乐死；对远端结肠样本进行了宏观、组织学和生化评估以及ELISA检测。我们的数据显示，地塞米松治疗（i.p，p.o）显著降低了宏观和微观损伤以及生化标志物，但西沙必利（i.p或p.o）和TNBS治疗的大鼠在上述参数上没有显著差异。可以推断，由于TNBS引起的结肠炎严重程度很大（通过各种途径），西沙必利不能通过5HT（4）受体引起更多的结肠炎损伤。基于本研究，需要进一步的研究来调查5HT（4）受体在溃疡性结肠炎发病机制中的确切作用。[4]

莫沙必利和西沙必利是具有5-羟色胺4受体激动剂活性的胃动力药物，已被广泛用于治疗各种胃肠道疾病。采用全细胞膜片钳技术研究了莫沙必利和西沙必利对克隆的Kv4.3通道在中国仓鼠卵巢细胞中稳定表达的影响。莫沙必利和西沙必利以浓度依赖的方式抑制Kv4.3，IC50值分别为15.2和9.8μM。莫沙必利以浓度依赖的方式加速Kv4.3的失活和活化速率，从而缩短达到峰值的时间。莫沙必利的缔合速率常数（k+1）和解离速率常数（k-1）分别为9.9μM（-1）s（-1）和151.3 s（-1）。K D（K-1/K+1）为16.2μM，与浓度反应曲线计算的IC50值相似。在通道打开的电压范围内观察到莫沙必利的电压依赖性抑制，但在所有Kv4.3通道都打开的电压区域内没有观察到。在莫沙必利存在下，Kv4.3的稳态激活和失活曲线均向超极化方向偏移。莫沙必利还显著加速了Kv4.3的闭合状态失活。莫沙必利产生使用依赖性抑制，这与Kv4.3失活后的缓慢恢复一致。M1和去甲西沙必利分别是莫沙必利和西沙必利的主要代谢产物，对Kv4.3的影响很小或没有影响。这些结果表明，莫沙必利通过在去极化过程中优先结合通道的开放状态和在亚阈值电位下加速封闭状态失活来抑制Kv4.3[2]

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在受体结合研究中，莫沙必利抑制[3H]-GR113808与豚鼠纹状体5-HT4受体位点的结合，IC50值为113 nM[3]。

使用全细胞膜片钳技术在HEK293细胞中研究了三种5-羟色胺（4）激动剂西沙必利、莫沙必利和新发现的CJ-033466对人以太-a-go-go相关基因（hERG）通道的阻断作用。西沙必利被发现是最有效的hERG阻断剂。在受试化合物中，CJ-033466的hERG阻断活性和5-HT（4）激动作用之间的安全裕度最大。这表明与其他2种激动剂相比，CJ-033466的心律失常临床风险较低。因此，CJ-033466有可能成为一种比西沙必利和莫沙必利具有更高疗效和更低心脏风险的药物[1]。

雄性Wistar大鼠，采用三硝基苯磺酸（TNBS）诱导结肠炎模型
2 mg/kg（腹腔注射）；4 mg/kg（口服）
2 mg/kg，腹腔注射；4 mg/kg，口服；一次

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莫沙必利柠檬酸盐是一种新型胃动力药，可通过刺激5-羟色胺4（5-HT4）受体增强上消化道动力。本研究旨在比较莫沙必利和现有5-HT4受体激动剂对清醒犬胃肠动力的影响，以及对体外各种5-HT4受体介导反应的影响。在植入力传感器的清醒犬中，莫沙必利（0.3-3 mg/kg，静脉注射）可刺激胃窦动力，而不影响结肠动力。然而，西沙必利、扎考必利和BIMU 8（0.1-1 mg/kg，静脉注射）均能刺激胃窦和结肠的运动。莫沙必利或西沙必利诱导的胃肠动力增强作用可被GR113808（1 mg/kg，静脉推注，随后以1 mg/kg/h的速度持续输注）预处理所拮抗，GR113808是一种选择性5-HT4受体拮抗剂。在受体结合研究中，莫沙必利抑制[3H]-GR113808与豚鼠纹状体5-HT4受体位点的结合，IC50值为113 nM。此外，莫沙必利可使卡巴胆碱预收缩的大鼠食管舒张，增强豚鼠回肠的电刺激收缩，并诱发豚鼠远端结肠收缩，其EC50值分别为208、73和3029 nM；这表明莫沙必利对结肠的亲和力低于对胃肠道其他部位的亲和力。相比之下，西沙必利、扎考必利或BIMU 8在所有检测的制剂中均具有相似的效力。总之，这些研究表明，莫沙必利在体内和体外均能选择性地刺激上消化道动力。这些结果也提示胃肠道中5-HT4受体存在异质性。[3]

吸收、分布和排泄
口服后，西沙必利吸收迅速，绝对生物利用度为35-40%。
本研究采用绵羊模型，研究了新型促动力药西沙必利的胎盘转运。通过慢性植入动脉导管采集血样，研究了羔羊、妊娠母羊和胎儿体内西沙必利的药代动力学。羔羊和成年绵羊的药代动力学参数相似：半衰期为1.39-1.83小时；总血浆清除率为1998-2160毫升/公斤/小时；AUC为92.6-100.1纳克·小时/毫升。根据静脉推注后获得的参数，可以正确预测持续输注西沙必利后的血浆浓度。单次静脉推注母羊后，西沙必利可发生母胎转运。西沙必利在给药后 5 分钟内即可穿过胎盘，并在 20 至 30 分钟内与母体血浆达到平衡。胎儿与母体血浆的平均浓度比为 0.71。羊水中也含有可测量的西沙必利。西沙必利在母体和胎儿血浆中的蛋白结合率分别为 89.0% 和 88.4%；其游离浓度是人类的 4 倍。西沙必利可穿过绵羊胎盘屏障。绵羊胎盘的通透性低于人类胎盘，但较高的西沙必利游离浓度促进了其胎盘转运。

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代谢/代谢物
肝脏代谢。广泛经细胞色素P450 3A4酶代谢。
IPA版权所有：ASHP 本文描述了使用犬、兔和大鼠肝脏组分进行西沙必利体外代谢，并通过高效液相色谱和质谱鉴定代谢物。主要生物转化途径为：在吡啶氮和芳烃基团处进行氧化N-去烷基化，以及在氟苯基或苯甲酰胺基团处进行羟基化。
肝脏代谢。广泛经细胞色素P450 3A4酶代谢。
半衰期：6-12小时

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生物半衰期
6-12小时

妊娠和哺乳期影响
◉ 哺乳期用药概述
由于心脏毒性，西沙必利已被美国食品药品监督管理局从美国市场撤出。由于西沙必利在母乳中的含量较低，因此哺乳期妇女如有需要可放心使用。
◉ 对母乳喂养婴儿的影响
截至修订日期，未找到相关的已发表信息。
◉ 对泌乳和母乳的影响
截至修订日期，未找到相关的已发表信息。

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蛋白结合率
97.5%

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相互作用
据报道，西沙必利可增加酒精或苯二氮卓类药物的吸收率。
与抗胆碱能药物或其他具有抗胆碱能活性的药物同时使用可能会拮抗西沙必利对胃肠动力的作用。
西沙必利可加速西咪替丁和雷尼替丁的吸收。
与伊曲康唑、酮康唑或静脉注射咪康唑同时使用可能会产生不良反应。西沙必利禁用；同时使用可能导致这些抗真菌药物通过抑制细胞色素P450代谢途径而使西沙必利血浆浓度升高；这已导致服用西沙必利和酮康唑的患者出现室性心律失常，包括尖端扭转型室性心动过速。
有关西沙必利（共8种）的更多药物相互作用（完整）数据，请访问HSDB记录页面。

[1]. J Pharmacol Sci. 2007, 105:207-210.

[2]. Cancer Biol Ther . 2005 Mar;4(3):295-301.

西沙必利是由4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸与顺式-1-[3-(4-氟苯氧基)丙基]-3-甲氧基哌啶-4-胺缩合而成的酰胺。它曾被用于治疗胃食管反流病和非溃疡性消化不良（以一水合物或酒石酸盐的形式），但由于其易引起心律失常，导致包括英国在内的许多国家完全撤市，并在其他地区也限制其使用。它具有血清素能激动剂、抗溃疡药和胃肠道药物的双重作用。它属于哌啶类、苯甲酰胺类、一氯苯类、取代苯胺类、有机氟化合物和芳香醚类化合物。
在许多国家（包括加拿大），由于有报道称西沙必利可引起长QT间期综合征，从而诱发心律失常，因此西沙必利已被撤市或限制其适应症。美国食品药品监督管理局（FDA）已就此风险向医护人员和患者发出警告信。
西沙必利是一种取代哌啶基苯甲酰胺类促动力药。西沙必利可促进肠肌丛释放乙酰胆碱，从而增加胃肠蠕动。此外，研究发现西沙必利具有5-羟色胺激动剂（刺激5-HT4受体）和5-HT3受体拮抗剂的作用。 （美国国家癌症研究所）
在许多国家（包括加拿大），由于有报道称西沙必利可导致长QT间期综合征，从而诱发心律失常，因此西沙必利已被撤市或限制其适应症。美国食品药品监督管理局（FDA）已就此风险向医护人员和患者发出警告信。
西沙必利是一种取代苯甲酰胺类药物，因其促动力特性而被使用。它用于治疗胃食管反流病、功能性消化不良以及其他与胃肠动力障碍相关的疾病。 （《马丁代尔药典》，第31版）
另见：西沙必利一水合物（活性成分）。

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药物适应症
用于治疗成人患者因胃食管反流病引起的夜间烧心症状。

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作用机制
西沙必利通过刺激5-羟色胺4（5-HT4）受体发挥作用，从而增加肠神经系统（特别是肌间神经丛）中乙酰胆碱的释放。这会导致胃（尤其是胃窦）收缩的张力和幅度增加，幽门括约肌和十二指肠球部松弛，以及十二指肠和空肠蠕动增强，从而加速胃排空和肠道转运。
西沙必利通过增加肌间神经丛节后神经末梢释放乙酰胆碱发挥作用。乙酰胆碱的释放增强食管活动并增加食管括约肌张力，从而改善食管清除，并由于胃和十二指肠收缩力增强以及胃窦十二指肠协调性提高而减少胃和十二指肠反流。十二指肠胃反流也减少。西沙必利可改善小肠和大肠的转运。

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治疗用途
抗溃疡药；胃肠道药物； 5-羟色胺激动剂
西沙必利适用于治疗夜间（以及日间/美国产品标签未包含/）烧心症状，以及由反流和胃排空延迟引起的食管炎。治疗可持续长达 8 周；然而，在治疗过程中可能会出现对西沙必利的耐受性。/美国产品标签已包含/
西沙必利适用于治疗胃轻瘫，包括特发性胃轻瘫、糖尿病性胃轻瘫和肠假性梗阻。治疗可持续长达 8 周；然而，在治疗过程中可能会出现对西沙必利的耐受性。 /未包含在美国产品标签中/
...对于长期滥用泻药的患者，应减少泻药的用量。
有关西沙必利（共7种）的更多治疗用途（完整）数据，请访问HSDB记录页面。

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药物警告
西沙必利通常耐受性良好。最常见的不良反应是胃肠道和神经系统反应，这些反应也最常导致停药（通常是由于无法耐受的腹泻和/或腹痛）。最常见的胃肠道不良反应（例如腹泻）是药物药理作用的延伸。由于药物的药理学特性不同，西沙必利引起神经系统不良反应的发生率低于甲氧氯普胺，而腹泻的发生率则高于甲氧氯普胺。在美国安慰剂对照临床试验中，接受西沙必利治疗动力障碍的成年患者（包括胃食管反流病患者）中，西沙必利最常见的不良反应是头痛、腹泻、腹痛、恶心、便秘和鼻炎。腹泻、腹痛、便秘、腹胀和鼻炎的发生率似乎与剂量相关，每日4次口服20毫克西沙必利的患者比每日4次口服10毫克的患者更易出现这些不良反应。许多服用西沙必利后报告的不良反应发生频率与安慰剂组相似，且通常无法确定其与药物的因果关系。
在对照临床试验中，超过1%的服用西沙必利的患者报告出现脱水。有限的证据表明，西沙必利不会对胃排空延迟的胰岛素依赖型（I型）糖尿病患者的血糖控制产生不利影响。
在对照临床试验中，约4%的服用西沙必利的患者发生病毒感染，其中0.2%的患者因此需要停药。在对照临床试验中，接受西沙必利治疗的患者中约有 2% 报告出现发热，其中 0.1% 的患者因发热而停药。
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药效学
西沙必利是一种拟副交感神经药，作为 5-羟色胺 4 (5-HT4) 受体激动剂发挥作用；激活受体信号通路后，西沙必利促进肠神经系统中乙酰胆碱神经递质的释放。西沙必利刺激上消化道蠕动，但不刺激胃、胆汁或胰液分泌。西沙必利可增强胃（尤其是胃窦）收缩的张力和幅度，松弛幽门括约肌和十二指肠球部，并增强十二指肠和空肠的蠕动，从而加速胃排空和肠道转运。它还能增加食管下括约肌的静息张力。西沙必利对结肠或胆囊的运动几乎没有影响。西沙必利不诱导毒蕈碱受体或烟碱受体激动，也不抑制乙酰胆碱酯酶活性。

C23H29CLFN3O4

465.95

465.183

C, 59.29; H, 6.27; Cl, 7.61; F, 4.08; N, 9.02; O, 13.73

81098-60-4

Cisapride monohydrate; 260779-88-2; 81098-60-4; 189888-25-3 (tartrate)

6917698

White to off-white solid powder

1.3±0.1 g/cm3

605.4±55.0 °C at 760 mmHg

107 - 111ºC

319.9±31.5 °C

0.0±1.7 mmHg at 25°C

1.593

3.12

86.05

2

7

9

32

581

2

C(C1C=C(Cl)C(N)=CC=1OC)(=O)N[C@@H]1CCN(CCCOC2C=CC(F)=CC=2)C[C@@H]1OC

DCSUBABJRXZOMT-IRLDBZIGSA-N

InChI=1S/C23H29ClFN3O4/c1-30-21-13-19(26)18(24)12-17(21)23(29)27-20-8-10-28(14-22(20)31-2)9-3-11-32-16-6-4-15(25)5-7-16/h4-7,12-13,20,22H,3,8-11,14,26H2,1-2H3,(H,27,29)/t20-,22+/m1/s1

4-amino-5-chloro-N-[(3S,4R)-1-[3-(4-fluorophenoxy)propyl]-3-methoxypiperidin-4-yl]-2-methoxybenzamide

R51619; R 51619; R-51619; Cisaprida; Cisapridum; (+-)-Cisapride; CHEBI:3720; Kaudalit; Prepulsid; Kinestase; Pridesia; Presid; Propulsid

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

DMSO: 93~100 mg/mL (199.6~214.6 mM)

配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.37 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.37 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。