5-HT4 receptor ( EC50 = 140 nM ); hERG channel ( IC50 = 9.4 nM )

Cisapride (1-100 nM) 是一种有效的 hERG 膨胀剂，IC50 值为 9.4 nM[1]。 Cisapride (1-100 nM) 对 5-HT4 的输入有效，EC50 值为 140 nM[1]。西沙必利（0.3，1，3，10 和 30 μM）对 Kv4.3 的抑制作用呈剂量依赖性，IC50 值为 9.8 μM 在表达 Kv4.3 钾通道的 CHO 细胞[2]。

西沙必利 (0.1-1 mg/kg；注射，一次) 刺激清醒犬的胃窦和地下水运动[3]。 西沙必利 (2 mg/kg，(腹腔注射)；4 mg/kg，(口腔)；一次)与三硝基苯磺酸处理的端点在宏观特征、组织病理学特征、细胞因子谱和体重变化均无显着差异[4]。 动物模型：雄性Wistar大鼠用三硝基苯磺酸(TNBS)诱导的大鼠结肠炎[4] 剂量：2 mg/kg（腹腔注射）； 4 mg/kg，（口服） 给药方式：2 mg/kg，腹腔注射； 4mg/kg，口服；结果：结肠炎大鼠出现严重、强烈的透壁炎症和弥漫性坏死、炎性肉芽肿和粘膜下中性粒细胞浸润。引起体重减轻。 迫切需要进行研究，以揭示旨在分析IBD治疗可能途径的靶点。由于血清素可能参与肠道炎症，5HT（4）受体在胃肠道功能中起着重要作用，因此研究5HT（3）受体在IBD发病机制中的作用将是有趣的。本研究旨在探讨5-羟色胺4受体激动剂西沙必利对三硝基苯磺酸（TNBS）诱导的大鼠结肠炎的影响。在大鼠使用TNBS诱导结肠炎两小时后，腹腔注射西沙必利（2mg/kg）；4mg/kg，口服（p.o））和地塞米松（1mg/kg，i.p；2mg/kg，p.o）给药6天。此后，动物被安乐死；对远端结肠样本进行了宏观、组织学和生化评估以及ELISA检测。我们的数据显示，地塞米松治疗（i.p，p.o）显著降低了宏观和微观损伤以及生化标志物，但西沙必利（i.p或p.o）和TNBS治疗的大鼠在上述参数上没有显著差异。可以推断，由于TNBS引起的结肠炎严重程度很大（通过各种途径），西沙必利不能通过5HT（4）受体引起更多的结肠炎损伤。基于本研究，需要进一步的研究来调查5HT（4）受体在溃疡性结肠炎发病机制中的确切作用。[4]

莫沙必利和西沙必利是具有5-羟色胺4受体激动剂活性的胃动力药物，已被广泛用于治疗各种胃肠道疾病。采用全细胞膜片钳技术研究了莫沙必利和西沙必利对克隆的Kv4.3通道在中国仓鼠卵巢细胞中稳定表达的影响。莫沙必利和西沙必利以浓度依赖的方式抑制Kv4.3，IC50值分别为15.2和9.8μM。莫沙必利以浓度依赖的方式加速Kv4.3的失活和活化速率，从而缩短达到峰值的时间。莫沙必利的缔合速率常数（k+1）和解离速率常数（k-1）分别为9.9μM（-1）s（-1）和151.3 s（-1）。K D（K-1/K+1）为16.2μM，与浓度反应曲线计算的IC50值相似。在通道打开的电压范围内观察到莫沙必利的电压依赖性抑制，但在所有Kv4.3通道都打开的电压区域内没有观察到。在莫沙必利存在下，Kv4.3的稳态激活和失活曲线均向超极化方向偏移。莫沙必利还显著加速了Kv4.3的闭合状态失活。莫沙必利产生使用依赖性抑制，这与Kv4.3失活后的缓慢恢复一致。M1和去甲西沙必利分别是莫沙必利和西沙必利的主要代谢产物，对Kv4.3的影响很小或没有影响。这些结果表明，莫沙必利通过在去极化过程中优先结合通道的开放状态和在亚阈值电位下加速封闭状态失活来抑制Kv4.3[2]

使用全细胞膜片钳技术在HEK293细胞中研究了三种5-羟色胺（4）激动剂西沙必利、莫沙必利和新发现的CJ-033466对人以太-a-go-go相关基因（hERG）通道的阻断作用。西沙必利被发现是最有效的hERG阻断剂。在受试化合物中，CJ-033466的hERG阻断活性和5-HT（4）激动作用之间的安全裕度最大。这表明与其他2种激动剂相比，CJ-033466的心律失常临床风险较低。因此，CJ-033466有可能成为一种比西沙必利和莫沙必利具有更高疗效和更低心脏风险的药物[1]。

Male Wistar rats with trinitrobenzenesulfonic-acid-(TNBS) induced rat colitis 2 mg/kg (i.p.); 4 mg/kg, (oral administration) 2 mg/kg, intraperitoneal injection ; 4 mg/kg, oral administration; once

Absorption
Cisapride is rapidly absorbed after oral administration, with an absolute bioavailability of 35-40%.

The placental transfer of cisapride, a new prokinetic agent, was studied in a sheep model. The pharmacokinetics of cisapride were studied in the lamb, the pregnant ewe, and the fetus by obtaining blood samples from chronically implanted arterial catheters. Comparable pharmacokinetic parameters were found in the lamb and the adult sheep: half-life, 1.39-1.83 hr; total plasma clearance, 1998-2160 ml/kg/hr; AUC, 92.6-100.1 ng.hr/ml. Cisapride plasma concentrations after continuous infusion were predicted correctly based on the parameters obtained after IV bolus. There was a materno-fetal transfer of cisapride following a single IV bolus administered to the mother. Cisapride crossed the placenta within 5 min and equilibrated with maternal plasma within 20 to 30 min after dosing. The average fetal-to-maternal plasma concentration ratio was 0.71. The amniotic fluid also contained measurable amounts of cisapride. The protein binding of cisapride in maternal and fetal plasma is 89.0% and 88.4%, respectively; the free fraction is 4 times larger than in humans. Cisapride crosses the ovine placental barrier. The sheep placenta is less permeable than the human placenta, but the higher free fraction of cisapride facilitates placental transfer. PMID:1673393

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Metabolism / Metabolites
Hepatic. Extensively metabolized via cytochrome P450 3A4 enzyme.
IPA COPYRIGHT: ASHP The metabolism of cisapride in vitro using Liver fractions of dogs, rabbits, and rats and the metabolites identified by high performance LC and by MS are described. Main bi otransformat i on routes were oxi dat i ve N-dealkylat i on at the pi peri di ne ni trogen and aron at i c hydroxylat i on at the fluorophenyl or at the benzami de moi ety. ENG ~21 nq~_~n_~.

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Biological Half-Life: 6-12 hours

Effects During Pregnancy and Lactation
◉ Summary of Use during Lactation
Cisapride was removed from the market in the United States by the U.S. Food and Drug Administration because of cardiac toxicity. Because of the low levels of cisapride in breastmilk, its use is acceptable in nursing mothers if it is required.
◉ Effects in Breastfed Infants
Relevant published information was not found as of the revision date.
◉ Effects on Lactation and Breastmilk
Relevant published information was not found as of the revision date.

[1]. Wiseman, L.R., Faulds, D. Cisapride. Drugs 47, 116–152 (1994).

[2]. The 5-HT(4) agonists cisapride, mosapride, and CJ-033466, a Novel potent compound, exhibit different human ether-a-go-go-related gene (hERG)-blocking activities. J Pharmacol Sci. 2007 Oct;105(2):207-10.

A substituted benzamide used for its prokinetic properties. It is used in the management of gastroesophageal reflux disease, functional dyspepsia, and other disorders associated with impaired gastrointestinal motility. (Martindale The Extra Pharmacopoeia, 31st ed)
See also: Cisapride (has active moiety).

C23H31CLFN3O5

483.960748910904

483.193

C, 57.08; H, 6.46; Cl, 7.32; F, 3.93; N, 8.68; O, 16.53

260779-88-2

Cisapride;81098-60-4; 60779-88-2 (monohydrate); 189888-25-3 (tartrate)

6917697

Typically exists as solid at room temperature

87

3

8

9

33

581

2

CO[C@H]1CN(CC[C@H]1NC(=O)C2=CC(=C(C=C2OC)N)Cl)CCCOC3=CC=C(C=C3)F.O

QBYYXIDJOFZORM-LBPAWUGGSA-N

InChI=1S/C23H29ClFN3O4.H2O/c1-30-21-13-19(26)18(24)12-17(21)23(29)27-20-8-10-28(14-22(20)31-2)9-3-11-32-16-6-4-15(25)5-7-16;/h4-7,12-13,20,22H,3,8-11,14,26H2,1-2H3,(H,27,29);1H2/t20-,22+;/m1./s1

4-amino-5-chloro-N-[(3S,4R)-1-[3-(4-fluorophenoxy)propyl]-3-methoxypiperidin-4-yl]-2-methoxybenzamide;hydrate

Cisapride monohydrate; Alimix; Cisapride hydrate; MFCD03305346; Acenalin; Propulsid; 4-AMINO-5-CHLORO-N-((3R,4S)-1-(3-(4-FLUOROPHENOXY)PROPYL)-3-METHOXYPIPERIDIN-4-YL)-2-METHOXYBENZAMIDE HYDRATE;

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

May dissolve in DMSO (in most cases), if not, try other solvents such as H2O, Ethanol, or DMF with a minute amount of products to avoid loss of samples

注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。

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注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)
*生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。
注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)
注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil)
示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。

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注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)]
*20% SBE-β-CD in Saline的制备（4°C，储存1周）：将2g SBE-β-CD (磺丁基-β-环糊精) 溶解于10mL生理盐水中，得到澄清溶液。
注射用配方 5: 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin : Saline = 50 : 50 (如： 500 μL 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin (羟丙基环胡精)→ 500 μL Saline)
注射用配方 6: DMSO : PEG300 : Castor oil : Saline = 5 : 10 : 20 : 65 (如： 50 μL DMSO → 100 μL PEG300 → 200 μL Castor oil → 650 μL Saline)
注射用配方 7: Ethanol : Cremophor : Saline = 10： 10 : 80 (如： 100 μL Ethanol → 100 μL Cremophor → 800 μL Saline)
注射用配方 8: 溶解于Cremophor/Ethanol (50 : 50), 然后用生理盐水稀释。
注射用配方 9: EtOH : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL EtOH → 900 μL Corn oil)
注射用配方 10: EtOH : PEG300：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL EtOH → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)

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口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠)
口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。

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口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400)
口服配方 4: 悬浮于0.2% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 5: 溶解于0.25% Tween 80 and 0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 6: 做成粉末与食物混合

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注意: 以上为较为常见方法，仅供参考， InvivoChem并未独立验证这些配方的准确性。具体溶剂的选择首先应参照文献已报道溶解方法、配方或剂型，对于某些尚未有文献报道溶解方法的化合物，需通过前期实验来确定（建议先取少量样品进行尝试），包括产品的溶解情况、梯度设置、动物的耐受性等。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。