| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
|---|---|---|---|
| 5mg |
|
||
| 10mg |
|
||
| 25mg |
|
||
| 50mg |
|
||
| 100mg |
|
||
| 250mg |
|
||
| 500mg |
|
||
| Other Sizes |
|
| 靶点 |
ADC drug-linker conjugate; Camptothecins/DNA Topoisomerase I
CL2-SN-38 targets topoisomerase I through its payload, SN-38. SN-38 is a potent inhibitor of DNA topoisomerase I, an enzyme that relieves torsional stress in DNA during replication. By inhibiting this enzyme, the conjugate induces DNA damage and cell death in tumor cells. |
|---|---|
| 体外研究 (In Vitro) |
两种SN-38衍生物的hRS7缀合物在药物取代度（约6）、细胞结合力（Kd ∼ 1.2 nmol/L）、细胞毒性（IC50 ∼ 2.2 nmol/L）和体外血清稳定性（t1/2 ∼ 20小时）方面均相当。细胞暴露于抗体药物偶联物（ADC）后，PARP裂解的信号通路被激活，但与游离SN-38相比，p53和p21的表达上调存在差异[1]。
体外实验表明，CL2-SN-38是一种活性药物连接分子，可与肿瘤选择性人源单克隆抗体偶联。该偶联物可将SN-38递送至肿瘤部位并提高其溶解度。它已被用于多种癌症的研究，尤其是转移性结直肠癌。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
在荷瘤小鼠中，hRS7-SN-38 在无毒剂量下即可产生显著的抗肿瘤作用，与非靶向对照抗体药物偶联物（ADC）相比，其对 Calu-3 (P ≤ 0.05)、Capan-1 (P < 0.018)、BxPC-3 (P < 0.005) 和 COLO 205 (P < 0.033) 肿瘤均有显著疗效。小鼠可耐受 2 × 12 mg/kg 的剂量（SN-38 当量），仅出现短暂的 ALT 和 AST 肝酶水平升高。食蟹猴接受 2 × 0.96 mg/kg 的剂量后，仅出现短暂的血细胞计数下降，但重要的是，这些数值并未低于正常范围。结论：抗 Trop-2 抗体药物偶联物 hRS7-CL2A-SN-38 对多种人类实体瘤具有显著且特异性的抗肿瘤作用。在临床相关剂量下，该药物在猴子身上耐受性良好，组织 Trop-2 表达与人类相似，值得进行临床研究[1]。
在体内，CL2-SN-38作为抗体药物偶联物（ADC）的一部分，用于将SN-38递送至肿瘤微环境。它可以与抗Trop-2人源化抗体hRS7偶联。在肿瘤微环境中，连接子被裂解，释放出活性SN-38有效载荷，从而发挥其抗癌作用。 |
| 酶活实验 |
CL2-SN-38 的体外活性检测并非针对药物本身的标准生化检测，而是针对其作为连接子的功能。其活性评估方法是将其与抗体偶联，然后检测所得抗体药物偶联物 (ADC) 与靶抗原结合以及在体外杀伤癌细胞的能力。
|
| 细胞实验 |
实验设计：将两种 SN-38 衍生物 CL2-SN-38 和 CL2A-SN-38 与抗 Trop-2 人源化抗体 hRS7 偶联。在体外对免疫偶联物进行稳定性、结合和细胞毒性表征[1]。
CL2-SN-38 的细胞活性检测包括测试含有该连接子-药物偶联物的抗体药物偶联物 (ADC)。用 ADC 处理表达靶抗原的癌细胞，并测量细胞活力。ADC 对抗原阳性细胞相对于抗原阴性细胞的特异性是其活性的关键指标。 |
| 动物实验 |
评估SN-38-抗Trop-2抗体药物偶联物（ADC）对多种人类实体瘤的疗效，并评估其在小鼠和猴子中的耐受性，其中猴子对hRS7的组织交叉反应性与人类相似。
在五种表达Trop-2抗原的人类实体瘤异种移植模型中测试了疗效。在小鼠和食蟹猴中评估了毒性[1]。 CL2-SN-38 的体内动物研究采用异种移植模型，使用表达靶抗原的人类癌细胞系。荷瘤小鼠接受含有 CL2-SN-38 的抗体药物偶联物 (ADC) 治疗。通过检测肿瘤生长抑制情况来评估疗效。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
与未治疗组相比，hRS7-CL2A-和CL2-SN-38偶联物均显著抑制了肿瘤生长（COLO 205模型中AUC 14天，与生理盐水组相比P < 0.002；Capan-1模型中AUC 21天，与生理盐水组相比P < 0.001），并且与非靶向抗CD20对照抗体偶联物hA20-CL2A-SN-38相比也显示出显著的抑制作用（COLO-205模型中AUC 14天，P < 0.003；Capan-1模型中AUC 35天，P < 0.002）。在Capan-1模型中，研究结束时（第140天），hRS7-CL2A-SN-38治疗组和hRS7-CL2-SN-38治疗组分别有50%和40%的小鼠肿瘤完全消退，而hA20-ADC治疗组仅有20%的小鼠未出现明显的疾病迹象。重要的是，在两种肿瘤模型中，两种特异性偶联物的疗效均无差异。[1] 使用相应的111In标记底物（补充表S1），比较了携带SK-MES-1人鳞状细胞肺癌异种移植瘤小鼠体内hRS7-CL2A-SN-38的生物分布。进行了药代动力学分析，以确定hRS7-CL2A-SN-38相对于未偶联hRS7的清除率（图4A）。与等量的未偶联hRS7相比，ADC的清除速度更快，其半衰期和平均滞留时间缩短了约40%。然而，这并未对肿瘤摄取产生显著影响（图4B）。尽管注射后24小时和48小时存在显著差异，但到72小时（峰值）时，两种药物在肿瘤中的浓度相似。在正常组织中，肝脏（图4C）和脾脏（图4D）的差异最为显著。注射后24小时，肝脏中hRS7-CL2A-SN-38的浓度是hRS7 IgG的两倍以上。相比之下，在脾脏中，吸收峰值点（48小时），母体hRS7 IgG的浓度是hRS7-CL2A-SN-38的三倍。其他组织的吸收和清除通常反映了血液浓度的差异。[1]
CL2-SN-38 的药代动力学特性具有大型连接子-药物偶联物的特征。其分子量为 1627.79，分子式为 C82H106N12O23。作为抗体药物偶联物 (ADC) 的一部分，其药代动力学主要由抗体载体决定，从而赋予其较长的半衰期。 |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
Swiss-Webster小鼠和食蟹猴对hRS7-CL2A-SN-38的耐受性[1]
Swiss-Webster小鼠在三天内分别耐受了4、8和12 mg/kg剂量的两剂hRS7-CL2A-SN-38，仅出现轻微的短暂体重下降（补充图S2）。未发生造血毒性，血清生化检查仅显示天冬氨酸氨基转移酶（AST）和丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平升高（图5）。治疗7天后，所有三个治疗组的AST水平均高于正常值（>298 U/L）（图5A），其中2 × 8 mg/kg组的小鼠比例最高。然而，到治疗后第15天，大多数动物的AST水平恢复正常。在治疗的前7天，ALT水平也高于正常值（>77 U/L）（图5B），并在第15天恢复正常。所有小鼠的肝脏均未显示组织损伤的组织学证据（数据未显示）。关于肾功能，仅治疗组的葡萄糖和氯化物水平略有升高。在2 × 8 mg/kg剂量组中，7只小鼠中有5只出现轻度葡萄糖水平升高（范围273至320 mg/dL，正常上限263 mg/dL），并在注射后15天恢复正常。同样，在两个最高剂量组中，氯化物水平也略有升高，范围为116至127 mmol/L（正常上限115 mmol/L）（2 × 8 mg/kg组为57%，2 × 12 mg/kg组为100%），并在注射后15天内持续升高。这也可能是胃肠道毒性的迹象，因为大部分氯化物是通过肠道吸收的；然而，在实验结束时检查的任何器官系统中均未发现组织损伤的组织学证据（未显示）。 CL2-SN-38 的毒理学特性与其有效载荷 SN-38（一种拓扑异构酶 I 抑制剂）密切相关。已知 SN-38 可引起骨髓抑制和胃肠道毒性。该抗体偶联药物 (ADC) 的设计旨在将 SN-38 特异性递送至肿瘤细胞，从而降低全身毒性。 |
| 参考文献 | |
| 其他信息 |
由于小鼠不表达Trop-2，因此在Trop-2组织表达与人类相似的猴子中进行毒性研究至关重要。猴子对0.96 mg/kg/次（约12 mg/m²）的剂量耐受良好，仅出现轻微且可逆的毒性反应，这推算出人类的剂量约为0.3 mg/kg/次（约11 mg/m²）。在NK012的I期临床试验中，实体瘤患者每3周接受一次28 mg/m²的SN-38治疗，耐受性良好，剂量限制性毒性（DLT）为4级中性粒细胞减少症。同样，ENZ-2208 的 I 期临床试验也显示，发热性中性粒细胞减少症是一种剂量限制性毒性，建议每 3 周给予 10 mg/m² 的剂量，如果患者同时接受 G-CSF 治疗，则剂量增加至 16 mg/m²。由于猴子可以耐受 22 mg/m² 的累积人等效剂量，因此，即使 hRS7 能与多种正常组织结合，hRS7 抗体药物偶联物 (ADC) 单次治疗的最大耐受剂量 (MTD) 也可能与其他非靶向 SN-38 类药物相似。事实上，抗 Trop-2 抗体的特异性似乎并不影响剂量限制性毒性 (DLT) 的判定，因为其毒性特征与伊立替康相似。更重要的是，如果该药物在人体中仅以 0.03 mg SN-38 当量/kg/剂量即可产生抗肿瘤活性（如同在小鼠中一样），那么在临床上可能获得显著的抗肿瘤疗效。总之，猴子的毒理学研究结合小鼠人源异种移植模型表明，这种靶向 Trop-2 的抗体药物偶联物 (ADC) 对多种上皮来源的肿瘤具有治疗作用，支持开展未来的临床试验。[1]
CL2-SN-38 是一种可裂解的基于连接子的药物-连接子偶联物，用于癌症研究。它用于合成含有肿瘤选择性抗体的抗体药物偶联物 (ADC)。该产品仅供研究使用，不得用于人体治疗。 |
| 分子式 |
C82H106N12O23
|
|---|---|
| 分子量 |
1627.78566217422
|
| 精确质量 |
1626.75
|
| 元素分析 |
C, 54.78; H, 5.88; Cl, 7.52; N, 8.91; O, 22.91
|
| CAS号 |
1036969-20-6
|
| 相关CAS号 |
1036969-20-6;
|
| PubChem CID |
25139037
|
| 外观&性状 |
Light yellow to green yellow solid powder
|
| LogP |
1.2
|
| tPSA |
438
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
7
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
27
|
| 可旋转键数目(RBC) |
54
|
| 重原子数目 |
117
|
| 分子复杂度/Complexity |
3280
|
| 定义原子立体中心数目 |
3
|
| SMILES |
O=C(C1CCC(CN2C(C=CC2=O)=O)CC1)NCC1=CN(CCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCNC(COCC(N[C@@H](CC2C=CC=CC=2)C(N[C@H](C(NC2C=CC(=CC=2)COC(=O)O[C@@]2(C(=O)OCC3C(N4CC5=C(CC)C6C=C(C=CC=6N=C5C4=CC2=3)O)=O)CC)=O)CCCCN)=O)=O)=O)N=N1
|
| InChi Key |
SSDFVXUQLUAHIC-DPMVZHECSA-N
|
| InChi Code |
InChI=1S/C82H106N12O23/c1-3-62-63-45-61(95)21-22-67(63)88-75-64(62)50-93-70(75)46-66-65(79(93)103)52-115-80(104)82(66,4-2)117-81(105)116-51-57-15-19-59(20-16-57)86-77(101)68(12-8-9-25-83)89-78(102)69(44-55-10-6-5-7-11-55)87-72(97)54-114-53-71(96)84-26-28-106-30-32-108-34-36-110-38-40-112-42-43-113-41-39-111-37-35-109-33-31-107-29-27-92-49-60(90-91-92)47-85-76(100)58-17-13-56(14-18-58)48-94-73(98)23-24-74(94)99/h5-7,10-11,15-16,19-24,45-46,49,56,58,68-69,95H,3-4,8-9,12-14,17-18,25-44,47-48,50-54,83H2,1-2H3,(H,84,96)(H,85,100)(H,86,101)(H,87,97)(H,89,102)/t56?,58?,68-,69-,82-/m0/s1
|
| 化学名 |
[4-[[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-2-[[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[4-[[[4-[(2,5-dioxopyrrol-1-yl)methyl]cyclohexanecarbonyl]amino]methyl]triazol-1-yl]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethylamino]-2-oxoethoxy]acetyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]hexanoyl]amino]phenyl]methyl [(19S)-10,19-diethyl-7-hydroxy-14,18-dioxo-17-oxa-3,13-diazapentacyclo[11.8.0.02,11.04,9.015,20]henicosa-1(21),2,4(9),5,7,10,15(20)-heptaen-19-yl] carbonate
|
| 别名 |
CL2-SN-38; CL2-SN 38; CL2-SN38; N-[32-[4-[[[[4-[(2,5-Dihydro-2,5-dioxo-1H-pyrrol-1-yl)methyl]cyclohexyl]carbonyl]amino]methyl]-1H-1,2,3-triazol-1-yl]-1,5-dioxo-3,9,12,15,18,21,24,27,30-nonaoxa-6-azadotriacont-1-yl]-L-phenylalanyl-N-[4-[[[[[(4S)-4,11-diethyl-3,4,12,14-tetrahydro-9-hydrox; Cl2-SN-38 (dichloroacetic acid salt); SCHEMBL16062728; CL2-SN-38 DCA; CL2-SN-38 2,2-dichloro-acetic acid salt
|
| HS Tariff Code |
2934.99.9001
|
| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month 注意： 请将本产品存放在密封且受保护的环境中，避免吸湿/受潮。 |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
|
| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ~100 mg/mL (~61.43 mM）
|
|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (1.54 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (1.54 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 2.2 mg/mL (1.35 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 配方 4 中的溶解度: 10% DMSO+ 40% PEG300+ 5% Tween-80+ 45% saline: ≥ 2.5 mg/mL (1.54 mM) 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 0.6143 mL | 3.0716 mL | 6.1433 mL | |
| 5 mM | 0.1229 mL | 0.6143 mL | 1.2287 mL | |
| 10 mM | 0.0614 mL | 0.3072 mL | 0.6143 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
|
|
|
DBCO-HS-PEG2-VA-PABC-SG3199
Mal-Val-Lys-PAB-MMAE
Maleimide-Ph(3,5-F)-PEG4-Val-Ala-MF-6
TL033
InvivoChem的所有产品仅用于作科学研究，不面向患者销售
Copyright 2020 InvivoChem LLC | All Rights Reserved 粤ICP备20063088号-1
粤公网安备 44011102003439号
463611831
