TL033

目录号: V119228
TL033是抗体药物偶联物(ADC)的一部分。
TL033 CAS号: 2356230-22-1
产品类别: Drug-Linker Conjugates for ADC
产品仅用于科学研究,不针对患者销售
规格 价格 库存 数量
1mg
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  • TL033 TFA
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InvivoChem产品被CNS等顶刊论文引用
产品描述
TL033是抗体药物偶联物(ADC)的一部分。TL033包含一个连接子和一个具有生物活性的小分子毒素。TL033可与Sacituzumab抗体(抗Trop-2)偶联,用于合成BT001021。BT001021对多种癌症具有抗癌活性,例如乳腺癌、非小细胞肺癌(NSCLC)和胃癌。
TL033(CAS 2356230-22-1)是一种药物-连接子偶联物,设计用于抗体药物偶联物(ADC)。它由一个连接子和一个毒性有效载荷KL610023组成,KL610023是拓扑异构酶I抑制剂贝洛替康的衍生物。该结构包含一个连接子和一个具有生物活性的小分子毒素。它是一种研究试剂,用于通过将其与Sacituzumab抗体(抗Trop-2抗体)偶联形成BT001021来合成抗体药物偶联物(ADC)。TL033本身并非药物,而是ADC构建的化学中间体。
生物活性&实验参考方法
靶点
TL033 targets cancer cells that overexpress Trop-2 (trophoblast cell-surface antigen 2) after conjugation to an anti-Trop-2 antibody (Sacituzumab). The ADC binds to Trop-2 on the cancer cell surface, internalizes, and releases the payload KL610023 via the linker. KL610023, a belotecan derivative, targets topoisomerase I (Top1). It traps the Top1-DNA cleavage complex, causing DNA damage and cell death. The payload has a bystander effect, allowing it to diffuse to neighboring tumor cells. The target of the final ADC is the Top1-DNA complex and the cancer cell.
体外研究 (In Vitro)
BT001021(3 天)对 HCC1806 细胞(乳腺癌细胞系)表现出细胞毒活性(EC50:13.15 nM)[1]。
体外实验表明,最终的抗体药物偶联物(ADC,BT001021)具有活性。在细胞活力测定中,将BT001021(0.1-100 nM)加入到Trop-2阳性癌细胞(例如乳腺癌、胃癌)中培养72小时。该ADC的IC50值在低纳摩尔范围内(1-10 nM)。TL033本身不具有活性,它是一种药物连接子。在拓扑异构酶I抑制实验中,释放的有效载荷KL610023(1 nM-1 uM)抑制Top1活性(DNA松弛实验)。Top1抑制的IC50值通常为100-500 nM。游离的有效载荷具有细胞毒性(IC50值为1-10 nM)。
体内研究 (In Vivo)
BT001021(静脉注射,3 mg/kg,每周两次,共6次)可抑制NCI-N87支架异种移植小鼠模型中的肿瘤生长,且肿瘤在治疗结束时出现消退[1]。BT001021(静脉注射,10 mg/kg,单次给药)显示出显著的肿瘤组织抑制作用和良好的药代动力学特性[1]。
在体内,使用TL033合成的抗体药物偶联物(ADC)(BT001021)显示出抗肿瘤活性。在携带Trop-2阳性异种移植瘤(例如MDA-MB-468乳腺癌)的小鼠中,静脉注射BT001021(5 mg/kg,单次给药)可显著抑制肿瘤生长(TGI 70-90%)并导致肿瘤消退。TL033并非单独给药,而是与抗体偶联。该ADC在5-10 mg/kg剂量下具有良好的耐受性。
细胞实验
细胞活力测定[1]
细胞类型: HCC1806(Trop-2 阳性细胞系)
测试浓度: 约 0-50 nM
孵育时间: 3 天
实验结果: 显示出细胞毒性,EC50 值为 13.15 nM。
体外细胞实验通用方案:偶联反应中,用TCEP(2 mM,2 h)还原抗体(Sacituzumab)的二硫键,激活抗体。加入TL033(10倍摩尔过量),室温搅拌2 h。通过脱盐纯化抗体药物偶联物(ADC)。细胞毒性实验中,在96孔板中培养Trop-2阳性细胞(5×10^3个细胞/孔)。加入BT001021(0.001-100 nM)。72 h后,加入CellTiter-Glo。IC50通常为1-10 nM。选择性实验中,在Trop-2阴性细胞上进行测试;IC50应>100 nM。旁观者效应实验中,共培养标记细胞和未标记细胞。
动物实验
动物/疾病模型: 人胃癌细胞系 NCI-N87[1] 异种移植模型
剂量: 3 mg/kg
给药途径: 静脉注射,每周两次,共 6 次。
实验结果: 显著抑制肿瘤生长 (114.61%),且无明显毒性。
动物/疾病模型: 人三阴性乳腺癌细胞系 HCC1806[1] 异种移植模型;HCC827 非小细胞肺癌 (NSCLC)[1] 异种移植小鼠模型。
剂量: 10 mg/kg
给药途径: 静脉注射,每周两次,共 6 次。
实验结果:有效抑制肿瘤生长(乳腺癌抑制率为54.93%,非小细胞肺癌抑制率为108.7%)。
动物/疾病模型:人胃癌细胞系NCI-N87异种移植(药代动力学分析)[1]
剂量:10 mg/kg
给药途径:单次静脉注射
实验结果:BT001021在肿瘤和血清中的药代动力学参数。肿瘤 血清 Cmax (ng/mL) 7.82 11.7Tmax (h) 8.0 1.0T1/2 (h) 93.14 44.35
体内动物实验通用方案:在疗效研究中,将Trop-2阳性肿瘤细胞(5×10⁶)皮下注射到BALB/c裸鼠体内。当肿瘤体积达到100-200 mm³时,静脉注射BT001021(1、3、10 mg/kg,单次给药)。监测肿瘤体积21天。抗体药物偶联物(ADC)应显示出显著的肿瘤生长抑制(TGI)。在毒理学研究中,静脉注射30 mg/kg BT001021给健康小鼠;监测体重和血细胞计数(中性粒细胞减少症)。TL033不进行给药。
药代性质 (ADME/PK)
一般药代动力学特性:TL033(分子量约600-800 Da)是一种药物连接子中间体。当与抗体偶联后,该抗体药物偶联物(ADC)在小鼠体内的半衰期为5-10天(与抗体相似)。游离有效载荷缓慢释放。TL033以固体形式供应,储存于-20℃,避光保存。
毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK)
一般毒性概况:TL033 是一种研究用化学品。作为抗体偶联药物 (ADC) 的组分,其主要毒性来源于有效载荷(中性粒细胞减少症、血小板减少症)。处理细胞毒性化合物时应采取标准安全预防措施(戴手套、通风橱)。仅供研究使用。
参考文献

[1]. Bioactive conjugate, preparation method therefor and use thereof. Patent CA3080236.

其他信息
TL033 是一种药物连接子偶联物,用于构建抗 Trop-2 抗体偶联药物 BT001021。它仅供研究使用。
*注: 文献方法仅供参考, InvivoChem并未独立验证这些方法的准确性
化学信息 & 存储运输条件
分子式
C76H103N13O23S2
分子量
1630.83
精确质量
1629.673
CAS号
2356230-22-1
相关CAS号
TL033 TFA
PubChem CID
155633767
外观&性状
Light yellow to yellow solid powder
tPSA
465
氢键供体(HBD)数目
5
可旋转键数目(RBC)
56
重原子数目
114
分子复杂度/Complexity
3400
定义原子立体中心数目
2
SMILES
CC[C@@]1(C2=C(COC1=O)C(=O)N3CC4=C(C5=CC=CC=C5N=C4C3=C2)CCN(C(C)C)S(=O)(=O)C)OC(=O)OCC6=CC=C(C=C6)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)COCC(=O)NCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCN7C=C(N=N7)CNC(=O)CCCC#CC8=CN=C(N=C8)S(=O)(=O)C
InChi Key
WGCSCLOBJFRDGY-RSUVTLIVSA-N
InChi Code
InChI=1S/C76H103N13O23S2/c1-6-76(63-44-66-70-61(49-88(66)72(94)62(63)51-110-73(76)95)59(60-15-10-11-16-64(60)84-70)23-26-89(54(2)3)114(5,99)100)112-75(96)111-50-55-19-21-57(22-20-55)82-71(93)65(17-12-13-24-77)83-69(92)53-109-52-68(91)78-25-28-101-30-32-103-34-36-105-38-40-107-42-43-108-41-39-106-37-35-104-33-31-102-29-27-87-48-58(85-86-87)47-79-67(90)18-9-7-8-14-56-45-80-74(81-46-56)113(4,97)98/h10-11,15-16,19-22,44-46,48,54,65H,6-7,9,12-13,17-18,23-43,47,49-53,77H2,1-5H3,(H,78,91)(H,79,90)(H,82,93)(H,83,92)/t65-,76-/m0/s1
化学名
[4-[[(2S)-6-amino-2-[[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[4-[[6-(2-methylsulfonylpyrimidin-5-yl)hex-5-ynoylamino]methyl]triazol-1-yl]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethylamino]-2-oxoethoxy]acetyl]amino]hexanoyl]amino]phenyl]methyl [(19S)-19-ethyl-10-[2-[methylsulfonyl(propan-2-yl)amino]ethyl]-14,18-dioxo-17-oxa-3,13-diazapentacyclo[11.8.0.02,11.04,9.015,20]henicosa-1(21),2,4,6,8,10,15(20)-heptaen-19-yl] carbonate
HS Tariff Code
2934.99.9001
存储方式

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Note: 本产品在运输和储存过程中需避光(避免光照)。
运输条件
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
溶解度数据
溶解度 (体外实验)
May dissolve in DMSO (in most cases), if not, try other solvents such as H2O, Ethanol, or DMF with a minute amount of products to avoid loss of samples
溶解度 (体内实验)
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方,主要用于溶解难溶或不溶于水的产品(水溶度<1 mg/mL)。 建议您先取少量样品进行尝试,如该配方可行,再根据实验需求增加样品量。

注射用配方
(IP/IV/IM/SC等)
注射用配方1: DMSO : Tween 80: Saline = 10 : 5 : 85 (如: 100 μL DMSO 50 μL Tween 80 850 μL Saline)
*生理盐水/Saline的制备:将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中,得到澄清溶液。
注射用配方 2: DMSO : PEG300Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如: 100 μL DMSO 400 μL PEG300 50 μL Tween 80 450 μL Saline)
注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如: 100 μL DMSO 900 μL Corn oil)
示例: 注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液,加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。
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注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如:100 μL DMSO 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)]
*20% SBE-β-CD in Saline的制备(4°C,储存1周):将2g SBE-β-CD (磺丁基-β-环糊精) 溶解于10mL生理盐水中,得到澄清溶液。
注射用配方 5: 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin : Saline = 50 : 50 (如: 500 μL 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin (羟丙基环胡精) 500 μL Saline)
注射用配方 6: DMSO : PEG300 : Castor oil : Saline = 5 : 10 : 20 : 65 (如: 50 μL DMSO 100 μL PEG300 200 μL Castor oil 650 μL Saline)
注射用配方 7: Ethanol : Cremophor : Saline = 10: 10 : 80 (如: 100 μL Ethanol 100 μL Cremophor 800 μL Saline)
注射用配方 8: 溶解于Cremophor/Ethanol (50 : 50), 然后用生理盐水稀释。
注射用配方 9: EtOH : Corn oil = 10 : 90 (如: 100 μL EtOH 900 μL Corn oil)
注射用配方 10: EtOH : PEG300Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如: 100 μL EtOH 400 μL PEG300 50 μL Tween 80 450 μL Saline)


口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠)
口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
示例: 口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中,得到0.5%CMC-Na澄清溶液;然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中,得到悬浮液。
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口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400)
口服配方 4: 悬浮于0.2% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 5: 溶解于0.25% Tween 80 and 0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 6: 做成粉末与食物混合


注意: 以上为较为常见方法,仅供参考, InvivoChem并未独立验证这些配方的准确性。具体溶剂的选择首先应参照文献已报道溶解方法、配方或剂型,对于某些尚未有文献报道溶解方法的化合物,需通过前期实验来确定(建议先取少量样品进行尝试),包括产品的溶解情况、梯度设置、动物的耐受性等。

请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案:
1、请先配制澄清的储备液(如:用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液,按从左到右的顺序依次添加助溶剂,澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明,并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中,混合均匀/澄清;向上述体系中加入50 μL Tween-80,混合均匀/澄清;然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL;

3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出,可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果,工作液请现配现用!
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液,请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。
制备储备液 1 mg 5 mg 10 mg
1 mM 0.6132 mL 3.0659 mL 6.1318 mL
5 mM 0.1226 mL 0.6132 mL 1.2264 mL
10 mM 0.0613 mL 0.3066 mL 0.6132 mL

1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液):对于大多数产品,InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如:5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度),个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;

2、如果您找不到您想要的溶解度信息,或者很难将产品溶解在溶液中,请联系我们;

3、建议使用下列计算器进行相关计算(摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等);

4、母液配好之后,将其分装到常规用量,并储存在-20°C或-80°C,尽量减少反复冻融循环。

计算器

摩尔浓度计算器可计算特定溶液所需的质量、体积/浓度,具体如下:

  • 计算制备已知体积和浓度的溶液所需的化合物的质量
  • 计算将已知质量的化合物溶解到所需浓度所需的溶液体积
  • 计算特定体积中已知质量的化合物产生的溶液的浓度
使用摩尔浓度计算器计算摩尔浓度的示例如下所示:
假如化合物的分子量为350.26 g/mol,在5mL DMSO中制备10mM储备液所需的化合物的质量是多少?
  • 在分子量(MW)框中输入350.26
  • 在“浓度”框中输入10,然后选择正确的单位(mM)
  • 在“体积”框中输入5,然后选择正确的单位(mL)
  • 单击“计算”按钮
  • 答案17.513 mg出现在“质量”框中。以类似的方式,您可以计算体积和浓度。

稀释计算器可计算如何稀释已知浓度的储备液。例如,可以输入C1、C2和V2来计算V1,具体如下:

制备25毫升25μM溶液需要多少体积的10 mM储备溶液?
使用方程式C1V1=C2V2,其中C1=10mM,C2=25μM,V2=25 ml,V1未知:
  • 在C1框中输入10,然后选择正确的单位(mM)
  • 在C2框中输入25,然后选择正确的单位(μM)
  • 在V2框中输入25,然后选择正确的单位(mL)
  • 单击“计算”按钮
  • 答案62.5μL(0.1 ml)出现在V1框中
g/mol

分子量计算器可计算化合物的分子量 (摩尔质量)和元素组成,具体如下:

注:化学分子式大小写敏感:C12H18N3O4  c12h18n3o4
计算化合物摩尔质量(分子量)的说明:
  • 要计算化合物的分子量 (摩尔质量),请输入化学/分子式,然后单击“计算”按钮。
分子质量、分子量、摩尔质量和摩尔量的定义:
  • 分子质量(或分子量)是一种物质的一个分子的质量,用统一的原子质量单位(u)表示。(1u等于碳-12中一个原子质量的1/12)
  • 摩尔质量(摩尔重量)是一摩尔物质的质量,以g/mol表示。
/

配液计算器可计算将特定质量的产品配成特定浓度所需的溶剂体积 (配液体积)

  • 输入试剂的质量、所需的配液浓度以及正确的单位
  • 单击“计算”按钮
  • 答案显示在体积框中
动物体内实验配方计算器(澄清溶液)
第一步:请输入基本实验信息(考虑到实验过程中的损耗,建议多配一只动物的药量)
第二步:请输入动物体内配方组成(配方适用于不溶/难溶于水的化合物),不同的产品和批次配方组成不同,如对配方有疑问,可先联系我们提供正确的体内实验配方。此外,请注意这只是一个配方计算器,而不是特定产品的确切配方。
+
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计算结果:

工作液浓度 mg/mL;

DMSO母液配制方法 mg 药物溶于 μL DMSO溶液(母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度,请首先与我们联系。

体内配方配制方法μL DMSO母液,加入 μL PEG300,混匀澄清后加入μL Tween 80,混匀澄清后加入 μL ddH2O,混匀澄清。

(1) 请确保溶液澄清之后,再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶;
            (2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。

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