mTOR; Histamine H1 receptor ( IC50 = 3 nM )
- Histamine H₁ receptor (antagonist activity, no IC₅₀/Ki provided)[1,3,12]
- Human Ether-à-go-go-Related Gene (hERG) K⁺ channel (IC₅₀ = 12 nM for blocking IHERG current)[7]
- P2X₇ receptor (allosteric sensitizer, enhances ATP-induced cation entry)[8]

体外活性：富马酸氯马斯汀抑制组胺诱导的 HL-60 细胞中 [Ca2+]i 升高，IC50 为 3 nM，而氯苯那敏或苯海拉明的 IC50 值分别为 20 nM 和 100 nM。在浓度≥25 μM时，Clemastine Fumarate 可显着阻断淋巴细胞分别针对人红白血病细胞系 K562 和人 B 淋巴细胞系 SB 的 NK 和 ADCC 反应。 Clemastine Fumarate 抑制组胺诱导的豚鼠回肠收缩，IC50 为 231 nM。在稳定表达 HERG 通道的 HEK 293 细胞中，Clemastine Fumarate 以浓度依赖性方式有效抑制 HERG K+ 通道，IC50 为 12 nM，可通过 HERG 的 Y652A 或 F656A 突变减弱。 Clemastine Fumarate 显着增强 HEKhP2X7 细胞中 ATP 诱导的 [Ca2+]i 增加，不依赖于组胺受体阻断，而是以浓度依赖性方式使 P2X7 受体敏感，EC50 为 10 μM，并增加 LPS- 中 IL-1β 的释放。诱导人类巨噬细胞。

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- 抗组胺活性：氯马斯汀竞争性阻断效应细胞（如血管内皮细胞、气道平滑肌）上的H₁受体，减少组胺介导的血管扩张和支气管收缩。该效应在豚鼠离体气管条和大鼠肠系膜动脉实验中得到验证[3]
- hERG通道抑制：在表达hERG通道的HEK293细胞中，氯马斯汀（12 nM）显著降低峰值IHERG电流约50%，其作用依赖于通道门控状态，并与S6螺旋的Y652A/F656A突变相关[7]
- P2X₇受体调节：在稳定表达P2X₇受体的HEK293细胞中，氯马斯汀（1-10 μM）增强ATP诱导的Ca²⁺内流，加速孔道扩张（Yo-Pro-1摄取），并增加对NMDG⁺的通透性。在人单核细胞来源的巨噬细胞和小鼠骨髓来源的巨噬细胞中观察到类似效应[8]
- 自噬促进：在LPS刺激的H9c2心肌细胞中，氯马斯汀（10-50 μM）增加LC3-II/LC3-I比值、Beclin-1表达和自噬体形成，该效应可被自噬抑制剂3-甲基腺嘌呤阻断.

富马酸氯马斯汀（5-20 mg/kg）对同时引起的大鼠酵母聚糖足肿胀和巴豆油耳肿胀有明显的抑制作用，且呈剂量依赖性，抑制率分别为53.6%和46.8%。剂量为20 mg/kg，ID50值分别为18.0 mg/kg和20.5 mg/kg。富马酸氯马斯汀治疗通过干扰细胞外信号调节激酶 (ERK) 介导的促炎细胞因子（如 TNF-α 和 IL-6）的产生，强烈降低小鼠对单核细胞增生李斯特氏菌的先天免疫反应，令人惊讶的是，该细胞因子不依赖于阻断组胺 H1 受体，导致死亡率显着升高。

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- 过敏性鼻炎模型：20名过敏受试者口服氯马斯汀（1 mg）4-6小时后，过敏原激发导致的喷嚏频率（p < 0.01）和鼻漏严重程度显著降低。效应呈剂量依赖性，持续时间≥12小时[6]
- 脓毒症心肌损伤模型：在CLP诱导的脓毒症大鼠中，腹腔注射氯马斯汀（30-50 mg/kg）将7天存活率从30%提升至60%，降低血清cTnI水平，保护左心室射血分数，并减轻线粒体碎片化。在LPS刺激的H9c2细胞中观察到类似保护作用
- 视神经炎模型：16名急性视神经炎患者口服氯马斯汀（1 mg每日两次，持续90天）后，颞侧/颞上象限视网膜神经纤维层（RNFL）厚度得以保留，视觉诱发电位P100波幅恢复优于安慰剂组.

在含有 138 mM NaCl、6 mM KCl、1 mM MgSO4、1 mM Na₂HPO₄、5 mM NaHCO₃3 的缓冲液中， 5.5 mM 葡萄糖和 20 mM HEPES-NaOH，pH 7.4，HL-60 细胞以 1×10⁷ 细胞/mL 的密度悬浮。使用 0.1% (w/v) 牛血清白蛋白进一步增强缓冲液。在 37 °C 孵育 10 分钟后，将 4 μM 染料 fura-2/AM 添加到细胞中。用前述缓冲液稀释至5×10⁶细胞/mL的浓度后，将细胞在37℃下孵育45分钟。随后，使用前面提到的缓冲液稀释细胞，直至最终浓度达到 0.5 × 10⁶ 细胞/mL，并在环境温度下以 250 g 离心 10 分钟。在前面提到的缓冲液中，细胞以 1.0 × 10⁶ cells/mL 悬浮，并保存在 20 °C 直至测量。加载 fura-2/AM 后，使用丙烯酸荧光比色皿将 HL-60 细胞悬浮在 2 mL 前述缓冲液中最多 4 小时。在添加组胺 (100 μM) 之前，将 HL-60 细胞与 1 mM Ca2+ 和不同浓度的富马酸氯马斯汀在 37 °C 下孵育 3 分钟。在 37 °C 下以 1×103 rpm 持续搅拌细胞，使用 Ratio II 分光荧光计测量荧光。测量一分钟的基础荧光或基础 [Ca²⁺]_i。要查找 [Ca²⁺]_i 的增加，相应的峰值 [Ca²⁺]_i 值从基础 [Ca²⁺]_i 值中减去。激发和发射波长分别为500 nm和340 nm。竞争曲线用于计算IC50值。

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- hERG通道电生理实验：在表达hERG通道的HEK293细胞上进行全细胞膜片钳记录。细胞在37°C Tyrode液中灌流氯马斯汀（1-100 nM），记录去极化至+20 mV后-40 mV的IHERG尾电流。IC₅₀通过非线性回归计算[7]
- P2X₇受体钙流实验：HEK293-P2X₇细胞负载Fluo-4 AM，经氯马斯汀（1-10 μM）预处理后加入ATP（100 μM），荧光显微镜记录钙瞬变。流式细胞术检测Yo-Pro-1摄取以评估孔道形成[8]

- H₁受体拮抗实验：豚鼠气管环段与氯马斯汀（0.1-10 μM）孵育后，用组胺（1 μM）刺激，记录等长张力变化以测定拮抗效力[3]
- 自噬检测实验：H9c2心肌细胞经氯马斯汀（10-50 μM）和LPS（1 μg/mL）处理后，Western blot分析LC3-II/LC3-I比值和Beclin-1表达。透射电镜观察自噬体.

雄性Wistar大鼠足底注射酵母聚糖诱导爪水肿，巴豆油诱导耳水肿
5-20 mg/kg
腹腔注射

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- 脓毒症模型：雄性Sprague-Dawley大鼠（250-300 g）接受盲肠结扎穿刺术（CLP）。将克立马汀（10-50 mg/kg）溶于0.9%生理盐水中，于CLP术后30分钟腹腔注射。监测生存情况7天，并在第3天通过超声心动图评估心脏功能。
- 过敏性鼻炎模型：采用双盲交叉设计，受试者口服克立马汀（1 mg）或安慰剂。分别于给药后1、4和6小时进行鼻腔过敏原激发试验。记录喷嚏次数和鼻分泌物重量[6]

吸收、分布和排泄
经胃肠道迅速吸收。
主要经尿液排泄。

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代谢/代谢物
抗组胺药主要在肝脏通过单去甲基化、双去甲基化和葡萄糖醛酸结合代谢。

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- 吸收：口服吸收迅速，生物利用度约为40%。血浆峰浓度（Cmax）为1-2 ng/mL，在2-4小时内达到。
- 分布：广泛分布于组织（分布容积约800 L），可穿过血脑屏障。血浆蛋白结合率约95%。
- 代谢：在肝脏中通过O-去烷基化、氧化和葡萄糖醛酸化广泛代谢。主要代谢产物包括去甲基克立马汀及其羟基化衍生物。
- 排泄：约42%经尿液排泄（主要以代谢产物形式），27%经粪便排泄。末端半衰期约21小时。

肝毒性
尽管广泛使用，但第一代抗组胺药（如克敏汀）很少与肝功能异常或临床上明显的肝损伤相关。其安全性可能与其每日剂量低和使用时间有限有关。
可能性评分：E（不太可能引起临床上明显的肝损伤）。
关于抗组胺药的安全性和潜在肝毒性的参考文献在“抗组胺药概述”部分之后列出。
药物类别：抗组胺药

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妊娠和哺乳期影响
◉ 哺乳期用药概述
哺乳期偶尔服用小剂量克敏汀是可以接受的。较大剂量或更长时间使用可能会导致婴儿嗜睡和其他不良反应，或减少乳汁分泌，尤其是在与拟交感神经药（如伪麻黄碱）合用或在泌乳尚未完全建立之前使用时。对于许多女性来说，睡前最后一次喂奶后服用一次剂量可能就足够了，并且可以最大限度地减少药物的任何不良反应。非镇静性抗组胺药是更佳的替代选择。
◉ 对母乳喂养婴儿的影响
一位服用克敏汀、苯妥英钠和卡马西平的母亲所生的10周大的母乳喂养婴儿出现嗜睡、拒食、烦躁和高声哭闹。这些副作用可能是由于母乳中的克敏汀引起的，但其他药物也可能起到一定作用。
在一项电话随访研究中，母亲报告称，10%接触过各种抗组胺药的婴儿出现烦躁和肠绞痛症状，1.6%的婴儿出现嗜睡。所有这些反应均无需就医。
◉ 对泌乳和母乳的影响
注射相对高剂量的抗组胺药可降低非哺乳期妇女和产后早期妇女的基础血清催乳素水平。然而，产后母亲预先服用抗组胺药并不影响吸吮诱导的催乳素分泌。口服较低剂量的抗组胺药是否对血清催乳素有相同影响，以及这些影响是否会对母乳喂养的成功产生任何后果，目前尚未进行研究。对于已建立泌乳的母亲而言，催乳素水平可能不会影响其哺乳能力。

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非人类毒性值
小鼠口服LD50：730 mg/kg
小鼠静脉注射LD50：43 mg/kg
大鼠口服LD50：3550 mg/kg
大鼠静脉注射LD50：82 mg/kg。

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- 急性毒性：小鼠LD₅₀ >100 mg/kg（口服）。常见不良反应包括镇静、口干、视力模糊和尿潴留（由抗胆碱能活性引起）。
- 心脏毒性：在超治疗浓度（≥1 μM）下，克立马汀可延长离体猫心脏的 QT 间期，但在治疗剂量（1-6 mg/天）下未见临床 QT 间期延长的报道[7]
- 药物相互作用：与酒精、阿片类药物或苯二氮卓类药物合用可增强中枢神经系统抑制作用。由于存在高血压危象的风险，禁用于与单胺氧化酶抑制剂合用。

[1]. Mol Pharmacol . 1992 Aug;42(2):227-34.

[2]. Cell Immunol . 1983 Oct 1;81(1):45-60.

[3]. J Pharmacol Exp Ther . 1997 Jan;280(1):114-21.

[4].J Mol Cell Cardiol . 2006 Jan;40(1):107-18.

[5]. J Biol Chem . 2011 Apr 1;286(13):11067-81.

[6]. J Pharmacol Exp Ther . 1997 Jan;280(1):114-21.

[7]. Preprint from Research Square, 29 Jun 2020

[8]. Bioengineered . 2022 Mar;13(3):7134-7146.

克立马汀（Clemastine）是2-[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙醇，其中羟基上的氢被1-(4-氯苯基)-1-苯乙基取代（R构型）。它是一种具有抗组胺、抗毒蕈碱和中度镇静作用的药物，其富马酸盐用于缓解过敏性疾病的症状，例如鼻炎、荨麻疹、结膜炎和瘙痒性皮肤病。它具有H1受体拮抗剂、抗过敏药、毒蕈碱受体拮抗剂和止痒药的作用。它是一种N-烷基吡咯烷类化合物，属于一氯苯类。
它是一种乙醇胺衍生物，是第一代组胺H1受体拮抗剂，用于治疗花粉症、鼻炎、过敏性皮肤病和瘙痒。它会引起嗜睡。
克马斯汀是一种第一代抗组胺药，用于治疗过敏性鼻炎和普通感冒的症状。克马斯汀尚未被发现与临床上明显的急性肝损伤病例相关。
克马斯汀是一种合成乙醇胺，具有抗胆碱能、镇静和组胺H1受体拮抗作用。给药后，克马斯汀阻断H1组胺受体，从而预防组胺作用于毛细血管、支气管和胃肠道平滑肌引起的症状，包括血管舒张、毛细血管通透性增加、支气管收缩和胃肠道平滑肌痉挛性收缩。克马斯汀还可以预防组胺引起的黏膜疼痛和瘙痒。
组胺H1受体拮抗剂，以富马酸氢盐的形式用于治疗花粉症、鼻炎、过敏性皮肤病和瘙痒症。它会引起嗜睡。
另见：富马酸克马汀（有盐形式）。

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适应症
用于缓解过敏性鼻炎相关症状，如打喷嚏、流涕、瘙痒和刺激感。也可用于治疗轻度、非复杂性过敏性皮肤表现，如荨麻疹和血管性水肿。可作为普通感冒相关症状的自我用药，暂时缓解症状。

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作用机制
克马汀是一种选择性组胺H1受体拮抗剂，可与组胺H1受体结合。本品可阻断内源性组胺的作用，从而暂时缓解组胺引起的不良症状。

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治疗用途
用于治疗成人及12岁及以上儿童的过敏性鼻炎症状……
用于治疗成人及12岁及以上儿童的轻度过敏性荨麻疹和血管性水肿症状……
这项多中心、双盲、随机平行组研究比较了门诊活动性常年性过敏性鼻炎患者分别接受氯雷他定（开瑞坦）10 mg每日一次、克敏汀（达比加）1 mg每日两次和安慰剂治疗3周的疗效。共评估了155例患者的疗效和安全性。在治疗的第6、13和20天，对四项鼻部症状和三项非鼻部症状、鼻镜检查结果以及治疗反应进行评分。患者需在日记中记录每日症状和可能出现的不良反应，并注明活动性鼻炎症状何时缓解。基于对患者鼻部和眼部症状、日记评分、鼻镜检查结果以及症状缓解时间的评估，氯雷他定和克敏汀在整个研究期间均显著优于安慰剂（p < 0.05）。与克敏汀组相比，氯雷他定组的症状缓解起效速度显著更快（p < 0.05）。在鼻塞方面，治疗1周后，氯雷他定显著优于克敏汀（p < 0.05）。不良反应报告显示，克敏汀组患者出现镇静症状的比例显著高于氯雷他定组（p < 0.05）。其他不良反应和实验室检查结果方面，三个治疗组之间无统计学差异（p < 0.05）。研究表明，与安慰剂相比，氯雷他定和克敏汀均能有效缓解常年性过敏性鼻炎患者的鼻部和眼部症状。氯雷他定安全性良好，耐受性佳，且镇静作用显著低于克敏汀；因此，氯雷他定在常年性过敏性鼻炎的临床治疗中可能具有优势。
一项随机、双盲、安慰剂对照研究比较了在用组胺和过敏原激发试验前30分钟，对季节性和常年性过敏性鼻炎患者的鼻黏膜分别给予色甘酸钠（色甘酸钠）、克敏汀和酮替芬的效果。克立马汀和色甘酸钠（而非酮替芬）显著抑制了鼻腔对浓度不断增加的组胺的反应。在所用浓度下，所有药物均未显著抑制鼻腔对过敏原的反应。

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药物警告
哺乳期禁用药物包括……克敏汀。
目前尚无充分且对照良好的研究，评估克敏汀富马酸盐单独使用或与苯丙醇胺固定复方制剂在孕妇中的安全性，因此，仅在明确需要时方可在妊娠期使用该药。
由于克敏汀可能对哺乳婴儿造成严重不良反应，应权衡该药对妇女的重要性，决定是停止哺乳还是停止用药。
以下药物与某些哺乳婴儿的显著不良反应相关，应谨慎用于哺乳期妇女：克敏汀：嗜睡、烦躁、拒食、高音调哭闹、颈部僵硬（1例）。/摘自表5/

C25H30CLNO5

459.96

459.181

C, 65.28; H, 6.57; Cl, 7.71; N, 3.05; O, 17.39

14976-57-9

Clemastine; 15686-51-8; Clemastine-d5 fumarate

26987

White to light yellow crystalline powder

1.097 g/cm3

116 °C / 24mmHg

61 °C

211ºC

1.94E-07mmHg at 25°C

1.553

4.754

87.07

0

2

6

24

376

2

ClC1C([H])=C([H])C(=C([H])C=1[H])[C@@](C([H])([H])[H])(C1C([H])=C([H])C([H])=C([H])C=1[H])OC([H])([H])C([H])([H])[C@@]1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])N1C([H])([H])[H].O([H])C(/C(/[H])=C(\[H])/C(=O)O[H])=O

PMGQWSIVQFOFOQ-YKVZVUFRSA-N

InChI=1S/C21H26ClNO.C4H4O4/c1-21(17-7-4-3-5-8-17,18-10-12-19(22)13-11-18)24-16-14-20-9-6-15-23(20)2;5-3(6)1-2-4(7)8/h3-5,7-8,10-13,20H,6,9,14-16H2,1-2H3;1-2H,(H,5,6)(H,7,8)/b;2-1+/t20-,21-;/m1./s1

(E)-but-2-enedioic acid;(2R)-2-[2-[(1R)-1-(4-chlorophenyl)-1-phenylethoxy]ethyl]-1-methylpyrrolidine

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

注意： 请将本产品存放在密封且受保护的环境中，避免吸湿/受潮。

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

配方 1 中的溶解度: ≥ 1.43 mg/mL (3.11 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 14.3 mg/mL澄清DMSO储备液加入400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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配方 2 中的溶解度: ≥ 1.43 mg/mL (3.11 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 14.3mg/mL澄清的DMSO储备液加入到900μL 20％SBE-β-CD生理盐水中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。

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配方 3 中的溶解度: ≥ 1.43 mg/mL (3.11 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 14.3 mg/mL 澄清 DMSO 储备液添加到 900 μL 玉米油中并混合均匀。

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配方 4 中的溶解度: 30% propylene glycol, 5% Tween 80, 65% D5W: 5mg/mL

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配方 5 中的溶解度: 1.43 mg/mL (3.11 mM) in PBS (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液; 超声助溶 (<60°C).

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。