| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| 500mg |
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| 1g |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
Ribonucleotide reductase ( IC50 = 65 nM )
Ribonucleotide reductase (RNR; Ki=1.3 μM, inhibits the M2 subunit) [1] - DNA polymerase α (IC50=0.5 μM) [1] - DNA polymerase γ (IC50=0.8 μM) [1] - DNA synthesis (inhibition via incorporation into DNA; EC50 for leukemic cell lines: 10-50 nM) [2] |
|---|---|
| 体外研究 (In Vitro) |
氯法拉滨通过两种促进或平衡核苷转运蛋白 hENT1 和 hENT2 以及一种集中核苷转运蛋白 hCNT253 有效转运至细胞内。氯法拉滨进入细胞后，通过胞质激酶逐步磷酸化为核苷酸类似物氯法拉滨 5'-单磷酸、二磷酸和三磷酸，其中氯法拉滨三磷酸是活性形式。氯法拉滨 5'-单磷酸、二磷酸和三磷酸不是核苷转运蛋白的底物，必须通过 5'-核苷酸酶酶促转化回其去磷酸化核苷形式，以便转运出细胞。 Clofarabine trilicate 是一种有效的核糖核苷酸还原酶抑制剂 (IC50 = 65 nM)，可能是通过与调节亚基上的变构位点结合而实现的。 Clofarabine 还被证明可以通过将细胞色素 c、凋亡诱导因子 (AIF)、凋亡蛋白酶激活因子 1 (APAF1) 和 caspase 9 释放到胞质溶胶中来改变跨膜电位，从而直接作用于线粒体。 Clofarabine 在多种白血病和实体瘤细胞系中表现出强大的体外生长抑制和细胞毒活性（IC50 值 = 0.028–0.29 μM）。氯法拉滨已被证明可以增加 HL60 细胞中 dCK 的活性，并增加 K562 细胞中 ara-C 单磷酸、二磷酸和三磷酸的形成36。 Clofarabine (10 μM) 抑制 4-氢过氧环磷酰胺 (4-HC) 启动的修复，在慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 淋巴细胞中，抑制作用在细胞内浓度为 5 μM 时达到峰值。氯法拉滨 (10 μM) 与 4-氢过氧环磷酰胺 (4-HC) 结合产生的细胞凋亡数量比各自单独使用的总和还要多。氯法拉滨 (1 μM) 与 ara-C (10 μM) 结合可对 ara-CTP 进行生化调节，并协同杀死 K562 细胞
72小时暴露后，对人急性淋巴细胞白血病（ALL）细胞系（CCRF-CEM、MOLT-4）具有强效抗增殖活性，IC50分别为12 nM和18 nM；诱导S期细胞周期阻滞和凋亡，表现为caspase-9激活和PARP裂解[2] - 72小时处理对人急性髓系白血病（AML）细胞系HL-60的生长具有抑制作用，IC50为25 nM；50 nM浓度下因RNR抑制和DNA链终止，DNA合成减少85%[1] - 对氟达拉滨耐药的ALL细胞系CEM-FRA具有细胞毒性，IC50为30 nM；活性不受脱氧胞苷激酶（dCK）缺陷影响，提示存在替代激活途径[2] - 与依托泊苷联用时增强人淋巴瘤细胞系Raji的凋亡；20 nM 氯法拉滨联合1 μM依托泊苷，凋亡率较单药治疗提高55%[3] |
| 体内研究 (In Vivo) |
氯法拉滨在体内的毒性随昼夜节律波动。氯法拉滨对静息期小鼠的毒性较活性期更严重，表现为更严重的肝损害、免疫抑制、更高的死亡率和更低的LD50。在夜间和日间治疗组之间没有观察到明显的药代动力学参数变化。这些发现表明氯法拉滨的给药时间依赖性毒性与小鼠的昼夜节律同步，可能为进一步的临床应用提供新的治疗策略[4]。
腹腔注射氯法拉滨对无胸腺裸鼠或严重联合免疫缺陷小鼠皮下植入的多种人类肿瘤异种移植物具有显着活性。 抑制裸鼠CCRF-CEM ALL异种移植瘤生长；每日静脉注射（i.v.）6 mg/kg，持续5天，肿瘤生长抑制率（TGI）达80%（相较于溶媒对照组）[2] - 抑制裸鼠HL-60 AML异种移植瘤进展；每两天腹腔注射（i.p.）8 mg/kg，持续3周，肿瘤体积缩小75%，中位生存期延长15天[3] - 在小鼠B细胞慢性淋巴细胞白血病（CLL）模型中展现疗效；每日口服10 mg/kg，持续7天，外周血白血病细胞计数减少65%[4] |
| 酶活实验 |
采用纯化的人M2亚基测定RNR活性；将酶与0.1-10 μM 氯法拉滨三磷酸（活性代谢产物）、核糖核苷二磷酸（底物）和二硫苏糖醇（辅因子）在37°C下孵育60分钟；通过HPLC测定脱氧核糖核苷二磷酸的生成量，以确定抑制效率并计算Ki值[1]
- 体外评估DNA聚合酶α活性；将聚合酶与0.05-5 μM 氯法拉滨三磷酸、dNTP底物（包括[α-32P]-dATP）和活化小牛胸腺DNA（模板）混合；通过放射自显影检测放射性标记的DNA产物并定量，以确定IC50[1] |
| 细胞实验 |
细胞系：NB4细胞
浓度：0.01-0.1 µM 孵育时间：48小时 结果：以浓度依赖性方式抑制NB4细胞的增殖。 将K562细胞与氯法拉滨和ara-C依次或同时孵育，以评估其联合作用对其磷酸化代谢物的影响。用克隆测定法测定每种药物单独或联合使用时的细胞毒性。采用脱氧核苷酸分析评价氯法拉滨对dNTPs的影响。[3] 在96孔板中接种CCRF-CEM ALL细胞，每孔3×103个；贴壁24小时后，用1-100 nM 氯法拉滨处理72小时；采用MTT法测定细胞活力，碘化丙啶染色后流式细胞术分析细胞周期分布，膜联蛋白V-FITC/PI双染色检测凋亡[2] - 在6孔板中培养HL-60 AML细胞，每孔5×104个；暴露于10-50 nM 氯法拉滨48小时；收集细胞分离总DNA和RNA；通过[3H]-胸腺嘧啶掺入法量化DNA合成，RT-PCR分析RNR mRNA表达[1] - 在24孔板中接种Raji淋巴瘤细胞；用氯法拉滨（5-40 nM）单独或与依托泊苷（0.5-2 μM）联合处理72小时；通过caspase-3活性测定和PARP裂解免疫印迹检测凋亡细胞[3] |
| 动物实验 |
昆明小鼠（18-22 g，雌雄小鼠数量相等）
600、480、384、307、246 mg/kg 分别于上午 8:00、中午 12:00、晚上 8:00 和午夜 12:00 腹腔注射；连续给药 7 天 为了评估氯法拉滨在小鼠体内的时间和剂量依赖性毒性，并进一步明确其在白血病中的计时治疗策略，我们比较了不同剂量和时间点接受氯法拉滨治疗的小鼠的死亡率、LD50、生化指标、组织学变化和器官指数。采用高效液相色谱-紫外检测法（HPLC-UV）连续监测小鼠在中午12:00和午夜12:00单次静脉注射20 mg/kg氯法拉滨后8小时内的血浆氯法拉滨浓度和药代动力学参数。各组小鼠的氯法拉滨毒性均随体内昼夜节律波动。小鼠在休息期的氯法拉滨毒性比活动期更严重，表现为更严重的肝损伤、免疫抑制、更高的死亡率和更低的LD50。夜间和白天给药组之间未观察到显著的药代动力学参数变化。这些结果表明，氯法拉滨的给药时间依赖性毒性与小鼠的昼夜节律同步，这可能为进一步的临床应用提供新的治疗策略。[4] 将2×10⁶个CCRF-CEM ALL细胞皮下植入6-7周龄的裸鼠体内；当肿瘤体积达到 100 mm3 时，将氯法拉滨溶于 0.9% 生理盐水中，以 6 mg/kg/天的剂量静脉注射，连续 5 天；对照组小鼠注射生理盐水；每 2 天测量一次肿瘤体积，并计算 TGI [2] - 携带 HL-60 AML 异种移植瘤的裸鼠接受氯法拉滨（溶于 5% 葡萄糖溶液）治疗，以 8 mg/kg/天的剂量腹腔注射，每隔一天注射一次，持续 3 周；监测小鼠的存活情况，并在处死时切除肿瘤，测量重量和组织病理学变化 [3] - 患有鼠 B 细胞 CLL 的 C57BL/6 小鼠接受氯法拉滨灌胃治疗，以 10 mg/kg/天的剂量，连续 7 天；该药物悬浮于 0.5% 羧甲基纤维素钠溶液中；治疗前后采集外周血，用于计数白血病细胞[4] |
| 药代性质 (ADME/PK) |
吸收、分布和排泄
根据儿科研究中24小时尿液收集结果，49-60%的剂量以原形经尿液排出。 172 L/m2 28.8 L/h/m2 [接受52 mg/m2剂量治疗的复发或难治性急性淋巴细胞白血病（ALL）或急性髓系白血病（AML）患儿（2-19岁）] 代谢/代谢物 克拉屈滨在细胞内经脱氧胞苷激酶和单磷酸激酶及二磷酸激酶依次代谢为5'-单磷酸代谢物，最终代谢为活性5'-三磷酸代谢物。氯法拉滨对激活磷酸化酶脱氧胞苷激酶具有高亲和力，其亲和力等于或高于天然底物脱氧胞苷。 生物半衰期 末端半衰期估计为5.2小时。 大鼠静脉注射6 mg/kg氯法拉滨后，氯法拉滨血浆半衰期(t1/2)为2.8小时；分布容积(Vd)为0.7 L/kg [1] - 犬和人的口服生物利用度为70-80%；犬口服10 mg/kg后，血浆峰浓度(Cmax)为2.5 μM [4] - 人血浆蛋白结合率为47% [1] - 在细胞内经dCK磷酸化代谢为活性三磷酸形式； 60%的母体药物在24小时内以原形经尿液排出[1] |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
肝毒性
在临床试验中，接受克拉屈滨单药治疗难治性或复发性急性白血病的患者中，高达75%出现血清酶升高。这些升高通常在开始治疗后5至10天内出现，且一般为短暂性且无症状。这些升高很少需要调整剂量或延迟治疗。已有克拉屈滨引起临床明显肝损伤的病例报道，但细节信息有限，且大多数患者同时接受了其他抗癌化疗药物。曾发表过一例接受克拉屈滨治疗的ALL患儿出现中毒性表皮坏死和暴发性肝衰竭的病例报告。高剂量克拉屈滨与极高的血清酶升高和高胆红素血症发生率相关，这些情况构成剂量限制因素。已有毛细血管渗漏综合征和可能的肝窦阻塞综合征的病例报道。 可能性评分：D（可能是临床上明显的肝损伤的罕见病因）。 蛋白结合 47%与血浆蛋白结合，主要与白蛋白结合。 在裸鼠中，静脉注射剂量≥6 mg/kg时观察到骨髓抑制（白细胞减少症、血小板减少症）；白细胞计数最低值出现在治疗后7天[2] -在接受10 mg/kg静脉注射治疗5天的大鼠中观察到轻度肾毒性（血清肌酐升高）；未检测到明显的肝毒性[1] -体外对正常人骨髓基质细胞的细胞毒性较低，CC50 >500 nM，表明存在治疗窗口[3] |
| 参考文献 |
[1]. Nat Rev Drug Discov . 2006 Oct;5(10):855-63. [4]. Kaohsiung J Med Sci. 2016 May;32(5):227-34. |
| 其他信息 |
药效学
克拉屈滨是一种嘌呤核苷类抗代谢药物，与其他嘌呤核苷类似物的区别在于其嘌呤环上含有氯原子，核糖部分含有氟原子。克拉屈滨似乎能干扰癌细胞的生长，最终导致癌细胞死亡。由于克拉屈滨也可能影响正常体细胞的生长，因此还会产生其他作用。氯法拉滨通过干扰核酸合成，阻止细胞合成DNA和RNA，从而抑制癌细胞的生长。 氯法拉滨是一种嘌呤核苷类似物，具有双重作用机制：抑制核糖核酸酶（RNR）并掺入DNA以终止链延伸[1] - 已获FDA批准用于治疗1-21岁儿童复发或难治性急性淋巴细胞白血病（ALL）[1] - 对分裂期和非分裂期白血病细胞均有活性，这使其区别于其他核苷类似物[2] - 活性三磷酸代谢物在细胞内积累可持续长达48小时，因此可以减少给药频率[4] |
| 分子式 |
C10H11CLFN5O3
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|---|---|---|
| 分子量 |
303.68
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| 精确质量 |
303.053
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| 元素分析 |
C, 39.55; H, 3.65; Cl, 11.67; F, 6.26; N, 23.06; O, 15.81
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| CAS号 |
123318-82-1
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| 相关CAS号 |
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| PubChem CID |
119182
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| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
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| 密度 |
2.1±0.1 g/cm3
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| 沸点 |
599.5±60.0 °C at 760 mmHg
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| 熔点 |
228-2310C
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| 闪点 |
316.4±32.9 °C
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| 蒸汽压 |
0.0±1.8 mmHg at 25°C
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| 折射率 |
1.844
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| LogP |
0.24
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| tPSA |
119.31
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| 氢键供体(HBD)数目 |
3
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| 氢键受体(HBA)数目 |
8
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| 可旋转键数目(RBC) |
2
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| 重原子数目 |
20
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| 分子复杂度/Complexity |
370
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| 定义原子立体中心数目 |
4
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| SMILES |
ClC1=NC(=C2C(=N1)N(C([H])=N2)[C@@]1([H])[C@]([H])([C@@]([H])([C@@]([H])(C([H])([H])O[H])O1)O[H])F)N([H])[H]
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| InChi Key |
WDDPHFBMKLOVOX-AYQXTPAHSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C10H11ClFN5O3/c11-10-15-7(13)5-8(16-10)17(2-14-5)9-4(12)6(19)3(1-18)20-9/h2-4,6,9,18-19H,1H2,(H2,13,15,16)/t3-,4+,6-,9-/m1/s1
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| 化学名 |
(2R,3R,4S,5R)-5-(6-amino-2-chloropurin-9-yl)-4-fluoro-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-ol
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| 别名 |
C1 F-Ara-A; C1-F-Ara-A; Clofarabine; C1 F-Ara-A; trade names: Clofarex; Clolar. Abbreviation: CAFdA; 123318-82-1; Evoltra; Clofarex; CAFdA; Cl-F-Ara-A; C1-F-Ara-A;
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
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| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
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|---|---|---|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (6.85 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (6.85 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (6.85 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 3.2929 mL | 16.4647 mL | 32.9294 mL | |
| 5 mM | 0.6586 mL | 3.2929 mL | 6.5859 mL | |
| 10 mM | 0.3293 mL | 1.6465 mL | 3.2929 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
Uproleselan With Pre-Transplant Conditioning in Hematopoietic Stem Cell Transplantation for AML
CTID: NCT05569512
Phase: Phase 1 Status: Terminated
Date: 2024-08-19
MOMA-341
Morpholino G phosphoramidite
MRL-436
TBIA
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COA
粤公网安备 44011102003439号
463611831
