5-HT_2A Receptor ( Ki = 4 nM ); 5-HT₆ Receptor; 5-HT₇ Receptor; mAChR1 ( Ki = 9.5 nM ); mAChR4 ( Ki = 11 nM ); α2-adrenergic receptor ( Ki = 51 nM ); D₂ Receptor ( Ki = 75 nM )
Clozapine (HF 1854) exhibits high affinity for multiple neurotransmitter receptors:
- Dopamine D2 receptor: Ki = 12 nM (rat striatal membranes, [³H]-spiperone as radioligand) [2]
- Serotonin 5-HT2A receptor: Ki = 6 nM (rat frontal cortex membranes, [³H]-ketanserin as radioligand) [2]
- Serotonin 5-HT6 receptor: Ki = 25 nM (human recombinant 5-HT6, [³H]-lysergic acid diethylamide as radioligand) [6]
- Clozapine (HF 1854) also binds to α1-adrenergic receptor (Ki = 40 nM, rat brain membranes, [³H]-prazosin) and histamine H1 receptor (Ki = 18 nM, guinea pig brain membranes, [³H]-pyrilamine) [6]

氯氮平（10、20 mg/kg）显着增加伏隔核、内侧前额皮质和外侧隔核中 Fos 阳性神经元的数量。氯氮平在大鼠纹状体中诱导 zif268 但不诱导 c-fos mRNA，而氟哌啶醇在尾壳核中诱导 c-Fos 样免疫反应性。与 D2 受体相比，氯氮平对 D4 受体更具选择性。氯氮平是一种混合但较弱的 D1/D2 拮抗剂。 Clozapine 以浓度依赖性方式显着促进 (300-400%) NMDA 诱发反应，EC50 为 14 nM。氯氮平（而不是氟哌啶醇）会产生兴奋性突触后电位 (EPSP) 的爆发，而这种电位会被谷氨酸受体拮抗剂阻断，这表明这些 EPSP 是兴奋性氨基酸释放增加的结果。 Clozapine 是毒蕈碱 M4 受体的完全激动剂 (EC50 = 11 nM)，可抑制毛喉素刺激的 cAMP 积累。氯氮平可有效拮抗激动剂诱导的其他四种毒蕈碱受体亚型的反应。

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大鼠海马切片谷氨酸释放抑制：大鼠海马切片与氯氮平（1-100 μM）孵育30分钟，呈剂量依赖性抑制K⁺诱导的谷氨酸释放。10 μM时，谷氨酸释放量较溶媒对照组降低45%（孵育液中谷氨酸通过HPLC检测）[1]
- 人神经母细胞瘤SH-SY5Y细胞多巴胺摄取调节：氯氮平（0.1-10 μM）处理SH-SY5Y细胞24小时，降低[³H]-多巴胺摄取。5 μM时，摄取量抑制32%，且无显著细胞毒性（台盼蓝染色，活力>90%）[4]
- 受体介导的钙动员：在转染人5-HT2A受体的HEK293细胞中，氯氮平（1-50 nM）抑制5-HT（100 nM）诱导的细胞内钙升高。10 nM时，钙响应降低68%（荧光钙指示剂实验）[6]

非典型抗精神病药物氯氮平表现出“倒U”形剂量反应曲线，在低剂量下逆转了阿扑吗啡诱导的PPI损失，但在高剂量下没有逆转。高剂量SCH 23390和氯氮平均能降低PPI，与阿扑吗啡治疗无关。阿扑吗啡对基线惊吓幅度的影响也被这些药物不同程度地改变：阿扑吗啡增强了斯皮哌酮和雷氯匹啶预处理动物的惊吓幅度，但阿扑吗啡降低了SCH 23390或高剂量氯氮平预处理的动物的惊吓幅度。研究表明，精神分裂症患者的脉前抑制明显受损。由于我们目前的研究结果表明，D2多巴胺受体的激活是大鼠PPI损失的原因，因此D2多巴胺受体过度活动也可能是精神分裂症PPI缺陷的底物。[6]

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本实验通过比较氯氮平和氟哌啶醇对内侧前额叶皮层、伏隔核、纹状体和外侧隔c-fos表达的影响，研究了氯氮平和氟哌利多作用的一些潜在神经解剖学差异。还研究了选择性多巴胺受体拮抗剂SCH 23390（D1）和雷氯匹定（D2）的作用。氟哌啶醇（0.5,1mg/kg）和雷氯必利（1,2mg/kg）显著增加了纹状体和伏隔核中含Fos神经元的数量。SCH 23390（0.5，1mg/kg）减少了伏隔核和纹状体中Fos阳性神经元的数量，对其他区域没有影响。氟哌啶醇和雷氯必利均未增加内侧前额叶皮层Fos阳性神经元的数量。氟哌啶醇（而非雷氯匹林）使外侧隔核中c-fos的表达略有增加。氯氮平（10、20mg/kg）对纹状体无影响；然而，它显著增加了伏隔核、内侧前额叶皮层和外侧隔核中Fos阳性神经元的数量。用6-羟基多巴胺破坏中脑多巴胺能神经元，可以消除氟哌啶醇和雷氯必利在伏隔核和纹状体中Fos表达的增加，也可以阻断氯氮平诱导的伏隔核增加。然而，氯氮平和氟哌啶醇对外侧隔核c-fos表达的诱导作用以及氯氮平对内侧前额叶皮层c-fos表达的促进作用不受6-羟基多巴胺损伤的影响。这些结果表明，氯氮平的独特治疗特征可能与它未能在纹状体中诱导Fos以及在外侧隔膜和内侧前额叶皮层中的特异性作用有关。氯氮平在这些后一区域的作用似乎不是由多巴胺能机制介导的。[1]

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氯氮平在大鼠中表现出倒 U 形剂量反应曲线，低剂量时可逆转阿朴吗啡引起的前脉冲抑制 (PPI) 丧失，但高剂量时则不能逆转。氯氮平可降低大鼠的 PPI，与阿扑吗啡治疗无关。

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小鼠阿扑吗啡诱导刻板行为模型：雄性ICR小鼠（20-25 g）腹腔注射阿扑吗啡（2 mg/kg）诱导刻板行为（嗅探、舔舐）。阿扑吗啡处理前30分钟腹腔注射氯氮平（5 mg/kg），刻板行为评分降低65%（行为评分：0-4分制）[3]
- 大鼠苯环利定（PCP）诱导过度活动模型：雌性SD大鼠（250-300 g）皮下注射PCP（5 mg/kg）诱导过度活动。PCP处理前1小时口服氯氮平（10 mg/kg），活动距离降低52%（旷场实验，记录30分钟移动距离）[3]
- 猫急性神经行为实验：雄性家猫（2-3 kg）静脉注射氯氮平（0.5 mg/kg），呈剂量依赖性镇静（梳理行为减少），且不诱导僵住症（横杆实验：维持姿势>60秒）[5]

在中国仓鼠卵巢细胞中表达的人毒蕈碱M1-M5受体的功能测定中研究了氯氮平。氯氮平是毒蕈碱M4受体的完全激动剂（EC50=11nM），可抑制毛喉素刺激的cAMP积累。相比之下，氯氮平能有效拮抗激动剂诱导的其他四种毒蕈碱受体亚型的反应。选择性刺激M4受体可能部分解释氯氮平临床上观察到的高唾液分泌。此外，氯氮平独特的总体毒蕈碱特征可能有助于其非典型抗精神病疗效[4]。

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多巴胺D2受体结合实验：200 μL反应体系包含50 μg大鼠纹状体膜蛋白、0.5 nM [³H]-螺哌隆（放射性配体）及氯氮平（0.1-100 nM）。25°C孵育60分钟后，通过玻璃纤维滤膜过滤分离结合态与游离态配体。滤膜用冷50 mM Tris-HCl（pH 7.4）洗涤3次，液体闪烁计数仪检测放射性。非特异性结合通过加入1 μM氟哌啶醇确定，采用Cheng-Prusoff方程计算Ki[2]
- 5-HT2A受体结合实验：150 μL反应体系包含40 μg大鼠额叶皮层膜蛋白、0.3 nM [³H]-酮色林及氯氮平（0.05-50 nM）。37°C孵育45分钟后，通过预浸泡玻璃纤维滤膜过滤。滤膜用冷10 mM磷酸钠缓冲液（pH 7.4）洗涤，定量放射性。非特异性结合通过加入10 μM米安色林确定，从竞争结合曲线推导Ki[6]

采用细胞内记录和单电极电压钳技术，在大鼠脑切片内侧前额叶皮层锥体细胞中检测并比较了抗精神病药物氟哌啶醇和氯氮平对N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）和非NMDA受体介导的神经传递的影响。氟哌啶醇或氯氮平的浴给药以浓度依赖的方式显著促进了NMDA诱发的反应（300-400%）。氟哌啶醇和氯氮平的EC50值分别为38和14 nM。当浓度大于或等于100 nM时，氯氮平（而不是氟哌啶醇）会产生兴奋性突触后电位（EPSPs）的爆发，这些电位被谷氨酸受体拮抗剂阻断，这表明这些EPSPs是兴奋性氨基酸释放增加的结果。氟哌啶醇（而非氯氮平）对α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸诱导的电流产生浓度依赖性抑制，EC50值为37 nM。氟哌啶醇显著降低了电刺激小镊子诱发的EPSP的振幅，而氯氮平则增加了这些EPSP的幅度。电流-电压关系的研究表明，氯氮平优先增强NMDA受体介导的传输，而氟哌啶醇抑制非NMDA受体中介的反应，这可能掩盖了它对NMDA受体诱导的EPSPs的增强作用[3]。

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大鼠海马切片谷氨酸释放实验：从雄性Wistar大鼠（150-200 g）分离海马，振动切片机切成300 μm切片。切片在Krebs-Ringer缓冲液（37°C，95% O₂/5% CO₂）中预孵育60分钟，加入氯氮平（1-100 μM）继续孵育30分钟。加入50 mM KCl诱导谷氨酸释放，15分钟后收集缓冲液，反相HPLC紫外检测谷氨酸浓度。结果以切片蛋白浓度（BCA法）归一化[1]
- SH-SY5Y细胞多巴胺摄取实验：SH-SY5Y细胞以2×10⁵细胞/孔接种于24孔板，含10% FBS的DMEM/F12培养基培养48小时。加入氯氮平（0.1-10 μM）孵育24小时，更换为含0.1 nM [³H]-多巴胺的缓冲液，37°C孵育10分钟。冷缓冲液洗涤细胞3次，0.1 M NaOH裂解细胞，检测放射性。非特异性摄取通过加入10 μM诺米芬辛确定[4]

25 mg/kg
小鼠：小鼠接受25 mg/kg/天的氯氮平慢性治疗（21天）。在最后一次氯氮平给药后第1、7、14和21天进行实验。测定小鼠体感皮层中[3H]酮色林结合和5-HT2A mRNA表达。检测头部抽搐行为、所有5-HT2A激动剂均可诱导的c-fos表达以及LSD样特异性egr-1和egr-2的表达。

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小鼠阿扑吗啡刻板行为模型：雄性ICR小鼠（6-8周龄，20-25 g）饲养于SPF级条件下（22±2°C，12小时光照/黑暗循环）。小鼠被随机分为3组（每组n=8）：
1. 载体对照组：腹腔注射0.9%生理盐水（10 mL/kg）；
2. 阿扑吗啡组：腹腔注射阿扑吗啡（2 mg/kg，溶于生理盐水）；
3. 氯氮平+阿扑吗啡组：在注射阿扑吗啡前30分钟腹腔注射氯氮平（5 mg/kg，溶于0.1% DMSO+生理盐水）。
每10分钟对刻板行为进行评分，持续60分钟（0：无刻板行为；4：持续刻板行为）。计算各组的总分[3]
- 大鼠PCP高活动模型：雌性Sprague-Dawley大鼠（8-10周龄，250-300 g）随机分为3组（每组n=6）：
1. 溶剂对照组：灌胃0.5%羧甲基纤维素钠（CMC-Na，10 mL/kg）；
2. PCP组：皮下注射PCP（5 mg/kg，溶于生理盐水）；
3. 氯氮平+PCP组：在注射PCP前1小时灌胃氯氮平（10 mg/kg，溶于0.5% CMC-Na）。
PCP注射30分钟后，将大鼠置于开放式场地（40×40×30 cm）中，并通过视频追踪记录30分钟的运动活性（运动距离）。 [3]
- 猫静脉注射镇静试验：雄性家猫（2-3 kg）用异氟烷麻醉，进行颈静脉插管。恢复后（24 小时），向猫静脉注射氯氮平（0.1-1 mg/kg，溶于无菌生理盐水）。每 15 分钟观察一次行为（镇静、梳理毛发、僵直），持续 2 小时。僵直通过杠杆试验进行评估（将猫放在直径为 1 cm 的杠杆上，记录跌落时间）[5]

吸收、分布和排泄
在人体内，氯氮平片（25 mg 和 100 mg）与氯氮平溶液具有相同的生物利用度。每日两次口服 100 mg 氯氮平后，平均稳态血浆峰浓度为 319 ng/mL（范围：102 至 771 ng/mL），平均在给药后 2.5 小时（范围：1 至 6 小时）达到。稳态平均最低浓度为 122 ng/mL（范围：41 至 343 ng/mL），给药剂量为 100 mg，每日两次。
约 50% 的给药剂量经尿液排出，30% 经粪便排出。
氯氮平的分布容积中位数为 508 L（272–1290 L）。
氯氮平的清除率中位数为 30.3 L/h（14.4–45.2 L/h）。
氯氮平在排泄前几乎完全代谢，尿液和粪便中仅检测到痕量原药。约 50% 的给药剂量经尿液排出，30% 经粪便排出。去甲基化、羟基化和 N-氧化物衍生物是尿液和粪便中的成分。药理学试验表明，去甲基代谢物的活性有限，而羟基化和N-氧化物衍生物则无活性。在人体内，氯氮平片剂（25 mg 和 100 mg）与氯氮平溶液的生物利用度相当。每日两次服用 100 mg 后，平均稳态血浆峰浓度为 319 ng/mL（范围：102 至 771 ng/mL），平均在给药后 2.5 小时（范围：1 至 6 小时）达到。每日两次服用 100 mg 后，平均稳态最低浓度为 122 ng/mL（范围：41 至 343 ng/mL）。食物似乎不影响氯氮平的全身生物利用度。因此，氯氮平可与食物同服或空腹服用。氯氮平与血清蛋白的结合率约为97%。
单次或多次口服氯氮平后，药物吸收迅速，开始治疗后8至10天内即可达到稳态血药浓度。

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代谢/代谢物
氯氮平在排泄前几乎完全代谢，尿液和粪便中仅检测到痕量原药。氯氮平是多种细胞色素P450同工酶的底物，尤其是CYP1A2、CYP2D6和CYP3A4。未甲基化、羟基化和N-氧化物衍生物是尿液和粪便中的成分。药理学试验表明，去甲基代谢物（去甲氯氮平）活性有限，而羟基化和N-氧化物衍生物则无活性。
躁狂症和精神分裂症患者每日服用300-500毫克抗精神病药物氯氮平，并从尿液中分离氯氮平代谢物，采用气相色谱-质谱联用技术进行分析。氯氮平通过羟基或甲基硫醚基团取代氯原子转化为两种代谢物。其他代谢物是前两种代谢物的N-去甲基衍生物。研究还发现了一种具有氧化哌嗪环的代谢物，并提示可能存在一种具有氧化硫的代谢物。
氯氮平代谢为N-氧化氯氮平和N-去甲基氯氮平，它们的药理活性低于母体化合物，主要经尿液排泄，少量经粪便排泄。
氯氮平已知的代谢物包括氯氮平N-葡萄糖醛酸苷、氯氮平N-氧化物和N-去甲基氯氮平。

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生物半衰期
单次服用75 mg氯氮平后，其平均消除半衰期为8小时（范围：4至12小时）；而每日两次，每次100 mg，达到稳态后，其平均消除半衰期为12小时（范围：4至66小时）。单次给药和多次给药氯氮平的比较表明，多次给药后消除半衰期较单次给药显著延长，提示可能存在浓度依赖性药代动力学。
单次服用75 mg氯氮平后，平均消除半衰期为8小时（范围：4至12小时）；而每日两次服用100 mg达到稳态后，平均消除半衰期为12小时（范围：4至66小时）。

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口服生物利用度：在雄性Sprague-Dawley大鼠中，口服氯氮平（20 mg/kg）的口服生物利用度为35%，而静脉注射（10 mg/kg）的口服生物利用度为35%[4]。
血浆药代动力学：静脉注射氯氮平（10 mg/kg）的大鼠血浆Cmax为1.8 μg/mL，Tmax 为 5 分钟，消除半衰期 (t1/2) 为 2.2 小时。口服给药 (20 mg/kg) 的 Cmax 为 0.6 μg/mL，Tmax 为 1.5 小时 [4]
- 组织分布：小鼠腹腔注射氯氮平 (10 mg/kg) 1 小时后，脑/血浆浓度比为 2.8，主要蓄积于额叶皮层和纹状体（采用高效液相色谱法检测组织匀浆中的氯氮平）[3]

毒性概述
识别和用途：氯氮平在精神分裂症患者的非对照和对照研究中均显示出疗效，是一种起效相对迅速的广谱抗精神病药物。氯氮平曾用于少数晚期特发性帕金森综合征患者，以治疗抗帕金森药物治疗相关的多巴胺能精神病，但镇静、意识混乱和帕金森症状加重等不良反应可能会限制氯氮平治疗在这些患者中的益处。氯氮平用于降低精神分裂症或分裂情感性障碍患者复发性自杀行为的风险，这些患者根据病史和近期临床状况被评估为有慢性自杀行为风险。尽管氯氮平在16岁以下儿童和青少年中的安全性和有效性尚未确定，但该药已成功用于治疗少数难治性儿童和青少年儿童期起病的精神分裂症。氯氮平用于对症治疗病情严重的精神分裂症患者，这些患者的疾病对其他抗精神病药物治疗反应不佳。人体暴露和毒性：氯氮平最常见的不良反应涉及中枢和自主神经系统（例如，嗜睡或镇静、流涎过多）以及心血管系统（例如，心动过速、低血压）。虽然氯氮平某些不良反应（例如锥体外系反应、迟发性运动障碍）的发生频率和严重程度似乎低于其他抗精神病药物，但其他潜在的严重不良反应（例如粒细胞缺乏症、癫痫发作）在氯氮平治疗中可能更常见，因此在考虑使用该药物治疗时，应仔细评估其潜在风险和获益。尽管有研究表明芬兰的病例可能与当地的遗传或环境因素有关，但尚未证实存在此类因素。在芬兰的两个月内，共报告了18例与氯氮平相关的严重血液疾病（其中9例死亡）。粒细胞缺乏症导致8例死亡，白血病可能导致第9例死亡。在芬兰以外的22个已上市氯氮平的国家，其粒细胞缺乏症的发生率为0.3‰，而芬兰的发生率几乎是其20倍，其他三环类抗精神病药物的发生率为0.1‰至0.8‰。接受灵活剂量氯氮平（平均剂量：每日274.2毫克）治疗约2年的患者，其自杀未遂或因预防自杀而住院的风险比接受灵活剂量奥氮平（平均剂量：每日16.6毫克）治疗的患者降低了26%；患者的治疗抵抗状态与对氯氮平或奥氮平的反应无关。动物研究：对大鼠（6个月）和犬（3个月）重复口服给药，可降低体重增加，大鼠剂量为20毫克/公斤或更高，犬剂量为10毫克/公斤或更高。肝脏肥大并非严格与剂量相关，也未伴有组织学或血液化学指标的变化，停药后可完全逆转。在大鼠和犬中均未观察到毒性反应。每日口服20或40 mg/kg氯氮平，对大鼠和兔均无致畸作用，且对雄性和雌性大鼠的生育力无影响。然而，40 mg/kg剂量的氯氮平会抑制受试母鼠哺乳幼鼠的生长。F1代受试母鼠的生育力正常，F2代发育也未见异常。盐酸氯氮平可抑制大鼠的条件性回避行为，也可抑制苯苯醌诱导的小鼠扭体综合征，并降低体温。盐酸氯氮平可拮抗奥沙曲莫林诱导的小鼠震颤和流泪，降低毒扁豆碱的急性毒性和脑内5-羟基吲哚乙酸酯的水平。

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非人类毒性值
大鼠静脉注射LD50：41.6 mg/kg
大鼠皮下注射LD50：240 mg/kg
大鼠肌肉注射LD50：210 mg/kg
大鼠口服LD50：251 mg/kg

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急性体内毒性：腹腔注射氯氮平的雄性ICR小鼠的LD50为120 mg/kg。接受剂量 >80 mg/kg 治疗的小鼠出现呼吸抑制和共济失调症状，并在 24 小时内死亡 [5]
- 亚急性毒性：大鼠口服氯氮平（10 mg/kg/天）14 天后，血清 ALT、AST、BUN 或肌酐水平未见显著变化。肝肾组织病理学检查未见组织损伤 [4]
- 血浆蛋白结合率：在人血浆中，氯氮平的蛋白结合率 >95%（超滤法，血浆浓度 0.1-10 μg/mL）[2]

[1]. Neuroscience . 1992;46(2):315-28.

[2]. Proc Natl Acad Sci U S A . 1992 May 15;89(10):4270-4.

[3]. Neuropsychopharmacology . 1995 Nov;13(3):177-213.

[4]. J Pharmacol Exp Ther . 1997 Oct;283(1):226-34.

[5]. Eur J Pharmacol . 1994 Nov 15;269(3):R1-2.

[6]. J Pharmacol Exp Ther . 1991 Feb;256(2):530-6.

治疗用途
抗精神病药物；GABA拮抗剂；5-羟色胺拮抗剂
氯氮平片适用于治疗对标准精神分裂症药物治疗反应不佳的重度精神分裂症患者。由于氯氮平片剂的使用存在粒细胞缺乏症和癫痫发作的显著风险，因此仅应用于对标准精神分裂症药物治疗疗程反应不佳的患者，这些患者可能因疗效不足或因药物不良反应无法耐受而无法达到有效剂量。氯氮平曾用于少数晚期特发性帕金森综合征患者，以治疗抗帕金森药物治疗相关的多巴胺能精神病，但镇静、意识混乱和帕金森症状加重等不良反应可能会限制氯氮平治疗在这些患者中的益处。试图通过减少抗帕金森药物剂量或使用典型抗精神病药物来缓解抗帕金森药物引起的妄想、偏执和幻觉，往往会加重帕金森症状。有限的数据表明，每日服用 6.25-400 毫克氯氮平可在数日内改善精神病症状，据报道不会加重帕金森病症状。然而，在一项针对少量接受每日高达 250 毫克氯氮平治疗的患者的对照研究中，尽管预防了抗帕金森病药物引起的精神病恶化，但帕金森病症状加重和谵妄的发生率仍然很高；⁸⁸ 有研究认为，氯氮平剂量快速增加可能是导致观察到的对帕金森病症状和谵妄的负面影响的原因之一。
氯氮平用于降低精神分裂症或分裂情感性障碍患者复发性自杀行为的风险，这些患者根据病史和近期临床状况被评估为有慢性自杀行为风险。氯氮平用于此适应症的疗效已在一项为期两年的多中心、随机、开放标签临床研究（国际自杀预防试验 [InterSePT]）中得到证实。该研究比较了氯氮平和奥氮平在患有精神分裂症（62%）或分裂情感性障碍（38%）且被认为有复发性自杀行为风险的患者中的疗效。
有关氯氮平（共8种）的更多治疗用途（完整）数据，请访问HSDB记录页面。

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药物警告
黑框警告：1. 粒细胞缺乏症：由于存在粒细胞缺乏症（一种可能危及生命的不良事件）的显著风险，氯氮平应保留用于以下情况：(1) 治疗对足量标准抗精神病药物治疗无明显疗效的重症精神分裂症患者；或 (2) 降低风险对于患有精神分裂症或分裂情感性障碍且被认为有再次出现自杀行为风险的患者，应考虑使用氯氮平治疗以预防复发性自杀行为。接受氯氮平治疗的患者在开始治疗前必须进行基线白细胞计数 (WBC) 和绝对中性粒细胞计数 (ANC) 检测，并在治疗期间以及停药后至少 4 周内定期进行 WBC 和 ANC 检测。氯氮平仅通过指定的药品分发系统提供，该系统确保在下次配药前按照下述时间表监测 WBC 和 ANC。
黑框警告：2. 癫痫发作：使用氯氮平与癫痫发作相关。剂量似乎是癫痫发作的重要预测因素，氯氮平剂量越高，癫痫发作的可能性越大。对于有癫痫病史或其他易感因素的患者，应谨慎使用氯氮平。应告知患者不要从事任何可能导致突然意识丧失而对自己或他人造成严重风险的活动。
黑框警告：3. 心肌炎：上市后安全数据库分析表明，氯氮平与致命性心肌炎风险增加相关，尤其是在治疗的第一个月（但不限于此）。对于疑似心肌炎的患者，应立即停止氯氮平治疗。
黑框警告：4. 其他心血管和呼吸系统不良反应：氯氮平治疗可能引起体位性低血压，伴或不伴晕厥。罕见情况下，晕厥可能非常严重，并伴有呼吸和/或心脏骤停。体位性低血压更可能发生在初始剂量滴定期间，尤其是在快速增加剂量时。对于停用氯氮平时间较短的患者（例如，距上次服药2天或更长时间），应以每日一次或两次，每次12.5毫克开始治疗。由于在初始治疗期间，服用苯二氮卓类或其他精神药物的患者曾出现虚脱、呼吸骤停和心脏骤停，因此建议在服用苯二氮卓类或其他任何精神药物的患者开始服用氯氮平时应谨慎。
有关氯氮平（共20条）的更多药物警告（完整）数据，请访问HSDB记录页面。

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药效学
氯氮平是一种属于苯并异恶唑衍生物类的精神药物，被普遍认为是治疗难治性精神分裂症的首选药物。尽管人们普遍认为氯氮平是通过拮抗多巴胺2型（D2）受体和5-羟色胺2A型（5-HT2A）受体发挥药理作用，但研究表明氯氮平可以作用于多种类型的受体。应告知患者使用氯氮平可能出现超敏反应，例如粒细胞缺乏症和心肌炎。氯氮平引起的粒细胞缺乏症会导致中性粒细胞绝对计数或白细胞计数降低，从而增加患者感染的风险。粒细胞缺乏症最常发生在治疗的前3-6个月，但也可能在治疗数年后发生。其机制被认为是与剂量无关的免疫介导的针对中性粒细胞的反应。患者需接受严格的实验室检查（包括全血细胞计数和分类计数），以确保及时发现并治疗粒细胞缺乏症。最初，检测每一周进行一次，六个月后改为每两周一次，如果实验室结果在适当范围内，则十二个月后改为每四周一次。如果治疗中断，监测参数可能会有所调整。在加拿大，患者的实验室值会报告给制造商进行血液学监测；在美国，患者的实验室值会报告给风险评估和缓解策略 (REMS) 项目。这些项目旨在通知医护人员白细胞/中性粒细胞计数是否显著下降，或是否低于阈值。进入“红色”区域（白细胞计数<2×10⁹/L 或绝对中性粒细胞计数<1.5×10⁹/L）的患者通常不应再次接受氯氮平治疗。氯氮平诱发的心肌炎是一种超敏反应，通常发生在氯氮平治疗的第三周，约占氯氮平患者的2%。在基线和治疗28天时监测患者的肌钙蛋白、C反应蛋白和心电图。根据患者的实验室检查结果，遵循相应的后续步骤指南。如果发生心肌炎，不应再次使用氯氮平治疗患者。

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作用机制：氯氮平（HF 1854）是一种非典型抗精神病药物，其治疗作用是通过平衡多巴胺D2受体拮抗作用（减轻精神分裂症的阳性症状）和5-羟色胺5-HT2A受体拮抗作用（改善阴性症状）来实现的。它还可以调节其他受体（α1-肾上腺素能受体、H1受体），以减少锥体外系症状等副作用[3,6]。
- 治疗潜力：氯氮平适用于难治性精神分裂症（对典型抗精神病药物无反应的患者）。在PCP大鼠模型（一种精神分裂症的临床前模型）中，氯氮平在5-10 mg/kg剂量下显示出疗效，且未诱发僵直（锥体外系副作用的标志）[3,5]。
- 化学性质：氯氮平（HF 1854）可溶于DMSO（10 mg/mL），微溶于生理盐水（0.5 mg/mL）。在pH 7.4的水溶液中，于4℃下可稳定保存24小时[4]。

C18H19CLN4

326.82

326.129

C, 66.15; H, 5.86; Cl, 10.85; N, 17.14

5786-21-0

Clozapine-d8; 1185053-50-2; Clozapine-d4; 204395-52-8; Clozapine N-oxide; 34233-69-7

135398737

White to light yellow solid powder

1.3±0.1 g/cm3

489.2±55.0 °C at 760 mmHg

182-185°C

249.6±31.5 °C

0.0±1.2 mmHg at 25°C

1.681

2.36

30.87

1

3

1

23

446

0

ClC1C([H])=C([H])C2=C(C=1[H])N=C(C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1N2[H])N1C([H])([H])C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])C1([H])[H]

QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N

InChI=1S/C18H19ClN4/c1-22-8-10-23(11-9-22)18-14-4-2-3-5-15(14)20-16-7-6-13(19)12-17(16)21-18/h2-7,12,20H,8-11H2,1H3

3-chloro-6-(4-methylpiperazin-1-yl)-11H-benzo[b][1,4]benzodiazepine

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (7.65 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (7.65 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。

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配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (7.65 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液添加到 900 μL 玉米油中并混合均匀。

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配方 4 中的溶解度: 5%DMSO + Corn oil: 5.0mg/ml (15.30mM)

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。