Cobicistat (GS9350)   中文名称: 可比西他

Cobicistat is a potent and selective inhibitor of human cytochrome P450 3A (CYP3A) isoforms:
- CYP3A4: IC₅₀ = 0.11 ± 0.03 μM (recombinant enzyme assay)
- CYP3A5: IC₅₀ = 0.05 ± 0.01 μM (recombinant enzyme assay)
It shows >200-fold selectivity over other CYP isoforms (CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6) with IC₅₀ >25 μM [1].

在抗病毒细胞测试和 HIV-1 蛋白酶检测中，考比司他对 HIV-1 蛋白酶没有活性（IC50>30 μM）。在多周期、为期五天的 MT-2 HIV 感染实验中，考比司他并未减少 HIV 复制（EC50>30 μM）。 Cobicistat 在 MT-2 细胞测试中显示没有细胞毒性，CC50 值大于 80 μM [1]。利托那韦和考比司他通过相同的机制抑制 CYP3A。这意味着CYP3A酶的血红素基团可能直接参与其对CYP3A的抑制作用[1]。在测量人类脂肪细胞脂质积累的实验中，利托那韦表现出显着的效果，EC50 为 16 μM。然而，在剂量高达 30 μM 时，考比司他没有效果 [1]。当浓度为 10 μM 时，利托那韦显着影响小鼠脂肪细胞葡萄糖吸收测定。相反，考比司他 (10 μM) 对葡萄糖吸收的影响要小得多 [1]。

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Cobicistat 抑制人肝微粒体中咪达唑仑 1'-羟基化反应，IC₅₀ = 0.20 ± 0.08 μM，表明其在生理相关系统中具有强效 CYP3A 抑制活性 [1]。 时间依赖性抑制研究显示 cobicistat 对 CYP3A4 具有基于机制的抑制作用，KI = 0.67 μM，kinact = 0.017 min⁻¹ [1]。 在 Caco-2 细胞单层中，cobicistat 是 P-糖蛋白的底物（外排比 = 1.9），但在浓度 ≤10 μM 时不显著抑制 P-gp 介导的地高辛转运 [1]。

Cobicistat是一种新型的细胞色素P450 3A4（CYP3A4）抑制剂，在高级临床评估中用作抗逆转录病毒药物的药物增强剂。它缺乏显著的抗HIV活性，在酶抑制方面比利托那韦更具选择性。此外，其水溶性可能适合与其他药物共配制。肾脏不良反应和相当大的药物相互作用潜力限制了其临床实用性，使用时需要谨慎。最近批准了一种固定剂量的联合产品，该产品除依维来韦、替诺福韦和恩曲他滨外，还含有cobicistat，并提供一天一次的抗逆转录病毒方案[2]。

重组 CYP 抑制实验：将重组人 CYP 亚型与 cobicistat（0.001-30 μM）及 CYP 特异性荧光底物在磷酸盐缓冲液中孵育。NADPH 启动反应后，通过荧光测定计算酶活性和 IC₅₀ 值 [1]。
人肝微粒体实验：人肝微粒体与 cobicistat（0.003-10 μM）和 NADPH 预孵育。加入咪达唑仑作为底物，通过 LC-MS/MS 定量 1'-羟基咪达唑仑生成量以确定 IC₅₀ [1]。
基于机制的抑制实验：人肝微粒体与不同浓度 cobicistat（0.1-10 μM）和 NADPH 预孵育 0-30 分钟。稀释后采用睾酮 6β-羟基化实验测定残余 CYP3A4 活性以确定 KI 和 kinact [1]。

Caco-2 渗透性实验：在转运缓冲液中用 cobicistat（10 μM）孵育 Caco-2 细胞单层。在 0-120 分钟收集顶侧和基底侧样品，通过 LC-MS/MS 分析计算表观渗透性（Papp）和外排比 [1]。
P-gp 抑制实验：Caco-2 细胞与地高辛（P-gp 底物）和 cobicistat（0.1-30 μM）共孵育。测定地高辛转运以评估 P-gp 抑制潜力 [1]。

大鼠药代动力学研究：Sprague-Dawley大鼠单次口服cobicistat（10 mg/kg），该药物悬浮于0.5%甲基纤维素/0.2% Tween 80溶液中。连续24小时采集血样进行药代动力学分析[1]。大鼠药物相互作用研究：大鼠预先口服cobicistat（10 mg/kg）或溶剂。30分钟后，口服咪达唑仑（2 mg/kg）。采集血样进行咪达唑仑药代动力学评估[1]。

吸收、分布和排泄
给药后3.5小时观察到血浆峰浓度中位数。
在连续6天多次服用考比司他后，单次服用[14C]考比司他，粪便和尿液中排泄的给药剂量平均百分比分别为86.2%和8.2%。

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代谢/代谢物
考比司他主要通过CYP3A代谢，少量通过CYP2D6酶代谢，不进行葡萄糖醛酸化。

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生物半衰期
考比司他的终末血浆半衰期约为3至4小时。

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吸收：大鼠口服生物利用度为39%[1]。
分布：大鼠稳态分布容积 (Vss) 为 1.2 L/kg [1]。
代谢：主要通过 CYP3A4 和 CYP2D6 代谢，氧化代谢是主要的清除途径 [1]。
排泄：胆汁排泄显著（胆管插管大鼠中 ≤80% 的剂量）[1]。
人体药代动力学参数：人体 150 mg 剂量下：Cmax ≈ 1.0 μg/mL，AUC0-24 ≈ 8.0 μg·h/mL，t₁/₂ ≈ 3-4 小时 [2]。

蛋白结合
97-98%与人血浆蛋白结合。

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考比司他通过抑制肾小管分泌，使血清肌酐升高约0.1-0.2 mg/dL，但不影响实际肾小球滤过率[2]。临床试验显示常见不良反应：恶心（11-14%）、腹泻（9-12%）和头痛（5-8%）[2]。在治疗剂量下未观察到明显的肝毒性[2]。

[1]. Cobicistat (GS-9350): A Potent and Selective Inhibitor of Human CYP3A as a Novel Pharmacoenhancer. ACS Med. Chem. Lett., 2010, 1 (5), pp 209–213.

[2]. Cobicistat, a pharmacoenhancer for HIV treatments. Drugs Today (Barc). 2013 Apr;49(4):233-7.

考比司他是一种单羧酸酰胺，由(2S)-2-({[(2-异丙基-1,3-噻唑-4-基)甲基](甲基)氨基甲酰基}氨基)-4-(吗啉-4-基)丁酸的羧基与1,3-噻唑-5-基甲基[(2R,5R)-5-氨基-1,6-二苯基己-2-基]氨基甲酸酯的氨基缩合而成。它通过抑制代谢其他药物的P450酶，在HIV-1治疗中发挥药效增强剂的作用。它本身也是一种P450抑制剂。它属于 1,3-噻唑类化合物、吗啉类化合物、脲类化合物、氨基甲酸酯类化合物和单羧酸酰胺类化合物。
考比司他（商品名：泰博斯特）是一种处方药，经美国食品药品监督管理局 (FDA) 批准，可与 HIV 药物阿扎那韦（商品名：瑞塔兹）或达芦那韦（商品名：普瑞齐斯塔）联合用于成人和儿童。考比司他本身对 HIV 无效，仅用作药代动力学增强剂，以增强其他 HIV 药物的疗效。
与阿扎那韦联用时，考比司他获准用于体重至少 35 公斤（77 磅）的成人和儿童。（另有含有阿扎那韦和考比司他的复方固定剂量片剂 [商品名：Evotaz] 可供使用。）
与达芦那韦联用时，考比司他获准用于体重至少 40 公斤（88 磅）的成人和儿童。（另有含有达芦那韦和考比司他的复方固定剂量片剂 [商品名：Prezcobix] 可供使用。）
考比司他以 Tybost（原名 GS-9350）的商品名上市，用于治疗人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染。尽管考比司他本身不具有抗HIV活性，但它通过抑制细胞色素P450 3A同工酶（CYP3A）发挥药代动力学增强剂的作用，从而增加经CYP3A酶代谢的联合用药的全身暴露量。更具体地说，考比司他适用于增加阿扎那韦或达芦那韦（每日一次给药方案）与其他抗逆转录病毒药物联合用于治疗HIV-1感染时的全身暴露量。在不增加剂量的情况下提高抗逆转录病毒药物（ARV）的全身暴露量，可以改善治疗效果并减少副作用。考比司他是一种细胞色素P450 3A抑制剂。考比司他的作用机制是作为细胞色素P450 3A抑制剂、P-糖蛋白抑制剂、细胞色素P450 2D6抑制剂、有机阴离子转运多肽1B1抑制剂、有机阴离子转运多肽1B3抑制剂、乳腺癌耐药蛋白抑制剂以及多药和毒素外排转运蛋白1抑制剂。
考比司他是一种细胞色素P450 3A (CYP3A) 抑制剂，可用于增强某些抗HIV-1药物的药代动力学特性。给药后，考比司他可抑制肝酶 CYP3A4，限制经 CYP3A4 代谢的联合用药的分解，从而提高联合用药的浓度、全身暴露量和疗效。
考比司他是一种氨基甲酸酯和噻唑衍生物，作为细胞色素 P450 CYP3A 抑制剂，可提高与其联合使用的抗 HIV 药物的浓度，用于治疗 HIV 感染。
另见：考比司他；达芦那韦（成分）；硫酸阿扎那韦；考比司他（成分）；考比司他；达芦那韦乙醇酸盐（成分）……查看更多……

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药物适应症
考比司他是一种CYP3A抑制剂，用于增加阿扎那韦或达芦那韦（每日一次给药方案）与其他抗逆转录病毒药物联合治疗HIV-1感染时的全身暴露量。由于缺乏暴露量数据，考比司他不能与利托那韦互换使用，以增加达芦那韦（600 mg，每日两次）、福沙那韦、沙奎那韦或替普拉那韦的全身暴露量。不建议将考比司他与达芦那韦（600 mg，每日两次）、福沙那韦、沙奎那韦或替普拉那韦联合使用。药物相互作用机制复杂或未知，因此无法将利托那韦的药物相互作用推断至某些考比司他的相互作用。考比司他与利托那韦和阿扎那韦或达芦那韦合用时，与其他药物合用可能导致不同的药物相互作用。
FDA标签
Tybost适用于作为阿扎那韦300毫克每日一次或达芦那韦800毫克每日一次的药代动力学增强剂，用于治疗感染人类免疫缺陷病毒-1 (HIV-1) 的成人和12岁及以上青少年：体重至少35公斤与阿扎那韦合用，或体重至少40公斤与达芦那韦合用。
治疗人类免疫缺陷病毒 (HIV-1) 感染

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作用机制
考比司他是一种基于机制的细胞色素P450 3A (CYP3A) 同工酶抑制剂。考比司他通过抑制CYP3A介导的代谢，增加CYP3A底物阿扎那韦和达芦那韦的全身暴露量，从而在较低剂量下增强抗病毒活性。考比司他本身不具有抗HIV活性。

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考比司他是一种基于机制的CYP3A抑制剂，旨在作为药效增强剂，提高HIV蛋白酶抑制剂的药代动力学[1]。它已获得FDA批准，可作为联合治疗方案（例如与埃尔维格拉韦联合）的一部分用于治疗HIV-1感染[2]。与利托那韦不同，它不具有抗HIV活性，并且对CYP3A的选择性优于其他CYP同工酶[1][2]。

C40H53N7O5S2

776.02

775.354

C, 61.91; H, 6.88; N, 12.63; O, 10.31; S, 8.26

1004316-88-4

25151504

White to yellow solid powder

1.2±0.1 g/cm3

974.5±65.0 °C at 760 mmHg

543.2±34.3 °C

0.0±0.3 mmHg at 25°C

1.595

4.77

194.5

3

10

20

54

1120

3

CC(C)C1=NC(=CS1)CN(C)C(=O)N[C@@H](CCN2CCOCC2)C(=O)N[C@H](CC[C@H](CC3=CC=CC=C3)NC(=O)OCC4=CN=CS4)CC5=CC=CC=C5

ZCIGNRJZKPOIKD-CQXVEOKZSA-N

InChI=1S/C40H53N7O5S2/c1-29(2)38-43-34(27-53-38)25-46(3)39(49)45-36(16-17-47-18-20-51-21-19-47)37(48)42-32(22-30-10-6-4-7-11-30)14-15-33(23-31-12-8-5-9-13-31)44-40(50)52-26-35-24-41-28-54-35/h4-13,24,27-29,32-33,36H,14-23,25-26H2,1-3H3,(H,42,48)(H,44,50)(H,45,49)/t32-,33-,36+/m1/s1

thiazol-5-ylmethyl ((2R,5R)-5-((S)-2-(3-((2-isopropylthiazol-4-yl)methyl)-3-methylureido)-4-morpholinobutanamido)-1,6-diphenylhexan-2-yl)carbamate

Cobicistat; 1004316-88-4; cobicistatum; CHEBI:72291; LW2E03M5PG; COBICISTAT, (R,R,S)-; GS9350; trade name: Tybost; Genvoya; GS-9350; GS 9350;

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

配方 1 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (2.68 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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配方 2 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (2.68 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。

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配方 3 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (2.68 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.8 mg/mL 澄清 DMSO 储备液添加到 900 μL 玉米油中并混合均匀。

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配方 4 中的溶解度: 5% DMSO+40% PEG 300+ddH2O: 30mg/mL

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。