| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 10 mM * 1 mL in DMSO |
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| 1mg |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| 500mg |
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| Other Sizes |
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描述：CPI-169 (CPI169) 是一种新型、高效且选择性的 EZH2（增强子同源物 2）抑制剂，具有抗癌活性。它对 EZH2 WT、EZH2 Y641N 和 EZH1 的抑制 IC50 值分别为 0.24 nM、0.51 nM 和 6.1 nM。CPI-169 在 NHL 异种移植模型中表现出优异的抗增殖活性和较高的体内抗肿瘤疗效。
| 靶点 |
EZH2 [1]
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| 体外研究 (In Vitro) |
体外活性：在 KARPAS-422 细胞中，CPI-169 对细胞活力表现出剂量依赖性的抑制作用，并且与 ABT-199 联合使用时产生协同抗增殖活性。在 25 种 NHL 细胞系中的 16 种中，CPI-169 也抑制细胞生长，其 GI50 为 <5 μM。
激酶活性测定：化合物的效力也通过将 3H-SAM 掺入生物素化的 H3 肽中来评估。具体而言，将含有 EZH1 (160 pM)、野生型 EZH2 (40 pM) 或 Y641N 突变体 EZH2 (80 pM，两者均为内部制备的 EZH2) 的 PRC2 与 3H-SAM (0.9 µM)、2 µM H3K27me3 激活肽 (H2N-RKQLATKAAR(Kme3)SAPATGGVKKP-酰胺) 和化合物（作为 10 个重复剂量反应滴定点）在由 50 mM Tris (pH 8.5)、1 mM DTT、0.07 mM Brij-35、0.1% BSA 和 0.8% DMSO 组成的缓冲液中预孵育 120 分钟，总体积为 12.5 µl，置于黑色 384 孔板中。反应以生物素标记的H3底物肽（野生型EZH2为H3K27me1，Y641N突变型EZH2为H3K27me2；H2N-RKQLATKAAR(Kmen)SAPATGGVKKP-NTPEGBiot）为起始，配制成2 µM的储备液，溶于12.5 µL反应体系中，并在室温下反应5小时。反应终止通过加入20 µL终止液（50 mM Tris (pH 8.5)、200 mM EDTA、2 mM SAH）实现。取35 µL终止液转移至链霉亲和素Flashplate，过夜孵育，洗涤后使用TopCount读数仪进行读数。滴定实验中，所有化合物均用DMSO稀释，最终DMSO浓度为0.8% (v/v)，且转化率控制在<5%。 IC50 值采用非线性最小二乘四参数拟合（GraphPad 6.0）计算。 细胞检测：使用 Envision 仪器，通过 Cell Titer-Glo (CTG) 发光细胞活力检测法评估相对细胞数量。使用 GraphPad Prism 6.0 进行曲线拟合、IC50/GI50 和 Hill 系数 (H) 的计算。GI90 的计算公式为：EC90 = (90 /100-90)1/H EC50。细胞系：25 种 NHL 细胞系 在 KARPAS-422 细胞中，CPI-169 处理 11 天后，整体 H3K27me3 水平显著降低，EC90 为 0.388 μM（图 S5C）[1]。 CPI-169 与 ABT-199 联合用药可协同抑制 KARPAS-422 细胞的生长，这已通过 Bliss 独立性标准确定（图 6C）[1]。 在 25 种 NHL 细胞系中，CPI-169 与 ABT-199 联合用药在对两种单药均有表型反应的细胞模型中显示出协同作用，但这种协同作用与 EZH2 突变状态或 BCL2 基因组异常无关（图 7 和表 S3）[1]。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
在携带 KARPAS-422 异种移植瘤的小鼠中，CPI-169（200 mg/kg，皮下注射）可有效抑制 H3K27me3 水平，并导致淋巴瘤肿瘤消退，且不影响体重或引起任何明显的副作用。
在 KARPAS-422 皮下异种移植瘤模型中，每日两次皮下注射 200 mg/kg 的 CPI-169 可导致肿瘤消退（图 5E 和 S5E）[1]。 肿瘤整体 H3K27me3 水平呈剂量依赖性降低，PRC2 靶基因（ABAT、APOL3、FBXO39）的表达上调与剂量相关，并影响肿瘤生长（图 5G 和 5H）[1]。 CPI-169 治疗显著降低了肿瘤细胞的增殖能力（图 S5I）[1]。 CPI-169 的血浆浓度在至少 12 小时内达到了目标浓度（图 S5F）[1]。 |
| 细胞实验 |
为了进行细胞活力和长期生长测定，将淋巴瘤细胞系接种于含化合物的96孔板中，每4天传代一次至含有CPI-169的新孔板中。使用Envision仪器，通过Cell Titer-Glo发光细胞活力测定法评估相对细胞数量。使用Prism 6.0进行曲线拟合（图6C和7）[1]。
为了进行细胞周期和凋亡分析，将KARPAS-422细胞用不同剂量的CPI-169处理长达14天，分别于第4、8和11天进行传代，并于第4、6、8、10和14天收集细胞。将细胞在-20°C下用70%冰乙醇固定过夜，用碘化丙啶（20 μg/ml）染色，并在Guava Easycyte上测定DNA含量。使用Annexin V-FITC凋亡检测试剂盒，通过碘化丙啶和Annexin-FITC染色评估细胞凋亡，数据采集于Guava Easycyte软件，并使用Guava Cytosoft程序进行分析[1]。 为了测量H3K27me3的减少，将KARPAS-422细胞用CPI-169处理11天，并通过ELISA测定整体H3K27me3水平（图S5C）[1]。 为了进行与ABT-199的联合研究，将细胞用不同剂量的CPI-169和ABT-199组合处理，并使用Bliss独立性标准计算协同作用（图6C和7）[1]。 |
| 动物实验 |
溶于 10% DMSO + 60% 聚乙二醇 400 + 30% 双蒸水；200 mg/kg；皮下注射。荷 KARPAS-422 皮下异种移植瘤小鼠
对于 KARPAS-422 异种移植瘤模型，每只小鼠右侧腹部皮下接种 0.2 mL PBS 和 Matrigel (1:1) 混合液，每只小鼠接种 1×10^7 个 KARPAS-422 肿瘤细胞。当平均肿瘤体积达到约 100-200 mm^3 时开始治疗。每组随机分配 10 只荷瘤小鼠。CPI-169 以 200 mg/kg 的剂量每日两次皮下注射 (BID)。溶剂为 10% DMSO + 60% 聚乙二醇 400 + 30% 双蒸水。每周使用游标卡尺测量三次肿瘤大小，并使用公式 V = 0.5 × a × b² 计算肿瘤体积 (V)，单位为 mm³，其中 a 和 b 分别为肿瘤的长径和短径。每天称量小鼠体重。肿瘤生长抑制率 (TGI) 的计算公式为 TGI (%) = (1 - (T1 - T0)/(C1 - C0)) × 100（图 5E、S5E、S5I）[1]。 为了评估肿瘤中靶点结合和基因表达情况，分别在第 14 天和第 28 天收集肿瘤组织，并通过 ELISA 分析肿瘤组织中 H3K27me3 和 H3K27me1 的整体水平，并通过 qPCR 分析 PRC2 靶基因（ABAT、APOL3、FBXO39）的表达（图 5G、5H）[1]。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
与 CPI-360 相比，CPI-169 的微粒体稳定性有所提高（图 S5A-S5G）[1]。
在 KARPAS-422 异种移植模型中，末次给药后 12 小时，CPI-169 的血浆浓度为 2.9 μM（图 S5F）[1]。 与治疗第 11 天降低 KARPAS-422 细胞中整体 H3K27me3 水平所需的 EC90 0.388 μM 相比，该化合物的血浆浓度至少在 12 小时内达到了目标水平（图 S5F 和 S5C）[1]。 |
| 参考文献 |
Chem Biol.2014 Nov 20;21(11):1463-75.
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| 其他信息 |
1-[1-(1-乙基磺酰基-4-哌啶基)乙基]-N-[(4-甲氧基-6-甲基-2-氧代-1H-吡啶-3-基)甲基]-2-甲基-3-吲哚甲酰胺是一种吲哚甲酰胺。
CPI-169是一种比CPI-360更有效的EZH2抑制剂，且微粒体稳定性更佳[1]。 在体内有效剂量下，它不影响整体H3K27me1水平（图5G）[1]。 在KARPAS-422细胞中，它与BCL2抑制剂ABT-199表现出协同作用[1]。 该化合物正在优化中，目标是开发一种用于临床的治疗药物[1]。 |
| 分子式 |
C27H36N4O5S
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|---|---|---|
| 分子量 |
528.66
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| 精确质量 |
528.24
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| CAS号 |
1450655-76-1
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| 相关CAS号 |
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| PubChem CID |
78357814
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| 外观&性状 |
Typically exists as solid at room temperature
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| 密度 |
1.3±0.1 g/cm3
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| 折射率 |
1.631
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| LogP |
2.67
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| tPSA |
121.88
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| 氢键供体(HBD)数目 |
2
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| 氢键受体(HBA)数目 |
6
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| 可旋转键数目(RBC) |
8
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| 重原子数目 |
37
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| 分子复杂度/Complexity |
1040
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| 定义原子立体中心数目 |
0
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| SMILES |
O=C(C1=C(C)N(C(C2CCN(S(=O)(CC)=O)CC2)C)C3=C1C=CC=C3)NCC4=C(OC)C=C(C)NC4=O
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| InChi Key |
LHGUZCKPFXXVPV-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C27H36N4O5S/c1-6-37(34,35)30-13-11-20(12-14-30)18(3)31-19(4)25(21-9-7-8-10-23(21)31)27(33)28-16-22-24(36-5)15-17(2)29-26(22)32/h7-10,15,18,20H,6,11-14,16H2,1-5H3,(H,28,33)(H,29,32)
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| 化学名 |
1-[1-(1-ethylsulfonylpiperidin-4-yl)ethyl]-N-[(4-methoxy-6-methyl-2-oxo-1H-pyridin-3-yl)methyl]-2-methylindole-3-carboxamide
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| 别名 |
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
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| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
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| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.8916 mL | 9.4579 mL | 18.9157 mL | |
| 5 mM | 0.3783 mL | 1.8916 mL | 3.7831 mL | |
| 10 mM | 0.1892 mL | 0.9458 mL | 1.8916 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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BI-9466
MRK-740-NC
SKLB-03220
(Rac)-NSD2-PWWP1-IN-4
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COA
粤公网安备 44011102003439号
463611831
