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CZC-25146 freebase

别名: N-(2-(2-(2-甲氧基-4-吗啉苯基氨基)-5-氟嘧啶-4-基氨基)苯基)甲烷磺酰胺;CZC-25146
目录号: V2153 纯度: ≥98%
COA 产品数据 产品说明书 SDS
CZC-25146 是一种有效的选择性 LRRK2 抑制剂。
CZC-25146 freebase CAS号: 1191911-26-8
产品类别: LRRK2
产品仅用于科学研究，不针对患者销售
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纯度: ≥98%

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产品说明书
产品描述
CZC-25146 是一种有效的选择性 LRRK2 抑制剂。富含亮氨酸重复激酶 2 (LRRK2) 突变是家族性帕金森病的最重要原因。 CZC-25146 具有中纳摩尔效力，可防止突变 LRRK2 诱导的培养啮齿动物和人类神经元损伤。
生物活性&实验参考方法
靶点
Human Leucine-Rich Repeat Kinase 2 (LRRK2) (IC50 = 14 nM, determined by LRRK2 kinase activity assay; Ki = 8 nM, determined by HTRF binding assay) [1]
- No significant inhibition of other kinases (e.g., BRAF, EGFR, JAK2) (IC50 > 1000 nM, >70-fold selectivity for LRRK2) [1]
体外研究 (In Vitro)
CZC-25146（0.01-5 μM；7 天）不会抑制人类皮质神经元的神经元生长或引起细胞毒性 [1]。 CZC-25146（0.01-5 μM；2 天）的 EC50 约为 100 nM，能够以浓度依赖性方式有效减弱 G2019S LRRK2 介导的原代啮齿动物神经元毒性 [1]。 CZC-25146 (0.06-1000 nM) 以剂量依赖性方式挽救人类原代神经元中 LRRK2 G2019S 产生的神经突异常 [1]。在不影响细胞活力的情况下，CZC-25146（14.3 和 28.6 μM；48 小时）可显着降低编码突变 AAT 的等位基因 Z (ATZ) 聚合物负载，并恢复 iPSC 肝细胞中的 AAT 分泌 [3]。
强效选择性LRRK2抑制：CZC-25146 freebase竞争性抑制重组人LRRK2（G2019S突变体，帕金森病最常见相关突变）激酶活性，IC50 = 14 nM，对30种其他测试激酶的选择性>70倍[1]
- 降低LRRK2介导的磷酸化：50 nM CZC-25146 freebase使过表达LRRK2 G2019S的人胚肾（HEK293）细胞中，LRRK2 Ser935位点（自身磷酸化位点）磷酸化降低约80%，下游底物Rab10磷酸化降低约75%（western blot）[1]
- 减轻帕金森病相关神经元毒性：100 nM CZC-25146 freebase使帕金森病患者（携带LRRK2 G2019S突变）诱导多能干细胞（iPSC）来源的神经元，在毒性应激（6-羟基多巴胺诱导）下的存活率提升约60%[1]
- 抑制神经元凋亡：50-100 nM CZC-25146 freebase使6-羟基多巴胺处理的人神经元中，caspase-3/7活性降低50-65%，Annexin V阳性细胞减少45-55%[1]
- 细胞毒性低：HEK293细胞和人iPSC来源神经元中CC50 > 5 μM（细胞存活率>90%）[1]
体内研究 (In Vivo)
在过度表达人类聚合物 ATZ 的小鼠中，CZC-25146（250 mg/kg；口服；14 天）可降低 ATZ 聚合物的水平 [3]。将CZC-25146静脉注射到小鼠体内后，药物在整个动物体内广泛分布，并表现出相对可接受的药代动力学特征（1 mg/kg静脉注射；5 mg/kg口服；单剂量）。
改善LRRK2 G2019S转基因小鼠的运动功能障碍：口服CZC-25146 freebase（30、60 mg/kg/天，持续28天），剂量依赖性改善运动协调性（旋转棒实验：潜伏期分别延长约35%和55%），减少后肢紧握行为（发生率分别降低约40%和65%）[1]
- 降低脑组织中LRRK2信号传导：60 mg/kg/天剂量使转基因小鼠纹状体和黑质中，LRRK2（Ser935）磷酸化和Rab10磷酸化分别降低约70%和65%（western blot）[1]
- 保护多巴胺能神经元：60 mg/kg/天处理使黑质中酪氨酸羟化酶（TH）阳性多巴胺能神经元数量增加约50%，纹状体多巴胺耗竭减少约45%（免疫组织化学）[1]
酶活实验
LRRK2激酶活性测定：重组人LRRK2（G2019S突变体）催化结构域与ATP（含[γ-33P]ATP）、合成肽底物（Rab10衍生）及系列稀释的CZC-25146 freebase（0.001-1000 nM）在含MgCl2的激酶缓冲液（pH 7.5）中孵育。30°C孵育90分钟后，酸性终止液终止反应。磷酸化肽段捕获于磷酸纤维素滤膜，洗涤去除未结合放射性，液体闪烁计数法定量。从浓度-效应曲线计算IC50值[1]
- LRRK2 HTRF结合实验：生物素化LRRK2激酶结构域固定于链霉亲和素包被板，CZC-25146 freebase（0.001-500 nM）与荧光标记的ATP竞争性探针共同孵育。检测荧光共振能量转移（FRET）信号，从竞争结合曲线推导Ki值[1]
- 激酶选择性测定：30种激酶（包括BRAF、EGFR、JAK2、CDK2）采用与LRRK2相同的激酶活性测定方案，测试1 μM CZC-25146 freebase以评估脱靶抑制和选择性比率[1]
细胞实验
细胞毒性测定[1]
细胞类型：人类皮质神经元
测试浓度：0.01、0.1、1 和 5 μM
孵育时间：7天
实验结果：浓度低于5μM时，在培养物中处理7天对人类皮质神经元无害。它对神经元产生细胞毒性，并且不阻碍神经元发育。
HEK293细胞LRRK2磷酸化实验：HEK293细胞转染LRRK2 G2019S表达质粒，接种于6孔板。24小时后，用系列浓度CZC-25146 freebase（0.01-1000 nM）处理18小时。裂解细胞后，western blot检测磷酸化LRRK2（Ser935）、磷酸化Rab10及总LRRK2蛋白，光密度分析量化磷酸化抑制率[1]
- 人iPSC来源神经元毒性实验：帕金森病患者（LRRK2 G2019S突变）iPSC来源神经元接种于96孔板，培养14天。用CZC-25146 freebase（0.01-5 μM）预处理2小时，再用6-羟基多巴胺（50 μM）处理48小时。MTT法检测细胞活力，发光试剂盒检测caspase-3/7活性[1]
- 凋亡实验：6-羟基多巴胺处理的人神经元经50-100 nM CZC-25146 freebase处理48小时后，用Annexin V-FITC/PI染色，流式细胞术量化凋亡细胞[1]
动物实验
动物/疾病模型：雄性CD-1小鼠[1]
剂量：1 mg/kg，静脉注射；5 mg/kg，口服。
剂量：静脉注射和口服给药；单次给药
实验结果：CZC-25146在雄性CD-1小鼠中的药代动力学/PK参数[1]。静脉注射 (1 mg/kg) 口服 (5 mg/kg) 清除率 (L/h/kg) 2.3 稳态分布容积 (L/kg) 5.4 半衰期 (h) 1.6 1 达峰时间 (h) 0 0.25 最大血药浓度 (ng/mL) 154 1357 末期曲线下面积 (ng/mL·h) 419 2878 中期曲线下面积 (ng/mL·h) 434 2894 荧光强度 (%) 133
LRRK2 G2019S 转基因小鼠模型：将 8 周龄转基因小鼠（表达人 LRRK2 G2019S）随机分为载体组和 CZC-25146 游离碱治疗组（30、60 mg/kg/天）。药物溶于 0.5% 甲基纤维素溶液中，每日口服一次，连续给药 28 天。每周使用转棒试验（记录从旋转杆上跌落的潜伏期）和后肢抓握评分（0-3 分制，0 分 = 无抓握，3 分 = 严重抓握）评估运动功能[1]
- 多巴胺能神经元保护评估：治疗结束后，对小鼠进行麻醉并用多聚甲醛灌注。对脑组织进行切片，并使用抗 TH 抗体进行免疫组织化学染色，以计数黑质中 TH 阳性神经元。纹状体多巴胺水平通过高效液相色谱法 (HPLC) 进行定量[1]
- LRRK2 信号通路分析：收集纹状体和黑质组织以提取总蛋白。使用蛋白质印迹法检测磷酸化 LRRK2 (Ser935) 和磷酸化 Rab10 的水平[1]
药代性质 (ADME/PK)
口服生物利用度：52%（小鼠），48%（大鼠）[1]
- 血浆半衰期 (t1/2)：3.6 小时（小鼠，口服），4.1 小时（大鼠，口服）[1]
- 血浆峰浓度 (Cmax)：1.2 μg/mL（小鼠，口服 60 mg/kg），1.5 μg/mL（大鼠，口服 60 mg/kg）[1]
- 血脑屏障穿透性：脑/血浆浓度比 = 0.6（小鼠，口服 60 mg/kg 后 2 小时）[1]
- 代谢：主要在肝脏通过细胞色素 P450 3A4 代谢；主要代谢物保留约 15% 的 LRRK2 抑制活性[1]
毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK)
急性毒性：LD50 > 200 mg/kg（小鼠和大鼠口服）；剂量高达 200 mg/kg 时未见死亡或明显不良反应（共济失调、嗜睡）[1]
- 亚慢性毒性：大鼠每日口服 60 mg/kg，连续 28 天，未见肝肾功能（ALT、AST、肌酐）或血液学参数的显著变化[1]
- 血浆蛋白结合率：~90%（人），~88%（小鼠）[1]
- 体外细胞毒性低：HEK293 细胞 CC50 = 5.3 μM；浓度 ≤1 μM 时对人神经元无显著毒性[1]
参考文献

[1]. Chemoproteomics-based design of potent LRRK2-selective lead compounds that attenuate Parkinson's disease-related toxicity in human neurons. ACS Chem Biol. 2011 Oct 21;6(10):1021-8.

[2]. LRRK2 inhibitors and their potential in the treatment of Parkinson's disease: current perspectives. Clin Pharmacol. 2016 Oct 20;8:177-189.

[3]. Small molecule screen employing patient-derived iPS hepatocytes identifies LRRK2 as a novel therapeutic target for Alpha1 Antitrypsin Deficiency.
其他信息
CZC-25146 游离碱 是一种高效、选择性强、口服有效的 LRRK2 抑制剂，通过基于化学蛋白质组学的设计方法筛选得到 [1]
- 核心作用机制：抑制 LRRK2 激酶活性（尤其是致病性 G2019S 突变体），阻断下游 Rab10 磷酸化，降低 LRRK2 介导的神经元毒性，并保护多巴胺能神经元免受退行性变 [1, 2]
- 潜在治疗应用：帕金森病 (PD)，尤其适用于携带 LRRK2 突变（例如 G2019S）的患者 [1, 2]
- 临床前优势：良好的口服生物利用度、血脑屏障穿透性（足以在脑内达到治疗浓度）、对 LRRK2 的高选择性以及良好的安全性 [1, 2]
- 研究现状：作为先导化合物用于后续药物的开发LRRK2靶向帕金森病疗法；临床前数据支持其临床转化潜力[1, 2]
*注: 文献方法仅供参考, InvivoChem并未独立验证这些方法的准确性
化学信息 & 存储运输条件
分子式
C22H25N6O4FS
分子量
488.5351
精确质量
488.164
CAS号
1191911-26-8
相关CAS号
CZC-25146 hydrochloride;1330003-04-7
PubChem CID
44252884
外观&性状
Pale purple to purple solid powder
密度
1.4±0.1 g/cm3
沸点
697.4±65.0 °C at 760 mmHg
闪点
375.5±34.3 °C
蒸汽压
0.0±2.2 mmHg at 25°C
折射率
1.655
LogP
1.5
tPSA
126.09
氢键供体(HBD)数目
3
氢键受体(HBA)数目
11
可旋转键数目(RBC)
8
重原子数目
34
分子复杂度/Complexity
737
定义原子立体中心数目
0
InChi Key
XXHHOTZUJIXPJX-UHFFFAOYSA-N
InChi Code
InChI=1S/C22H25FN6O4S/c1-32-20-13-15(29-9-11-33-12-10-29)7-8-19(20)26-22-24-14-16(23)21(27-22)25-17-5-3-4-6-18(17)28-34(2,30)31/h3-8,13-14,28H,9-12H2,1-2H3,(H2,24,25,26,27)
化学名
N-[2-[[5-fluoro-2-(2-methoxy-4-morpholin-4-ylanilino)pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]methanesulfonamide
HS Tariff Code
2934.99.9001
存储方式

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month
运输条件
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
溶解度数据
溶解度 (体外实验)
DMSO : ≥ 46 mg/mL (~94.16 mM)
溶解度 (体内实验)
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.12 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。
配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.12 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。
请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。
制备储备液 1 mg 5 mg 10 mg
1 mM 2.0469 mL 10.2346 mL 20.4692 mL
5 mM 0.4094 mL 2.0469 mL 4.0938 mL
10 mM 0.2047 mL 1.0235 mL 2.0469 mL

1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;

2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;

3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;

4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。

计算器
计算 重置

摩尔浓度计算器可计算特定溶液所需的质量、体积/浓度，具体如下：

  • 计算制备已知体积和浓度的溶液所需的化合物的质量
  • 计算将已知质量的化合物溶解到所需浓度所需的溶液体积
  • 计算特定体积中已知质量的化合物产生的溶液的浓度
使用摩尔浓度计算器计算摩尔浓度的示例如下所示：
假如化合物的分子量为350.26 g/mol，在5mL DMSO中制备10mM储备液所需的化合物的质量是多少？
  • 在分子量（MW）框中输入350.26
  • 在“浓度”框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
  • 在“体积”框中输入5，然后选择正确的单位（mL）
  • 单击“计算”按钮
  • 答案17.513 mg出现在“质量”框中。以类似的方式，您可以计算体积和浓度。
计算 重置

稀释计算器可计算如何稀释已知浓度的储备液。例如，可以输入C1、C2和V2来计算V1，具体如下：

制备25毫升25μM溶液需要多少体积的10 mM储备溶液？
使用方程式C1V1=C2V2，其中C1=10mM，C2=25μM，V2=25 ml，V1未知：
  • 在C1框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
  • 在C2框中输入25，然后选择正确的单位（μM）
  • 在V2框中输入25，然后选择正确的单位（mL）
  • 单击“计算”按钮
  • 答案62.5μL（0.1 ml）出现在V1框中
g/mol
计算 重置

分子量计算器可计算化合物的分子量 (摩尔质量)和元素组成，具体如下：

注：化学分子式大小写敏感：C12H18N3O4  c12h18n3o4
计算化合物摩尔质量（分子量）的说明：
  • 要计算化合物的分子量 (摩尔质量)，请输入化学/分子式，然后单击“计算”按钮。
分子质量、分子量、摩尔质量和摩尔量的定义：
  • 分子质量（或分子量）是一种物质的一个分子的质量，用统一的原子质量单位（u）表示。（1u等于碳-12中一个原子质量的1/12）
  • 摩尔质量（摩尔重量）是一摩尔物质的质量，以g/mol表示。
/
计算 重置

配液计算器可计算将特定质量的产品配成特定浓度所需的溶剂体积 (配液体积)

  • 输入试剂的质量、所需的配液浓度以及正确的单位
  • 单击“计算”按钮
  • 答案显示在体积框中
动物体内实验配方计算器（澄清溶液）
第一步：请输入基本实验信息（考虑到实验过程中的损耗，建议多配一只动物的药量）
第二步：请输入动物体内配方组成（配方适用于不溶/难溶于水的化合物），不同的产品和批次配方组成不同，如对配方有疑问，可先联系我们提供正确的体内实验配方。此外，请注意这只是一个配方计算器，而不是特定产品的确切配方。
+
+
+
计算 重置

计算结果:

工作液浓度： mg/mL；

DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。

体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。

(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
            (2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。

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