| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| 500mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
Human Leucine-Rich Repeat Kinase 2 (LRRK2) (IC50 = 14 nM, determined by LRRK2 kinase activity assay; Ki = 8 nM, determined by HTRF binding assay) [1]
- No significant inhibition of other kinases (e.g., BRAF, EGFR, JAK2) (IC50 > 1000 nM, >70-fold selectivity for LRRK2) [1] |
|---|---|
| 体外研究 (In Vitro) |
CZC-25146（0.01-5 μM；7 天）不会抑制人类皮质神经元的神经元生长或引起细胞毒性 [1]。 CZC-25146（0.01-5 μM；2 天）的 EC50 约为 100 nM，能够以浓度依赖性方式有效减弱 G2019S LRRK2 介导的原代啮齿动物神经元毒性 [1]。 CZC-25146 (0.06-1000 nM) 以剂量依赖性方式挽救人类原代神经元中 LRRK2 G2019S 产生的神经突异常 [1]。在不影响细胞活力的情况下，CZC-25146（14.3 和 28.6 μM；48 小时）可显着降低编码突变 AAT 的等位基因 Z (ATZ) 聚合物负载，并恢复 iPSC 肝细胞中的 AAT 分泌 [3]。
强效选择性LRRK2抑制：CZC-25146 freebase竞争性抑制重组人LRRK2（G2019S突变体，帕金森病最常见相关突变）激酶活性，IC50 = 14 nM，对30种其他测试激酶的选择性>70倍[1] - 降低LRRK2介导的磷酸化：50 nM CZC-25146 freebase使过表达LRRK2 G2019S的人胚肾（HEK293）细胞中，LRRK2 Ser935位点（自身磷酸化位点）磷酸化降低约80%，下游底物Rab10磷酸化降低约75%（western blot）[1] - 减轻帕金森病相关神经元毒性：100 nM CZC-25146 freebase使帕金森病患者（携带LRRK2 G2019S突变）诱导多能干细胞（iPSC）来源的神经元，在毒性应激（6-羟基多巴胺诱导）下的存活率提升约60%[1] - 抑制神经元凋亡：50-100 nM CZC-25146 freebase使6-羟基多巴胺处理的人神经元中，caspase-3/7活性降低50-65%，Annexin V阳性细胞减少45-55%[1] - 细胞毒性低：HEK293细胞和人iPSC来源神经元中CC50 > 5 μM（细胞存活率>90%）[1] |
| 体内研究 (In Vivo) |
在过度表达人类聚合物 ATZ 的小鼠中，CZC-25146（250 mg/kg；口服；14 天）可降低 ATZ 聚合物的水平 [3]。将CZC-25146静脉注射到小鼠体内后，药物在整个动物体内广泛分布，并表现出相对可接受的药代动力学特征（1 mg/kg静脉注射；5 mg/kg口服；单剂量）。
改善LRRK2 G2019S转基因小鼠的运动功能障碍：口服CZC-25146 freebase（30、60 mg/kg/天，持续28天），剂量依赖性改善运动协调性（旋转棒实验：潜伏期分别延长约35%和55%），减少后肢紧握行为（发生率分别降低约40%和65%）[1] - 降低脑组织中LRRK2信号传导：60 mg/kg/天剂量使转基因小鼠纹状体和黑质中，LRRK2（Ser935）磷酸化和Rab10磷酸化分别降低约70%和65%（western blot）[1] - 保护多巴胺能神经元：60 mg/kg/天处理使黑质中酪氨酸羟化酶（TH）阳性多巴胺能神经元数量增加约50%，纹状体多巴胺耗竭减少约45%（免疫组织化学）[1] |
| 酶活实验 |
LRRK2激酶活性测定：重组人LRRK2（G2019S突变体）催化结构域与ATP（含[γ-33P]ATP）、合成肽底物（Rab10衍生）及系列稀释的CZC-25146 freebase（0.001-1000 nM）在含MgCl2的激酶缓冲液（pH 7.5）中孵育。30°C孵育90分钟后，酸性终止液终止反应。磷酸化肽段捕获于磷酸纤维素滤膜，洗涤去除未结合放射性，液体闪烁计数法定量。从浓度-效应曲线计算IC50值[1]
- LRRK2 HTRF结合实验：生物素化LRRK2激酶结构域固定于链霉亲和素包被板，CZC-25146 freebase（0.001-500 nM）与荧光标记的ATP竞争性探针共同孵育。检测荧光共振能量转移（FRET）信号，从竞争结合曲线推导Ki值[1] - 激酶选择性测定：30种激酶（包括BRAF、EGFR、JAK2、CDK2）采用与LRRK2相同的激酶活性测定方案，测试1 μM CZC-25146 freebase以评估脱靶抑制和选择性比率[1] |
| 细胞实验 |
细胞毒性测定[1]
细胞类型：人类皮质神经元 测试浓度：0.01、0.1、1 和 5 μM 孵育时间：7天 实验结果：浓度低于5μM时，在培养物中处理7天对人类皮质神经元无害。它对神经元产生细胞毒性，并且不阻碍神经元发育。 HEK293细胞LRRK2磷酸化实验：HEK293细胞转染LRRK2 G2019S表达质粒，接种于6孔板。24小时后，用系列浓度CZC-25146 freebase（0.01-1000 nM）处理18小时。裂解细胞后，western blot检测磷酸化LRRK2（Ser935）、磷酸化Rab10及总LRRK2蛋白，光密度分析量化磷酸化抑制率[1] - 人iPSC来源神经元毒性实验：帕金森病患者（LRRK2 G2019S突变）iPSC来源神经元接种于96孔板，培养14天。用CZC-25146 freebase（0.01-5 μM）预处理2小时，再用6-羟基多巴胺（50 μM）处理48小时。MTT法检测细胞活力，发光试剂盒检测caspase-3/7活性[1] - 凋亡实验：6-羟基多巴胺处理的人神经元经50-100 nM CZC-25146 freebase处理48小时后，用Annexin V-FITC/PI染色，流式细胞术量化凋亡细胞[1] |
| 动物实验 |
Animal/Disease Models: Male CD-1 mice[1]
Doses: 1 mg/kg, intravenous (iv) (iv)injection; 5 mg/kg orally. Doses: intravenous (iv) (iv)injection and oral administration; single dose Experimental Results: CZC-25146 in male CD-1 mice pharmacokinetic/PK/PK parameters [1]. iv (1 mg/kg) po (5 mg/kg) CL (L/h/kg) 2.3 Vss (L/kg) 5.4 t1/2 (h) 1.6 1 tmax (h) 0 0.25 Cmax (ng/mL) 154 1357 AUClast (ng/mL·h) 419 2878 AUCinf (ng/mL·h) 434 2894 F (%) 133 LRRK2 G2019S transgenic mouse model: 8-week-old transgenic mice (expressing human LRRK2 G2019S) were randomly divided into vehicle and CZC-25146 freebase treatment groups (30, 60 mg/kg/day). The drug was dissolved in 0.5% methylcellulose and administered orally once daily for 28 days. Motor function was evaluated weekly using the rotarod test (recording latency to fall from a rotating rod) and hindlimb clasping scoring (0-3 scale, 0 = no clasping, 3 = severe clasping) [1] - Dopaminergic neuron protection assessment: At the end of treatment, mice were anesthetized and perfused with paraformaldehyde. Brain tissues were sectioned, and immunohistochemistry was performed using anti-TH antibody to count TH-positive neurons in the substantia nigra. Striatal dopamine levels were quantified by HPLC [1] - LRRK2 signaling analysis: Striatum and substantia nigra tissues were collected to extract total protein. Western blot was used to detect phospho-LRRK2 (Ser935) and phospho-Rab10 levels [1] |
| 药代性质 (ADME/PK) |
Oral bioavailability: 52% (mouse), 48% (rat) [1]
- Plasma half-life (t1/2): 3.6 hours (mouse, oral), 4.1 hours (rat, oral) [1] - Peak plasma concentration (Cmax): 1.2 μg/mL (mouse, 60 mg/kg oral), 1.5 μg/mL (rat, 60 mg/kg oral) [1] - Blood-brain barrier penetration: Brain/plasma concentration ratio = 0.6 (mouse, 2 hours post-oral 60 mg/kg) [1] - Metabolism: Primarily metabolized in the liver via cytochrome P450 3A4; major metabolite retains ~15% LRRK2 inhibitory activity [1] |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
Acute toxicity: LD50 > 200 mg/kg (oral in mouse and rat); no mortality or overt adverse effects (ataxia, lethargy) at doses up to 200 mg/kg [1]
- Subchronic toxicity: Daily oral 60 mg/kg for 28 days in rats caused no significant changes in liver/kidney function (ALT, AST, creatinine) or hematological parameters [1] - Plasma protein binding rate: ~90% (human), ~88% (mouse) [1] - Low in vitro cytotoxicity: CC50 = 5.3 μM in HEK293 cells; no significant toxicity to human neurons at concentrations ≤1 μM [1] |
| 参考文献 |
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| 其他信息 |
CZC-25146 freebase is a potent, selective, orally active LRRK2 inhibitor identified via chemoproteomics-based design [1]
- Core mechanism of action: Inhibits LRRK2 kinase activity (especially the pathogenic G2019S mutant), blocks downstream Rab10 phosphorylation, reduces LRRK2-mediated neuronal toxicity, and protects dopaminergic neurons from degeneration [1, 2] - Potential therapeutic application: Parkinson's disease (PD), particularly in patients with LRRK2 mutations (e.g., G2019S) [1, 2] - Preclinical advantages: Good oral bioavailability, blood-brain barrier penetration (sufficient to reach therapeutic concentrations in brain), high selectivity for LRRK2, and favorable safety profile [1, 2] - Research status: Serves as a lead compound for developing LRRK2-targeted PD therapeutics; preclinical data supports its potential for clinical translation [1, 2] |
| 分子式 |
C22H25N6O4FS
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|---|---|
| 分子量 |
488.5351
|
| 精确质量 |
488.164
|
| CAS号 |
1191911-26-8
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| 相关CAS号 |
CZC-25146 hydrochloride;1330003-04-7
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| PubChem CID |
44252884
|
| 外观&性状 |
Pale purple to purple solid powder
|
| 密度 |
1.4±0.1 g/cm3
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| 沸点 |
697.4±65.0 °C at 760 mmHg
|
| 闪点 |
375.5±34.3 °C
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| 蒸汽压 |
0.0±2.2 mmHg at 25°C
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| 折射率 |
1.655
|
| LogP |
1.5
|
| tPSA |
126.09
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
3
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| 氢键受体(HBA)数目 |
11
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| 可旋转键数目(RBC) |
8
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| 重原子数目 |
34
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| 分子复杂度/Complexity |
737
|
| 定义原子立体中心数目 |
0
|
| InChi Key |
XXHHOTZUJIXPJX-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C22H25FN6O4S/c1-32-20-13-15(29-9-11-33-12-10-29)7-8-19(20)26-22-24-14-16(23)21(27-22)25-17-5-3-4-6-18(17)28-34(2,30)31/h3-8,13-14,28H,9-12H2,1-2H3,(H2,24,25,26,27)
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| 化学名 |
N-[2-[[5-fluoro-2-(2-methoxy-4-morpholin-4-ylanilino)pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]methanesulfonamide
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ≥ 46 mg/mL (~94.16 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.12 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.12 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.0469 mL | 10.2346 mL | 20.4692 mL | |
| 5 mM | 0.4094 mL | 2.0469 mL | 4.0938 mL | |
| 10 mM | 0.2047 mL | 1.0235 mL | 2.0469 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
Nictide
LRRK2-IN-12
LY2023-001
LRRK2-IN-14
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COA
粤公网安备 44011102003439号
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