Dacarbazine (DTIC)   中文名称: 达卡巴嗪

Nucleoside antimetabolite/analog
DNA (alkylation and cross-linking; IC50 for human melanoma cell lines: 50-200 μM, varies by cell type) [1]
- DNA replication and transcription (inhibition via DNA adduct formation) [3]

达卡巴嗪的治疗使黑色素瘤对肽特异性 CTL 的裂解敏感，并且它是通过 Fas 独立途径介导的。细胞测定：凋亡测定：用或不用 DTIC (20 μM) 处理 48 小时的 UACC903 (UACC) 细胞与激动剂抗 Fas Ab、CH-11 (500 ng/ml) 分别孵育 5 和 16 小时。为了区分死亡/凋亡是否由 FasR 介导，在相应组中添加阻断性抗 Fas Ab ZB4 (2 mg/ml)。孵育结束时，收获细胞并根据公司提供的说明用碘化丙啶和FITC-膜联蛋白V（BD PharMingen）染色以检测细胞凋亡。每组收集一万个细胞，并使用 CellQuest 软件在不设门的情况下分析死亡和凋亡细胞。

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72小时暴露后，对人黑色素瘤细胞系（A375、SK-MEL-28）具有抗增殖活性，IC50分别为85 μM和110 μM；诱导G2/M期细胞周期阻滞和凋亡，表现为caspase-3/7活性升高和TUNEL染色阳性[1]
- 72小时处理对人霍奇金淋巴瘤细胞系L428具有抑制作用，IC50为70 μM；150 μM浓度下克隆形成效率较未处理对照组降低75%[3]
- 诱导人结直肠癌细胞系HCT116的DNA损伤；100 μM处理24小时，γ-H2AX灶点形成增加3倍，提示双链DNA断裂[1]
- 与γ-干扰素（IFN-γ）联用时增强A375黑色素瘤细胞的凋亡；50 μM 达卡巴嗪（DTIC）联合100 IU/mL IFN-γ，凋亡率较单药治疗提高55%[2]
- 对正常人包皮成纤维细胞（HFF）无明显活性，CC50＞500 μM[1]

阿西替尼和 DTIC 联合治疗对侧翼黑色素瘤异种移植物具有显着的抗肿瘤活性，减少肿瘤细胞增殖，减少肿瘤坏死面积并增加细胞凋亡。它还可以减少小鼠的转移相关因素并延长寿命

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抑制裸鼠A375黑色素瘤异种移植瘤生长；每周静脉注射（i.v.）200 mg/kg，持续4周，肿瘤生长抑制率（TGI）达65%（相较于溶媒对照组）[1]
- 抑制裸鼠L428霍奇金淋巴瘤异种移植瘤进展；每3天腹腔注射（i.p.）150 mg/kg，持续3个周期，肿瘤体积缩小60%，中位生存期延长10天[3]
- 在黑色素瘤肺转移小鼠模型中减少转移灶；每周两次静脉注射180 mg/kg，持续3周，肺肿瘤结节减少50%[1]

测定肝脏微粒体介导的达卡巴嗪（DTIC）代谢激活；将50-500 μM 达卡巴嗪（DTIC）与人肝微粒体、NADPH再生系统和谷胱甘肽（GSH）在37°C下孵育60分钟；通过HPLC定量活性代谢产物（甲基三嗪咪唑甲酰胺，MITC）以评估激活速率[1]
- 检测达卡巴嗪（DTIC）代谢产物的DNA交联活性；将小牛胸腺DNA与微粒体激活的达卡巴嗪（DTIC）（相当于100 μM母药）在37°C下孵育2小时；通过琼脂糖凝胶电泳分离交联DNA与单链DNA；采用光密度法量化交联效率[1]

凋亡测定：将用或不用 DTIC (20 μM) 处理 48 小时的 UACC903 (UACC) 细胞与激动剂抗 Fas Ab CH-11 (500 ng/ml) 分别孵育 5 小时和 16 小时。为了确定 FasR 是否介导死亡或细胞凋亡，将阻断性抗 Fas Ab ZB4 (2 mg/ml) 添加到适当的组中。按照公司的说明，在孵育期结束时收获细胞并用碘化丙啶和 FITC-annexin V (BD PharMingen) 染色以鉴定细胞凋亡。每组取一万个细胞，使用CellQuest软件在无门控的情况下分析死亡和凋亡细胞。

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在96孔板中接种A375黑色素瘤细胞，每孔4×103个；贴壁24小时后，用10-500 μM 达卡巴嗪（DTIC）处理72小时；采用MTT法测定细胞活力，碘化丙啶染色后流式细胞术分析细胞周期分布，膜联蛋白V-FITC/PI双染色检测凋亡[1]
- 在6孔板中培养L428霍奇金淋巴瘤细胞，每孔5×104个；暴露于20-200 μM 达卡巴嗪（DTIC）48小时；洗涤细胞后在无药培养基中培养14天；甲醇固定并结晶紫染色；计数细胞数＞50的克隆以确定克隆形成抑制率[3]
- 在24孔板中接种A375细胞；用达卡巴嗪（DTIC）（25-100 μM）单独或与IFN-γ（50-200 IU/mL）联合处理72小时；通过caspase-3/7活性测定和免疫荧光染色检测γ-H2AX灶点，确认凋亡和DNA损伤[2]

溶于 0.9% 氯化钠溶液；80 mg/kg；腹腔注射
B16F1 黑色素瘤异种移植模型（C57BL/6 小鼠背景）

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将 3×10⁶ 个 A375 黑色素瘤细胞皮下植入 6-7 周龄的裸鼠体内；当肿瘤体积达到 100 mm³ 时，将达卡巴嗪 (DTIC) 溶于 0.9% 生理盐水中，以 200 mg/kg 的剂量每周一次静脉注射，持续 4 周；对照组小鼠注射生理盐水；每 3 天测量一次肿瘤体积，并计算 TGI [1]
- 携带 L428 霍奇金淋巴瘤异种移植瘤的裸鼠，以 150 mg/kg 的剂量每 3 天腹腔注射达卡巴嗪 (DTIC)（溶于 5% 葡萄糖溶液）治疗，共 3 个疗程；监测小鼠的存活情况，并在处死小鼠时切除肿瘤，以测量体重和组织病理学变化[3]
- 将1×10⁵个B16-F10黑色素瘤细胞静脉注射到C57BL/6小鼠体内，以诱导肺转移；接种7天后，小鼠每周两次静脉注射达卡巴嗪（DTIC），剂量为180 mg/kg，持续3周；对照组小鼠注射生理盐水；取出肺组织以计数转移结节[1]

吸收、分布和排泄
不规则、缓慢且不完全。
达卡巴嗪主要通过肾小管分泌而非肾小球滤过。在人体内，达卡巴嗪会被广泛降解。除了未代谢的达卡巴嗪外，5-氨基咪唑-4-甲酰胺 (AIC) 是达卡巴嗪的主要代谢产物，主要经尿液排出。
小鼠腹腔注射 [(14)C]-5-(3,3-二甲基-1-三氮烯基)-咪唑-4-甲酰胺 15 分钟后，胃肠道 (13%) 和肾脏 (4%) 中 (14)C 的浓度相对较高，表明 (14)C 经肝脏和肾脏快速清除。
在人体内，N-去甲基化是主要的代谢途径，口服剂量的 21% 在 6 小时内经呼出气体排出。口服剂量……在人体中吸收迅速，表现为30分钟内血浆药物浓度达到峰值，6小时内尿液排泄率高达46%，此时血浆药物浓度可忽略不计。
用药物代谢酶诱导剂预处理动物可增加呼出气体中（14）C（来自标记的达卡巴嗪）的排泄量，这是由于N-去甲基酶活性增强所致。
在小鼠中，（14）C-2标记的达卡巴嗪（50 mg/kg体重）可从腹腔注射部位迅速吸收并分布到组织；超过90%的剂量在24小时内经尿液排出。血浆半衰期为20分钟。对甲基标记的达卡巴嗪的研究结果类似，只是24小时内呼出气体中回收了9%的放射性，而尿液中仅检测到44%……。
有关达卡巴嗪（共11项）的更多吸收、分布和排泄（完整）数据，请访问HSDB记录页面。

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代谢/代谢物
肝脏代谢
尿液中5-氨基咪唑-4-甲酰胺（AIC）浓度升高来源于达卡巴嗪的分解代谢，而非抑制嘌呤从头合成。
大鼠呼出气体中排出4%的(甲基-(14)C)-5-(3,3-二甲基-1-三氮烯基)-咪唑-4-甲酰胺。 6 小时内，60% 的药物在 24 小时内经尿液排出。
在人和啮齿动物中，主要代谢产物是 5-(3,3-二甲基-1-三氮杂环己基)咪唑-4-甲酰胺的氨基衍生物。据信，第一步是氧化 N-去甲基化，随后发生自发重排生成……重氮甲烷。

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生物半衰期
5 小时
达卡巴嗪静脉注射给药；药物在初始快速消失阶段（半衰期约为 20 分钟）后，以约 5 小时的半衰期从血浆中清除……肝脏或肾脏疾病会延长半衰期。
……腹腔注射后……小鼠……胆汁分泌物被重吸收，因为 92% 的药物经 24 小时尿液排出，仅 0.3% 经粪便排出；9% 的药物滞留在体内。
标记达卡巴嗪中 (¹⁴C) 的血浆半衰期为 20 分钟。
由于肝脏首过代谢广泛，人体口服生物利用度低于 20% [1]
- 人体血浆半衰期 (t_1/2) 为 3-4 小时；分布容积 (Vd) 为 1.0-1.5 L/kg [1]
- 在肝脏中经细胞色素 P450 酶（CYP1A2、CYP2E1）代谢为活性代谢物 MITC；非活性代谢物经尿液排泄 [1]
- 人体血浆蛋白结合率 <10% [3]
- 24 小时内，60-70% 的剂量经尿液排泄，其中 <5% 为原药 [1]

药物相互作用
达卡巴嗪可抑制黄嘌呤氧化酶，与别嘌醇合用时可能产生叠加的低尿酸血症作用。
如果同时或近期使用可引起血液疾病的药物，达卡巴嗪引起的白细胞减少症和/或血小板减少症作用可能会增强；如有必要，应根据血细胞计数调整达卡巴嗪的剂量。
骨髓抑制作用可能叠加；当同时或先后使用两种或两种以上骨髓抑制剂（包括放射线）时，可能需要减少达卡巴嗪的剂量。

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骨髓抑制（白细胞减少症、血小板减少症）是人类的主要剂量限制性毒性；静脉注射剂量≥200 mg/m²时出现毒性[1]
- 腹腔注射剂量>250 mg/kg的大鼠出现胃肠道毒性（恶心、呕吐、腹泻）[3]
- 每周静脉注射200 mg/kg，持续4周的犬出现轻度肝毒性（血清转氨酶升高）；未检测到明显的肾毒性[1]
- 人类剂量>1000 mg/m²时有神经毒性（共济失调、意识混乱）的报道，但在治疗剂量下罕见[3]
- 对正常人骨髓基质细胞的细胞毒性较低，CC50>400 μM[1]

[1]. J Exp Clin Cancer Res . 2000 Mar;19(1):21-34.

[2]. J Immunol . 2004 Apr 1;172(7):4599-608.

[3]. EOncol Lett . 2013 Jul;6(1):69-74.

根据一个由科学和健康专家组成的独立委员会的说法，达卡巴嗪可能致癌。根据州或联邦政府的标签要求，它可能具有发育毒性。
达卡巴嗪呈白色至象牙色微晶或灰白色结晶固体。(NTP, 1992)
(E)-达卡巴嗪是一种N=N双键呈反式构型的达卡巴嗪。
它是一种抗肿瘤药物，对黑色素瘤具有显著活性。(引自《马丁代尔药典》，第31版，第564页)。达卡巴嗪与奥利美森联合用于治疗恶性黑色素瘤的临床试验正在进行中。
达卡巴嗪是一种烷化剂。达卡巴嗪的作用机制是烷化活性。
达卡巴嗪（也称DTIC）是一种静脉注射的烷化剂，用于治疗霍奇金淋巴瘤和恶性黑色素瘤。达卡巴嗪治疗期间常出现血清酶升高，偶见严重且特征性的急性肝功能衰竭，可能由急性肝窦阻塞综合征引起。
达卡巴嗪是一种具有抗肿瘤活性的三嗪衍生物。达卡巴嗪在细胞周期的所有阶段均能烷化和交联DNA，导致DNA功能紊乱、细胞周期阻滞和细胞凋亡。(NCI04)
它是一种抗肿瘤药物，对黑色素瘤具有显著的活性。 （摘自《马丁代尔药典》，第31版，第564页）
另见：枸橼酸达卡巴嗪（其活性成分）。

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药物适应症
用于治疗转移性恶性黑色素瘤。此外，达卡巴嗪还可与其他抗肿瘤药物联合用于霍奇金淋巴瘤的二线治疗。

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作用机制
其作用机制尚不明确，但似乎是通过其作为烷化剂的作用发挥细胞毒性作用。其他理论包括其作为嘌呤类似物抑制DNA合成，以及与巯基（-SH）相互作用。达卡巴嗪不具有细胞周期特异性。
达卡巴嗪在肝脏代谢活化后发挥烷化剂的作用。它对RNA和蛋白质合成的抑制作用似乎强于对DNA合成的抑制作用。它缓慢地杀死细胞，而且似乎在细胞周期的任何阶段，细胞对它的敏感性都不会增加……
……达卡巴嗪发挥化疗疗效需要先通过肝脏细胞色素P450系统进行N-去甲基化反应活化。在靶细胞中……发生自发裂解，释放出AIC/5-氨基咪唑-4-甲酰胺/和烷基化部分，推测为重氮甲烷……
虽然达卡巴嗪的作用机制尚不完全清楚，但它会被肝微粒体酶去甲基化，形成不稳定的单烷基衍生物，该衍生物可以自发分解成烷基化部分。鉴于此，达卡巴嗪也可迅速发生化学分解，生成4-重氮咪唑-5-甲酰胺，该物质毒性极高，但体内无抗肿瘤活性……。

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治疗用途
抗肿瘤药，烷化剂
目前，达卡巴嗪主要用于治疗恶性黑色素瘤；总体有效率约为20%。据报道，该药物对霍奇金淋巴瘤患者有疗效，尤其是在与多柔比星、博来霉素和长春碱联合使用时……；此外，该药物与多柔比星联合用于治疗多种肉瘤时也有效……。
……该药物作为抗肿瘤药物的地位仍在评估中。临床报告表明，该药物可能对某些恶性黑色素瘤和霍奇金淋巴瘤病例具有显著疗效。尚待评估的是其与其他抗肿瘤药物联合使用的可能性。
达卡巴嗪是一种抗肿瘤药物，用于治疗恶性黑色素瘤、霍奇金病、软组织肉瘤、骨肉瘤和神经母细胞瘤等疾病。它偶尔用于治疗对其他疗法产生耐药性的其他肿瘤性疾病……常用初始剂量为每日静脉或动脉注射2-4.5 mg/kg体重，连续10天，间隔4周重复给药；或每日静脉或动脉注射100-250 mg/m²体表面积，连续5天，间隔3周重复给药。
有关达卡巴嗪（共8种）的更多治疗用途（完整）数据，请访问HSDB记录页面。

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药物警告
胃肠道反应和造血抑制最为常见。如果密切监测造血功能，通常可以安全使用达卡巴嗪，不会引起严重的骨髓抑制后果。
达卡巴嗪的急性不良反应在治疗的最初几天最为明显，并随着持续用药而逐渐消退。
达卡巴嗪的骨髓抑制作用可能导致微生物感染发生率增加、伤口愈合延迟和牙龈出血。牙科治疗应尽可能在开始治疗前完成，或推迟到血细胞计数恢复正常后再进行。应指导患者在治疗期间保持良好的口腔卫生，包括谨慎使用普通牙刷、牙线和牙签。达卡巴嗪极少数情况下可能引起口腔炎，并伴有明显的不适感。
由于达卡巴嗪治疗可能抑制正常的防御机制，患者对疫苗的抗体反应可能会降低。停用导致免疫抑制的药物到患者恢复对疫苗的反应能力之间的时间间隔取决于所用免疫抑制药物的强度和类型、基础疾病以及其他因素；估计时间为 3 个月至 1 年不等。
有关达卡巴嗪（共 9 条）的更多药物警告（完整）数据，请访问 HSDB 记录页面。

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药效学
达卡巴嗪是天然存在的嘌呤前体 5-氨基-1H-咪唑-4-甲酰胺 (AIC) 的合成类似物。静脉注射达卡巴嗪后，其分布容积超过全身总水分含量，提示其可能定位于某些身体组织，可能是肝脏。其在血浆中的清除呈双相性，初始半衰期为19分钟，末端半衰期为5小时。¹ 在肾功能和肝功能不全的患者中，半衰期分别延长至55分钟和7.2小时。¹ 6小时内，尿液中原形DTIC的平均累积排泄量为注射剂量的40%。¹ DTIC主要通过肾小管分泌而非肾小球滤过清除。在治疗浓度下，达卡巴嗪与人血浆蛋白的结合率很低。

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达卡巴嗪 (DTIC) 是一种三嗪类烷化剂，主要用于治疗恶性黑色素瘤[1]
- 其抗肿瘤作用是通过代谢活化生成 MITC 介导的，MITC 可烷基化 DNA，形成交联，并诱导 DNA 损伤，最终导致细胞周期阻滞和凋亡[1]
- 已获 FDA 批准用于治疗转移性黑色素瘤和霍奇金淋巴瘤[3]
- 与免疫治疗药物（例如 IFN-γ、免疫检查点抑制剂）的协同作用归因于通过 DNA 损伤诱导的免疫原性细胞死亡增强了对肿瘤细胞的免疫识别[2]
- 由于肿瘤细胞 DNA 修复能力增强（例如同源重组蛋白上调），可能会产生耐药性[1]

C6H10N6O

182.18

182.091

C, 39.56; H, 5.53; N, 46.13; O, 8.78

4342-03-4

135398738

White solid powder

1.5±0.1 g/cm3

456.3±55.0 °C at 760 mmHg

199-205°C

229.7±31.5 °C

0.0±1.1 mmHg at 25°C

1.678

-0.28

99.73

2

5

3

13

215

0

O=C(C1=C(/N=N/N(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])N=C([H])N1[H])N([H])[H]

FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N

InChI=1S/C6H10N6O/c1-12(2)11-10-6-4(5(7)13)8-3-9-6/h3H,1-2H3,(H2,7,13)(H,8,9)/b11-10+

4-[(E)-dimethylaminodiazenyl]-1H-imidazole-5-carboxamide

DTIC-Dome; WR139007; Biocarbazine; Dacarbazine; DTIC; Dakarbazin; WR 139007; WR-139007; US trade name: DTICDome. Foreign trade names: Asercit; Dacatic; Deticene; Detimedac; Fauldetic.

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

注意： 本产品在运输和储存过程中需避光。

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

配方 1 中的溶解度: 2 mg/mL (10.98 mM) in PBS (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液; 超声助溶。 (<60°C).

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配方 2 中的溶解度: 5 mg/mL (27.45 mM) in 50% PEG300 50% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 悬浊液; 超声助溶。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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配方 3 中的溶解度: 0.5% CMC Na : 30mg/mL

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。