| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 10 mM * 1 mL in DMSO |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| 500mg |
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| 1g |
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| 2g |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
HCV replicon genotype 1a (EC50 = 50 pM); HCV replicon genotype 1b (EC50 = 9 pM); HCV replicon genotype 2a (EC50 = 71 pM); HCV replicon genotype 3a (EC50 = 146 pM); HCV replicon genotype 5a (EC50 = 33 pM); HCV replicon genotype 4a (EC50 = 12 pM); NS5A33-202 (Kd = 8 nM); NS5A26-202 (Kd = 210 nM); OATP1B (IC50 = 1.5 µM); OATP1B3 (IC50 = 3.27 µM)
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| 体外研究 (In Vitro) |
体外活性：BMS-790052 是迄今为止报道的最有效的 HCV 复制抑制剂之一。对于 HCV 基因型 1a 和 1b 复制子，BMS-790052 的平均 EC50 值分别为 50 和 9 pM。 BMS-790052 显示出至少 105 的治疗指数 (CC50/EC50)，并且对一组 10 种 RNA 和 DNA 病毒无活性，EC50 高于 10 μM。这证实了 BMS-790052 对 HCV 的特异性。在含有 HCV 基因型 1b 复制子的 Huh7 细胞中，BMS-790052 可阻断短暂和稳定的 HCV 基因组复制，EC50 值范围为 1-15 pM。 BMS-790052（100 pM 或 1 nM）已被证明可以改变 NS5A 的亚细胞定位和生化分级。 BMS-790052 抑制含有 HCV 基因型 4 NS5A 基因的杂交复制子，EC50 为 7-13 pM。 NS5A 的残基 30 是杂种复制子中 BMS-790052 介导的抗性的重要位点。激酶测定：Daclatasvir 是一种有效的 HCV NS5A 蛋白抑制剂，针对基因型 1a 和 1b 复制子的平均 EC50 值分别为 50 和 9 pM。细胞测定：通过使用具有复制能力的 1a 或 1b 复制子构建杂交体来评估达卡他韦对基因型的抗病毒活性，其中整个 NS5A 编码区或来自不同基因型的 NS5A 的前 100 个氨基酸替换亲本复制子的相应序列。据报道，达卡他韦对所有 HCV 基因型均高度有效，半数有效浓度 (EC50) 范围为 9 至 146 pM
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| 体内研究 (In Vivo) |
人源化肝脏嵌合小鼠的肝脏嵌合率估计超过 40%，静脉注射 100 µL HCV 阳性人血清样本。接种后，每 1-4 周从颈外静脉采集一次血液。 HCV RNA 水平通过 COBAS TaqMan HCV 测试在 100 倍稀释的血清中测量，测量范围较低为 3.2 log IU/mL 血清。 HCV RNA 血清水平达到平台水平后，给小鼠口服以下药物之一，每天一次，持续 4 周：40 mg/kg Asunaprevir 加 30 mg/kg Daclatasvir，15 mg/kg Ledipasvir 加 50 mg/kg。 kg GS-558093 和 50 mg/kg GS-558093 加 400 mg/kg Telaprevir。
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| 酶活实验 |
在Monolith NT.115上使用标准协议进行溶液MST结合研究。简单地说，重组蛋白NS5A26-202、NS5A33-202、L31V NS5A26-202、Y93H NS5A33-202或对照蛋白使用RED-NHS (Amine Reactive) protein labeling Kit进行标记。将NS5A与RNA、Daclatasvir (BMS790052)或AZD7295混合，最终缓冲条件为25 mM Tris-HCl, pH 8.0，含250 mM NaCl、10%甘油、0.05%吐温-20和5% DMSO。每个重复包含16步2至4倍系列稀释系列。选择蛋白质浓度(12 nM)，使在40% LED功率下观察到的荧光约为1000个单位。将样品装入疏水毛细管中，在40%激光功率下加热30秒，然后冷却5秒。在没有任何抑制剂的情况下，根据基线对数据进行归一化，在最高浓度的抑制剂下获得最大反应。解离常数KD是通过对不同稀释浓度的对数绘制归一化荧光Fnorm得到的，得到的s型结合曲线可以直接与质量作用定律的非线性解拟合。所有实验至少进行3次重复，使用GraphPad Prism分析归一化荧光温度跳变曲线。KD的比较采用单因素方差分析和Tukey后验，p < 0.01为差异有统计学意义。Hill slope分析显示每个NS5A二聚体有1个抑制剂分子结合。MST未观察到两种化合物与胰岛素调节膜氨基肽酶、nicastrin和碳酸酐酶等不相关蛋白的相互作用。在另一个对照中，我们向NS5A33-202中添加了过量的EDTA，以去除Zn2+结合位点上的金属(导致蛋白质折叠的不稳定)，未观察到与RNA或任何化合物的结合。[2]
Daclatasvir是一种有效的HCV NS5A蛋白抑制剂，对基因型1a和1b复制子的平均EC50值分别为50 pM和9 pM。 |
| 细胞实验 |
将来自不同基因型的 NS5A 编码区或 NS5A 的前 100 个氨基酸替换为具有复制能力的 1a 或 1b 复制子创建的杂交体中亲本复制子的相应序列，以测试达卡他韦针对基因型的抗病毒活性。达卡他韦的半最大有效浓度（EC50）范围为 9 至 146 pM，表明它对所有 HCV 基因型均高度有效。
转运蛋白抑制试验(预孵育法)[3] 根据先前报告(15)中描述的方法，将1B1/HEK、1B3/HEK或模拟/HEK细胞用DAA在0.1、1.0和10 μM下预孵育30分钟，之后用无抑制剂转运试验缓冲液(Krebs-Henseleint缓冲液[KHB])洗涤细胞两次。立即，如上所述，在无抑制剂的KHB中进行细胞摄取E2G或CCK-8的测定。已知CsA对OATP1B1/1B3功能具有预孵育抑制作用，在任何与预孵育抑制作用相关的实验中均以CsA作为对照。 转运蛋白抑制试验(长时间预孵育法)。[3] 使用与上述类似的方法检测DAAs对oatp1b的长期孵育前抑制作用。用DAA在1.0 μM下预孵育30 min，然后用无抑制剂DMEM洗涤1次。随后，用KHB洗涤细胞，然后进行如上所述的E2G或CCK-8摄取试验，或者用无抑制剂的DMEM在5% CO2中在37°C下进一步孵育。再孵育1或3小时后，用KHB洗涤细胞，通过转运实验评估OATP1B的功能。 转运蛋白抑制试验(预孵育和共孵育联合法)。[3] 将细胞用DMSO(0.1%)或浓度分别为0.1、0.4和1.0 μM的DAA预孵育，然后立即在与预孵育中相同浓度的DAA存在下测定OATP1B的功能。 |
| 动物实验 |
NOD/SCID male mice (5 weeks of age, 18-20 g) bearing HCV RNA-transfected cells[4]
30 mg/kg Oral administration; daily; for 27 days At the termination of experiments, all mice were euthanized by CO2 inhalation. To evaluate in vivo efficacy of antiviral agents on HCV, NOD/SCID mice bearing HCV-replicating Huh7 xenografts were used21. Briefly, HCV RNA-transfected cells mixed with Matrigel were injected into the large lobes of the livers of anesthetized immunodeficient NOD/SCID male mice (5 weeks of age, 18–20 g body weight). Four weeks after implantation, compounds dissolved in saline were orally administered to mice using a feeding needle. Serum HCV titer was monitored by RT-qPCR.[4] |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
Effects During Pregnancy and Lactation
◉ Summary of Use during Lactation Daclatasvir has been removed from the US market. It has not been studied in nursing mothers being treated for hepatitis C infection. Because it is 99% bound to maternal plasma proteins, amounts in breastmilk are likely to be very low. If daclatasvir used alone or in combination with sofosbuvir is required by the mother, it is not a reason to discontinue breastfeeding. Some sources recommend against breastfeeding when daclatasvir is used with ribavirin. Hepatitis C is not transmitted through breastmilk and breastmilk has been shown to inactivate hepatitis C virus (HCV). However, the Centers for Disease Control recommends that mothers with HCV infection should consider abstaining from breastfeeding if their nipples are cracked or bleeding. It is not clear if this warning would apply to mothers who are being treated for hepatitis C. Infants born to mothers with HCV infection should be tested for HCV infection; because maternal antibody is present for the first 18 months of life and before the infant mounts an immunologic response, nucleic acid testing is recommended. ◉ Effects in Breastfed Infants Relevant published information was not found as of the revision date. ◉ Effects on Lactation and Breastmilk Relevant published information was not found as of the revision date. |
| 参考文献 |
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| 其他信息 |
Daclatasvir hydrochloride is a hydrochloride obtained by combining daclatasvir with two molar equivalents of hydrochloric acid. It is a potent inhibitor of nonstructural protein 5A and is used for treatment of hepatitis C. It has a role as an antiviral drug and a nonstructural protein 5A inhibitor. It contains a daclatasvir(2+).
Daclatasvir Dihydrochloride is the dihydrochloride salt form of daclatasvir, an orally available inhibitor of the hepatitis C virus (HCV) non-structural protein 5A (NS5A) replication complex, with potential activity against HCV. Although the exact mechanism of action of daclatasvir has yet to be fully determined, this agent, upon oral administration and after intracellular uptake, appears to bind to domain I of the NS5A protein. This inhibits the activity of the NS5A protein and results in the disruption of the viral RNA replication complex, blockage of viral HCV RNA production, and inhibition of viral replication. NS5A, a zinc-binding and proline-rich hydrophilic phosphoprotein, plays a crucial role in HCV RNA replication. HCV is a small, enveloped, single-stranded RNA virus belonging to the Flaviviridae family. Drug Indication Daklinza is indicated in combination with other medicinal products for the treatment of chronic hepatitis C virus (HCV) infection in adults (see sections 4. 2, 4. 4 and 5. 1). , , For HCV genotype specific activity, see sections 4. 4 and 5. 1. , |
| 分子式 |
C40H52N8CL2O6
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|---|---|
| 分子量 |
738.88
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| 精确质量 |
810.338
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| 元素分析 |
C, 65.02; H, 6.82; N, 15.17; O, 12.99
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| CAS号 |
1009119-65-6
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| 相关CAS号 |
Daclatasvir;1009119-64-5
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| PubChem CID |
25154713
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| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
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| LogP |
8.11
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| tPSA |
181.62
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| 氢键供体(HBD)数目 |
6
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
8
|
| 可旋转键数目(RBC) |
13
|
| 重原子数目 |
56
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| 分子复杂度/Complexity |
1190
|
| 定义原子立体中心数目 |
4
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| SMILES |
O=C([C@]([H])(C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])N([H])C(=O)OC([H])([H])[H])N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[C@@]1([H])C1=NC([H])=C(C2C([H])=C([H])C(=C([H])C=2[H])C2C([H])=C([H])C(=C([H])C=2[H])C2=C([H])N=C([C@]3([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])N3C([C@]([H])(C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])N([H])C(=O)OC([H])([H])[H])=O)N2[H])N1[H]
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| InChi Key |
BVZLLUDATICXCI-JMSCDMLISA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C40H50N8O6.2ClH/c1-23(2)33(45-39(51)53-5)37(49)47-19-7-9-31(47)35-41-21-29(43-35)27-15-11-25(12-16-27)26-13-17-28(18-14-26)30-22-42-36(44-30)32-10-8-20-48(32)38(50)34(24(3)4)46-40(52)54-6;;/h11-18,21-24,31-34H,7-10,19-20H2,1-6H3,(H,41,43)(H,42,44)(H,45,51)(H,46,52);2*1H/t31-,32-,33-,34-;;/m0../s1
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| 化学名 |
methyl N-[(2S)-1-[(2S)-2-[5-[4-[4-[2-[(2S)-1-[(2S)-2-(methoxycarbonylamino)-3-methylbutanoyl]pyrrolidin-2-yl]-1H-imidazol-5-yl]phenyl]phenyl]-1H-imidazol-2-yl]pyrrolidin-1-yl]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]carbamate;dihydrochloride
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| 别名 |
BMS-790052; BMS 790052; EBP 883;EBP-883; EBP883; BMS790052; Daclatasvir 2HCl; Daclatasvir HCl; EBP-883; Daclatasvir 2HCl; Daklinza; Daclatasvir (dihydrochloride); Daclatasvir dihydrochloride; Daklinza (trade name)
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month 注意： 请将本产品存放在密封且受保护的环境中，避免吸湿/受潮。 |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
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|---|---|---|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 1 mg/mL (1.23 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 10.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 1 mg/mL (1.23 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 10.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 1 mg/mL (1.23 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.3534 mL | 6.7670 mL | 13.5340 mL | |
| 5 mM | 0.2707 mL | 1.3534 mL | 2.7068 mL | |
| 10 mM | 0.1353 mL | 0.6767 mL | 1.3534 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
| NCT Number | Recruitment | interventions | Conditions | Sponsor/Collaborators | Start Date | Phases |
| NCT03748745 | Completed | Drug: Daclatasvir dihydrochloride Drug: SH229 |
Drug Interactions | Nanjing Sanhome Pharmaceutical, Co., Ltd. |
November 19, 2018 | Phase 1 |
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西米普韦
(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基脲苷
达卡他韦
特拉匹伟
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