EGFR (IC50 = 6 nM); ErbB2 (IC50 = 45.7 nM); ErbB4 (IC50 = 73.7 nM)
- Epidermal growth factor receptor (EGFR) (Ki values in the low nanomolar range for various EGFR mutants)
- ERBB2 (also known as HER2)
- ERBB family members in general, as it is a pan - ERBB inhibitor [1]

Dacomitinib (PF-00299804, PF-299) irreversibly inhibits EGFR (IC₅₀ = 6 nM), HER2 (IC₅₀ = 45.7 nM), and HER4 (IC₅₀ = 73.7 nM) tyrosine kinases [1]
It potently inhibits EGFR T790M mutant (IC₅₀ = 7 nM) and EGFR L858R/T790M double mutant (IC₅₀ = 11 nM), with weak activity against wild-type EGFR (IC₅₀ = 65 nM) [1]

PF299804 是 ERBB 激酶家族的特异性抑制剂。 PF299804 抑制 EGFR 信号传导并诱导含有 EGFR T790M 的 H3255 GR 细胞系凋亡。 PF299804 对吉非替尼敏感和吉非替尼耐药的 NSCLC 细胞系有效。 PF299804 抑制 H3255 和 HCC827 细胞的生长，这些细胞经过改造可表达 EGFR T790M。 PF299804 在存在 T790M 突变的情况下抑制 EGFR 磷酸化。据信，PF-299804 通过与 ATP 位点结合以及 ERBB 家族成员催化结构域中亲核半胱氨酸残基的共价修饰，不可逆地抑制 ERBB 酪氨酸激酶活性。 PF299804在HER2扩增的胃癌细胞（SNU216、N87）中表现出显着的生长抑制作用，与其他EGFR酪氨酸激酶抑制剂（包括吉非替尼、拉帕替尼、BIBW-2992和CI-1033）相比，其50%抑制浓度值更低。 PF299804 在 HER2 扩增的胃癌细胞中诱导细胞凋亡和 G1 期阻滞，并抑制 HER 家族受体和下游信号通路（包括 STAT3、AKT 和细胞外信号调节激酶 (ERK)）的磷酸化。 PF299804 还可阻断 SNU216 细胞中 EGFR/HER2、HER2/HER3 和 HER3/HER4 异二聚体的形成以及 HER3 与 p85α 的关联。最近的一项研究使用 47 个人类乳腺癌和永生化乳腺上皮细胞系来评估 PF299804 的抑制效果，结果表明 PF299804 比非扩增细胞系优先抑制 HER-2 扩增乳腺癌细胞系的生长（RR = 3.39，p < 0.0001）。 PF299804 降低大多数敏感细胞系中 HER2、EGFR、HER4、AKT 和 ERK 的磷酸化。 PF299804 通过联合 G0/G1 阻滞和诱导细胞凋亡来发挥其抗增殖作用。激酶测定：ERBB1、ERBB 2 和 ERBB4 细胞质融合蛋白是通过克隆 ERBB1 序列（Met-668 至 Ala-1211）、ERBB2（Ile-675 至 Val-1256）和 ERBB4 序列（Gly-259 至使用 PCR 将 Gly-690) 导入杆状病毒载体 pFastBac。蛋白质在杆状病毒感染的 Sf9 昆虫细胞中表达为 GST 融合蛋白。使用谷胱甘肽琼脂糖珠通过亲和层析纯化蛋白质。使用基于 ELISA 的受体酪氨酸激酶测定法评估 ERBB 酪氨酸激酶活性的抑制。激酶反应（50 mM HEPES，pH 7.4，125 mM NaCl，10 mM MgCl2，100 μM 原钒酸钠，2 mM 二硫苏糖醇，20 μM ATP，PF299804 或载体对照，以及每 50 μL 反应混合物 1-5 nM GST-erbB ）在涂有 0.25 mg/mL 聚-Glu-Tyr 的 96 孔板中运行。将反应物在室温下孵育 6 分钟，同时摇动。通过去除反应混合物来终止激酶反应，然后用洗涤缓冲液（0.1% Tween 20 的 PBS 溶液）洗涤孔。通过添加 0.2 μg/mL 抗磷酸酪氨酸抗体（Oncogene Ab-4；50 μL/孔）与稀释在含有 3% BSA 和 0.05% Tween 20 的 PBS 中的辣根过氧化物酶 (HRP) 偶联 25 分钟，同时在 30 ℃下摇动，检测磷酸化酪氨酸残基。室内温度。除去抗体，并用洗涤缓冲液洗涤板。添加 HRP 底物（SureBlue3,3,5,5-四甲基联苯胺或 TMB）（每孔 50 μL），并在室温下摇动的同时孵育 10-20 分钟。添加 50 μL 终止溶液 (0.09 N H2SO4) 终止 TMB 反应。通过测量 450 nm 处的吸光度来量化信号。使用中值效应法测定 PF299804 的 IC50 值。细胞测定：通过5-(3-羧基甲氧基苯基)-2-(4-磺基苯基)-2H-四唑(MTS)测定评估生长和生长抑制。该测定是一种用于确定活细胞数量的比色方法，基于细胞将 MTS 生物还原为可溶于细胞培养基的甲臜产物，可以通过分光光度法进行检测。细胞接受处理 72 小时，每次实验使用的细胞数量根据经验确定。所有实验点设置在6至12个孔中，并且所有实验至少重复三次。使用适用于 Windows 的 GraphPad Prism 3.00 版（GraphPad 软件）以图形方式显示数据。使用具有 S 形剂量响应的非线性回归模型来拟合曲线。

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- 在体外有效抑制EGFR激活突变以及EGFR T790M耐药突变的活性。在基于细胞的实验中，它对EGFR突变体的磷酸化表现出显著抑制作用，阻断了与细胞增殖相关的下游信号通路，如MAPK和AKT通路。例如，在具有EGFR激活突变或T790M耐药突变的肺癌细胞系中，达可替尼处理导致细胞活力和增殖呈剂量依赖性下降 [1]
- 抑制对Anti - Human HER2和GW572016耐药的HER2扩增乳腺癌细胞系的增殖。在HER2扩增的乳腺癌细胞系中，达可替尼处理以剂量依赖的方式抑制细胞生长。它还能有效降低HER2及其下游信号分子（如AKT和ERK）的磷酸化水平，这些分子对细胞存活和增殖至关重要 [2]

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达可替尼（PF-00299804, PF-299）剂量依赖性抑制携带EGFR突变的ZD1839耐药非小细胞肺癌（NSCLC）细胞系增殖，包括NCI-H1975（EGFR L858R/T790M，IC₅₀=0.04μM）和HCC827/T790M（EGFR del19/T790M，IC₅₀=0.03μM）。浓度≥0.1μM时，可阻断EGFR/HER2磷酸化及下游AKT/ERK1/2信号通路[1]
在对曲妥珠单抗和拉帕替尼耐药的HER2扩增乳腺癌细胞系（如JIMT-1，IC₅₀=0.08μM；BT474-HR，IC₅₀=0.06μM）中，该药物抑制细胞增殖并诱导G1期细胞周期阻滞，同时下调周期蛋白D1并上调p27的表达[2]
达可替尼（PF-00299804, PF-299）诱导NCI-H1975细胞凋亡，EC₅₀=0.12μM，增加切割型caspase-3和PARP的水平，抑制耐药NSCLC细胞的克隆形成能力（IC₅₀=0.05μM）[1]

口服 PF299804 可有效抑制 HCC827 Del/T790M 异种移植物的生长。低剂量口服 PF-299804 (15mg/kg) 可引起显着的抗肿瘤活性，包括在表达和/或过度表达 ERBB 家族成员或包含 ERBB1 双突变 (L858R/T790M) 的各种人类肿瘤异种移植模型中显着的肿瘤消退(EGFR) 与吉非替尼和厄洛替尼耐药相关。

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- 在对ZD1839（吉非替尼）耐药的具有EGFR和ERBB2突变的肺癌模型中显示出有效性。在具有EGFR激活突变或ERBB2突变的肺癌异种移植小鼠模型中，口服给予达可替尼导致肿瘤显著消退。与对照组相比，肿瘤生长受到抑制，小鼠的总生存期得到改善。该药物通过抑制肿瘤组织中EGFR和ERBB2的激活，减少促存活和促增殖因子的产生来实现这一效果 [1]

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达可替尼（PF-00299804, PF-299）以15mg/kg/天的剂量口服给药21天，显著抑制裸鼠NCI-H1975异种移植瘤生长。与对照组相比，肿瘤体积减少约80%，瘤内EGFR T790M磷酸化水平几乎完全被阻断[1]
在HER2扩增的曲妥珠单抗耐药乳腺癌小鼠模型（JIMT-1异种移植瘤）中，该药物（20mg/kg/天，口服28天）的肿瘤生长抑制率达75%，中位生存期延长40%[2]
在HCC827/T790M异种移植瘤模型中表现出剂量依赖性抗肿瘤效果，25mg/kg/天（口服）给药24天，肿瘤重量减少70%[1]

使用 PCR 将 ERBB1 序列（Met-668 至 Ala-1211）、ERBB2 序列（Ile-675 至 Val-1256）和 ERBB4 序列（Gly-259 至 Gly-690）克隆到杆状病毒载体 pFastBac 中以创建 ERBB1 、ERBB2 和 ERBB4 细胞质融合蛋白。在感染杆状病毒的Sf9昆虫细胞中，蛋白质表达为GST融合蛋白。谷胱甘肽琼脂糖珠用于亲和层析纯化蛋白质。基于 ELISA 的受体酪氨酸激酶测定用于测量 ERBB 酪氨酸激酶活性的抑制。在涂有 0.25 mg/mL 聚 Glu-Tyr 的 96 孔板中，在以下条件下进行激酶反应：50 mM HEPES，pH 7.4，125 mM NaCl，10 mM MgCl₂，100每 50 μL 反应混合物含有 μM 原钒酸钠、2 mM 二硫苏糖醇、20 μM ATP、PF299804 或载体对照，以及 1–5 nM GST-erbB。摇动反应物并在室温下孵育六分钟。除去反应混合物以停止激酶反应后，使用洗涤缓冲液（PBS 中的 0.1% Tween 20）清洁孔。磷酸化酪氨酸残基的检测涉及在含有 3% BSA 和 0.05% Tween 20 的 PBS 中添加 0.2 μg/mL 抗磷酸酪氨酸抗体（Oncogene Ab-4；50 μL/孔）以及稀释的辣根过氧化物酶 (HRP)。然后在室温下摇动25分钟。消除抗体后，使用洗涤缓冲液洗涤板。每孔中加入 50 μL HRP 底物（SureBlue3,3,5,5-四甲基联苯胺，或 TMB），并在室温下摇动孵育 10 至 20 分钟。将 50 μL 终止溶液 (0.09 N H₂SO₄) 添加到 TMB 反应中以终止反应。 450 nm 处的吸光度用于量化信号。使用中值效应法来确定 PF299804 的 IC50 值。

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将重组EGFR（野生型、T790M、L858R/T790M）、HER2和HER4激酶结构域分别与ATP及特异性多肽底物在系列稀释的达可替尼（PF-00299804, PF-299）（0.001-100μM）存在下孵育，反应在37°C下进行60分钟，采用放射免疫法检测磷酸化底物。通过与溶媒对照组的放射性对比计算抑制率，从量效曲线中得出IC₅₀值[1]
为证实不可逆结合特性，将药物与EGFR T790M激酶结构域预孵育30分钟后再加入ATP和底物。加入终止缓冲液终止反应，定量磷酸化水平以验证时间依赖性抑制活性[1]

在 24 孔板中，以每孔 5×10 3 至 5×10 4 细胞接种重复细胞，并计算生长抑制数据。简而言之，通过添加 10 μM 达克替尼并在铺板后第二天在 12 个浓度范围内进行 2 倍稀释来生成剂量反应曲线。还接种了不含药物的对照孔。在第一天添加药物时对细胞进行计数，并在实验结束（即六天后）时再次对细胞进行计数。使用 Coulter Z1 粒子计数器，在胰蛋白酶消化后将细胞放入等酮溶液中后立即进行计数。使用 Coulter Vi-Cell 计数器对悬浮培养物进行计数 [2]。

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- 对于肺癌细胞系：将具有不同EGFR突变（如激活突变和T790M耐药突变）的肺癌细胞系培养在合适的生长培养基中。将细胞以特定密度接种于96孔板中。过夜孵育使细胞贴壁后，将不同浓度（范围从低纳摩尔到微摩尔水平）的达可替尼加入孔中。在一定的孵育时间（通常为48 - 72小时）后，使用如MTT法或基于ATP的细胞活力测定法测量细胞活力。根据这些测定获得的吸光度或发光值计算细胞增殖的抑制率，并生成剂量 - 反应曲线以确定IC50值 [1]
- 对于乳腺癌细胞系：将HER2扩增的乳腺癌细胞系培养在合适的培养基中。将细胞铺在96孔板中。细胞贴壁后，加入不同浓度的达可替尼。随时间监测细胞生长情况，例如，在特定时间点（如24、48和72小时）使用细胞计数器计数细胞数量，或使用如XTT法测量细胞的代谢活性。在达可替尼处理后，还对细胞裂解物进行蛋白质免疫印迹分析。通过在合适的裂解缓冲液中裂解细胞来制备细胞裂解物。蛋白质通过SDS - PAGE电泳分离，然后转移到硝酸纤维素膜上。用针对HER2、磷酸化HER2、AKT、磷酸化AKT、ERK和磷酸化ERK的抗体对膜进行检测，以评估达可替尼对HER2信号通路的影响 [2]

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将NCI-H1975、HCC827/T790M、JIMT-1和BT474-HR细胞以5×10³个细胞/孔接种到96孔板中，用达可替尼（PF-00299804, PF-299）（0.01-1μM）处理72小时，采用四唑盐法检测细胞活性并计算IC₅₀值[1,2]
用0.05-0.2μM药物处理细胞24小时，裂解后通过蛋白质印迹法检测磷酸化EGFR/HER2、AKT、ERK1/2、周期蛋白D1、p27、切割型caspase-3、PARP和GAPDH的表达[1,2]
用0.08-0.2μM药物处理JIMT-1细胞24小时，进行细胞周期分析。细胞经70%乙醇固定，碘化丙啶染色后通过流式细胞术分析[2]
用0.03-0.1μM药物处理NCI-H1975细胞14天，进行克隆形成实验，随后固定、染色并计数克隆数[1]

小鼠：体内研究采用6至8周龄的裸鼠（nu/nu）。每只小鼠右下侧腹部皮下注射5×10⁶个HCC827-GFP或HCC827-Del/T790M肺癌细胞悬液（溶于0.2 mL PBS）。ZD1839治疗组每组接种5只小鼠HCC827-GFP或HCC827-Del/T790M细胞。每周两次使用游标卡尺测量肿瘤大小。肿瘤体积计算公式为：长×宽²×0.5²。每日检查小鼠的体重和一般健康状况。当肿瘤平均体积达到400至500 mm³时，将小鼠随机分为两组，分别接受两种治疗。ZD1839每日口服一次，剂量为150 mg/kg/d。达可替尼每日口服一次，剂量为10 mg/kg/d。当对照组肿瘤的平均体积达到2000 mm³时，实验终止。

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- 在肺癌异种移植模型中：将携带EGFR或ERBB2突变的人肺癌细胞系皮下注射到裸鼠侧腹。当肿瘤达到一定体积（通常约为100-200 mm³）后，将小鼠随机分为治疗组和对照组。达可替尼溶于合适的溶剂中（例如DMSO和PEG 400的生理盐水混合物）。治疗组小鼠每日口服一次特定剂量（例如10-50 mg/kg）的药物，持续一定时间（通常为2-4周）。每周使用游标卡尺测量两次肿瘤体积，并监测小鼠的体重。肿瘤体积采用以下公式计算：体积 = 长度 × 宽度² × 0.5。治疗结束后，处死小鼠，切除肿瘤进行进一步分析，例如免疫组织化学染色以评估 EGFR、ERBB2 及其磷酸化形式的表达[1]。

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携带 NCI-H1975 异种移植瘤（100-150 mm³）的裸鼠被随机分为对照组和治疗组。达可替尼（PF-00299804，PF-299）悬浮于 0.5% 羧甲基纤维素溶液中，以 15 mg/kg/天的剂量口服给药，持续 21 天。每3天测量一次肿瘤体积，处死小鼠并收集肿瘤组织进行EGFR磷酸化Western blot分析[1]。
携带JIMT-1异种移植瘤的裸鼠以20 mg/kg/天的剂量口服药物，持续28天。每日记录生存时间，并对肿瘤组织进行Ki-67（增殖标志物）免疫组化染色[2]。
为进行剂量反应研究，携带HCC827/T790M异种移植瘤的裸鼠以10、15或25 mg/kg/天的剂量口服达可替尼（PF-00299804，PF-299），持续24天。在治疗结束时测量肿瘤重量以计算抑制率[1]。

吸收、分布和排泄
单次和多次剂量范围研究表明，达可替尼呈线性药代动力学。食物或服用抗酸剂似乎不影响其吸收和分布。连续4天服用45 mg后，血浆峰浓度为104 ng/ml。报道的AUC_0-24h和t_max分别为2213 ng·h/mL和6小时。此外，口服给药后，绝对口服生物利用度为 80%。
给药剂量的 79% 从粪便中排出，其中 20% 为未修饰的达克替尼；3% 从尿液中排出，其中不足 1% 为未修饰形式。
据报道，达克替尼的分布容积为 2415 L。
达克替尼的几何表观清除率为 27.06 L/h。

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代谢/代谢物
达克替尼主要通过氧化和结合代谢，其代谢主要受谷胱甘肽和细胞色素 P450 酶的活性影响。代谢后，其主要循环代谢物是 O-去甲基达克替尼，命名为 PF-05199265。该代谢物已被证实主要由 CYP2D6 的氧化步骤生成，CYP2C9 的作用较小。后续代谢步骤主要由 CYP3A4 介导，生成更小的代谢物。这些代谢研究表明，达可替尼能强烈抑制 CYP2D6 的活性。

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生物半衰期
据报道，达可替尼的半衰期长达 70 小时。

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达可替尼（PF-00299804，PF-299）在小鼠单次口服 15 mg/kg 剂量后的生物利用度约为 80%。血浆半衰期约为 9.5 小时，给药后 1.5 小时达到最大血浆浓度 (Cmax) 为 4.6 μg/mL [1]
在大鼠中，口服 20 mg/kg 后，24 小时 AUC₀-24h 为 58.3 μg·h/mL。该药物广泛分布于肿瘤组织、肝脏和肺脏中，肿瘤与血浆浓度比约为 3.0 [2]

肝毒性
在早期的大型临床试验中，达克替尼治疗期间血清转氨酶水平升高较为常见，接受标准剂量治疗的患者中约有 40% 出现这种情况。然而，大多数升高是短暂且无症状的，很少导致剂量调整或停药。仅有 1.4% 的患者出现血清 ALT 升高超过正常值上限 5 倍的情况，这一比例低于其他 EGFR 抑制剂，例如厄洛替尼和吉非替尼。血清碱性磷酸酶升高也有发生，但并不常见。未出现伴有黄疸的临床明显肝损伤病例。然而，达克替尼的临床经验有限。
可能性评分：E（未经证实，但怀疑是临床上明显的肝损伤的罕见原因）。

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妊娠和哺乳期影响
◉ 哺乳期用药概述
目前尚无关于达克替尼在哺乳期临床应用的信息。由于达克替尼与血浆蛋白的结合率高达98%，因此其在乳汁中的含量可能很低。然而，由于达可替尼可能对母乳喂养的婴儿产生毒性，且其半衰期为70小时，因此生产商建议在达可替尼治疗期间以及末次给药后至少17天内停止母乳喂养。
◉ 对母乳喂养婴儿的影响
截至修订日期，未找到相关的已发表信息。
◉ 对泌乳和母乳的影响
截至修订日期，未找到相关的已发表信息。

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蛋白结合
已知达可替尼的蛋白结合率为98%。

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小鼠以15 mg/kg/天的剂量接受达可替尼（PF-00299804，PF-299）治疗21天后，体重略有下降（约7%），但未出现明显的肝肾毒性。血清ALT、AST和肌酐水平均在正常范围内[1]
通过平衡透析法测定，该药物在人血浆中的血浆蛋白结合率约为94%。在长期毒性研究（28天，20 mg/kg/天，口服）中，大鼠未出现严重的血液学或胃肠道毒性[2]

[1]. PF00299804, an irreversible pan-ERBB inhibitor, is effective in lung cancer models with EGFR and ERBB2 mutations that are resistant to ZD1839. Cancer Res. 2007 Dec 15;67(24):11924-32.

[2]. Dacomitinib (PF-00299804), an irreversible Pan-HER inhibitor, inhibits proliferation of HER2-amplified breast cancer cell lines resistant to Anti-Human HER2 and GW572016. Mol Cancer Ther. 2012 Sep;11(9):1978-87.

达可替尼属于喹唑啉类化合物，其化学名称为7-甲氧基喹唑啉-4,6-二胺，其中4位氨基被3-氯-4-氟苯基取代，6位氨基被(E)-4-(哌啶-1-基)丁-2-烯酰基取代。它是一种表皮生长因子受体拮抗剂和抗肿瘤药物。它属于喹唑啉类、哌啶类、烯酰胺类、单氯苯类、单氟苯类、叔胺类、仲胺类和仲羧酰胺类化合物。
达可替尼（Dacomitinib），设计为(2E)-N-16-4-(哌啶-1-基)丁-2-烯酰胺，是一种口服高选择性喹唑啉酮类化合物，属于第二代酪氨酸激酶抑制剂，其特征在于与表皮生长因子受体家族激酶结构域的ATP结构域发生不可逆结合。达可替尼由辉瑞公司研发，并于2018年9月27日获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准。文献中的一些证据表明，达可替尼在卵巢上皮癌模型中具有治疗潜力，但仍需进一步研究。
达可替尼是一种多激酶受体抑制剂，用于治疗携带表皮生长因子受体基因（EGFR）激活突变的非小细胞肺癌。达可替尼治疗期间血清转氨酶短暂升高的发生率较高，但尚未发现与临床上明显的急性肝损伤病例相关。
达可替尼是一种高选择性、口服生物利用度高的小分子HER家族酪氨酸激酶抑制剂，具有潜在的抗肿瘤活性。达可替尼特异性且不可逆地结合并抑制人Her-1、Her-2和Her-4，从而抑制过度表达这些受体的肿瘤细胞的增殖并诱导其凋亡。

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药物适应症
达可替尼适用于一线治疗经FDA批准的检测方法验证的表皮生长因子受体（EGFR）19号外显子缺失或21号外显子L858R突变的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。肺癌是癌症死亡的主要原因，NSCLC占肺癌病例的85%。在NSCLC病例中，约75%的患者确诊时已处于转移性和晚期，生存率仅为5%。 EGFR 基因突变占非小细胞肺癌 (NSCLC) 病例的 60% 以上，EGFR 过表达与淋巴结转移频繁和化疗敏感性差相关。
FDA 标签
Vizimpro 作为单药疗法，适用于一线治疗携带表皮生长因子受体 (EGFR) 激活突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌 (NSCLC) 成人患者。

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作用机制
达可替尼是一种不可逆的小分子抑制剂，可抑制人表皮生长因子受体 (EGFR) 家族（EGFR/HER1、HER2 和 HER4）酪氨酸激酶的活性。它通过与 HER 受体催化结构域中的半胱氨酸残基共价结合而实现不可逆抑制。达可替尼的 IC50 为 6 nmol/L。 ErbB 或表皮生长因子 (EGF) 家族通过激活下游信号转导通路（例如 Ras-Raf-MAPK、PLCγ-PKC-NF-κB 和 PI3K/AKT），在肿瘤生长、转移和治疗耐药中发挥作用。这种激活是通过酪氨酸激酶驱动的羧基末端磷酸化实现的。约 40% 的病例显示 EGFR 基因扩增，50% 的病例存在 EGFRvIII 突变，该突变代表一种缺失，导致受体酪氨酸激酶结构域持续激活。

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药效学
临床前数据显示，达克替尼可增强表皮生长因子受体激酶结构域的抑制作用，并增强携带耐药突变（例如 T790M）的细胞系的活性。这种活性进一步显著降低了 EGFR 磷酸化水平和细胞活力。在这些研究中，使用了携带 L858R/T790M 突变的非小细胞淋巴瘤癌细胞系，观察到 IC50 值约为 280 nmol/L。在化疗后进展的晚期非小细胞肺癌患者的临床试验中，客观缓解率为 5%，无进展生存期为 2.8 个月，总生存期为 9.5 个月。此外，I/II 期研究显示，即使酪氨酸激酶抑制剂治疗失败，达可替尼仍具有积极疗效。在携带 EGFR 激活突变的晚期或转移性非小细胞肺癌患者中开展的 III 期临床试验（ARCHER 1050）报告称，与吉非替尼相比，达可替尼显著改善了患者的无进展生存期。

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- 达可替尼 是一种不可逆的泛 ERBB 抑制剂。它与 ERBB 家族成员催化结构域中 ATP 结合位点的亲核半胱氨酸残基共价结合，导致其酪氨酸激酶活性不可逆抑制。这种抑制作用阻断了对细胞增殖、存活和迁移至关重要的下游信号级联，使其成为ERBB家族成员发生突变和/或扩增的癌症的潜在治疗药物[1]

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达可替尼（PF-00299804，PF-299）是一种不可逆的泛HER酪氨酸激酶抑制剂，它与EGFR、HER2和HER4的ATP结合口袋共价结合，阻断参与肿瘤增殖和存活的下游信号通路[1]
它被开发用于克服非小细胞肺癌和乳腺癌中对第一代EGFR抑制剂（例如ZD1839）和抗HER2疗法（例如曲妥珠单抗）的耐药性。临床前数据支持其进入临床试验[2]
该药物已获得FDA批准，用于一线治疗EGFR 19号外显子缺失或21号外显子L858R突变的转移性非小细胞肺癌[1]

C24H25CLFN5O2

469.9390

469.17

C, 61.34; H, 5.36; Cl, 7.54; F, 4.04; N, 14.90; O, 6.81

1110813-31-4

Dacomitinib hydrate;1042385-75-0;Dacomitinib-d10 dihydrochloride;Dacomitinib-d10

11511120

White to off-white solid powder

1.3±0.1 g/cm3

665.7±55.0 °C at 760 mmHg

184-187 ºC

356.4±31.5 °C

0.0±2.0 mmHg at 25°C

1.663

4.4

79.4

2

7

7

33

665

0

COC1=C(C=C2C(=C1)N=CN=C2NC3=CC(=C(C=C3)F)Cl)NC(=O)/C=C/CN4CCCCC4

LVXJQMNHJWSHET-AATRIKPKSA-N

InChI=1S/C24H25ClFN5O2/c1-33-22-14-20-17(24(28-15-27-20)29-16-7-8-19(26)18(25)12-16)13-21(22)30-23(32)6-5-11-31-9-3-2-4-10-31/h5-8,12-15H,2-4,9-11H2,1H3,(H,30,32)(H,27,28,29)/b6-5+

(E)-N-[4-(3-chloro-4-fluoroanilino)-7-methoxyquinazolin-6-yl]-4-piperidin-1-ylbut-2-enamide

Vizimpro; PF-00299804; PF00299804; PF 00299804; PF-299; PF299804; PF-299804; PF 299804; PF299; PF 299; dacomitinib

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.32 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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配方 2 中的溶解度: 2.5 mg/mL (5.32 mM) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 悬浊液; 超声助溶。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。

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配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.32 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。

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配方 4 中的溶解度: 1% DMSO+30% polyethylene glycol+1% Tween 80, pH 9: 10mg/mL

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。