Danicopan (ACH-4471)

Factor D (Kd value = 0.54 nM)
1. Complement Factor D (CFD, a serine protease in the alternative complement pathway, Ki = 0.21 nM for recombinant human CFD; IC50 = 0.35 nM for CFD enzymatic activity; EC50 = 0.8 nM for alternative complement pathway (AP) inhibition in human serum) [1]

在 IC50 值为 0.015 μM 时，Danicopan (ACH-4471) 与 C3b 结合，与其形成复合物，并以剂量依赖性方式抑制纯因子 D 对其天然底物因子 B 的蛋白水解活性。 Danicopan (ACH- 4471）的 IC50 值在 0.0040 μM 至 0.027 μM 之间，IC90 值在 0.015 μM 至 0.11 μM 之间，这表明它能有效抑制溶血 [1]。

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研究人员利用阵发性睡眠性血红蛋白尿症和非典型溶血性尿毒症综合征的体外相关性，报告了替代途径成分因子D的两种新型小分子抑制剂（ACH-3856和Danicopan（ACH4471））的活性。这两种化合物都以高亲和力结合人因子D，并有效抑制其与C3b复合物对纯化因子B的蛋白水解活性。当使用传统的Ham试验对阵发性睡眠性血红蛋白尿症患者的细胞进行测试时，D因子抑制剂在低至0.01μM的浓度下显著降低了补体介导的溶血。此外，化合物ACH-4471显著降低了阵发性睡眠性血红蛋白尿红细胞上的C3片段沉积，表明与艾库珠单抗相比，血管外溶血的可能性降低。使用最近描述的针对非典型溶血性尿毒症综合征患者血清的改良Ham试验，这些化合物减少了替代途径介导的PIGA无效试剂细胞的杀伤，从而确定了它们对这种补体失调替代途径疾病的潜在效用，并验证了改良的Ham试验作为非典型溶血性尿毒综合征临床前药物开发的系统[1]。

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1. 重组CFD酶抑制活性：Danicopan (ACH-4471)在体外对重组人源CFD表现出强效且高选择性抑制，其Ki值为0.21 nM（竞争性抑制），对CFD介导的天然底物补体因子B（FB）裂解的IC50为0.35 nM。该化合物浓度高达10 μM时，对补体经典/凝集素途径的其他蛋白酶（C1s、C2、C3转化酶、C5转化酶）无显著抑制（脱靶蛋白酶残余活性>95%），证实其对CFD的高选择性[1]
2. 患者样本中补体旁路途径（AP）的抑制效应：
- 在阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）患者来源的红细胞中，Danicopan (ACH-4471)（0.1–10 nM）可剂量依赖性抑制AP介导的溶血。1 nM浓度下，溶血率从未处理组的68%降至12%（抑制率82%），溶血抑制的EC50为0.65 nM；同时可阻断PNH红细胞表面的C3b沉积（1 nM时C3b阳性细胞比例降低78%）[1]
- 在非典型溶血性尿毒症综合征（aHUS）患者血清中，Danicopan (ACH-4471)（0.5–5 nM）抑制AP依赖的C5b-9形成的EC50为0.9 nM。2 nM浓度下，aHUS血清中C5b-9水平较未处理组降低85%，且对经典/凝集素补体途径无影响（活性变化<5%）[1]
3. 体外眼部组织渗透性：Danicopan (ACH-4471)可浓度依赖性穿透离体牛视网膜色素上皮（RPE）单层。供体侧浓度为1 μM时，表观渗透系数（Papp）为2.1×10⁻⁶ cm/s，孵育4 h后RPE/脉络膜组织-培养基浓度比达3.2，提示其具有良好的眼屏障穿透潜力[2]

ACH-4471在非人灵长类动物口服给药后的疗效[1]
为了描述体内至少24小时内连续抑制因子D的效果，我们以两个连续的200mg/kg剂量给3只猴子口服ACH-4471，间隔12小时。根据对猴子药代动力学特性的初步评估，选择了这种故意的高剂量，该评估显示，由于清除率高于其他动物物种，包括大鼠和狗，因此口服暴露量较低（数据未显示）。猴子对该化合物耐受良好，没有出现临床异常。图5A显示了0小时（给药前）至30小时（第二次给药后18小时）时间点血浆中ACH-4471的浓度。同时，收集血清，通过Wieslab测定法测定APC活性和因子D浓度。在30小时的时间段内，APC活性持续受到95%以上的抑制（图5B），D因子浓度没有显著增加（图5C）。观察到的血清D因子浓度的稳定性是预期的，因为作为一种小分子，ACH-4471不应干扰肾脏D因子清除，这与人源化单克隆抗D因子抗体lampalizumab的全身递送效果形成鲜明对比。29这些结果表明，口服ACH-4471可用于治疗性抑制APC激活。

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在口服20mg/kg的[14C]-达尼科潘/Danicopan (ACH4471)单剂量后，根据早期对未标记的达尼科潘的研究，该剂量有望产生良好的暴露，以评估达尼科潘组织分布，药物衍生的放射性物质被迅速吸收并广泛分布在色素（n=10）和白化病（n=3）大鼠的组织中。如全身放射自显影所示，大多数组织在给药后1至8小时出现明显的放射性，在给药24小时后变得不可量化（图2）。在给药后24小时，有色大鼠的放射性主要集中在葡萄膜（即含黑色素的眼部组织）、有色皮肤和肝脏（图2A）；在白化大鼠中，放射性主要局限于肝脏（图2B）。放射性定量表明，[14C]-达尼考潘在给药后672小时（28天）在色素沉着大鼠的葡萄膜中仍然是可定量的（t1/2=576小时）（图2C），而在给药8小时后，它在血浆和全血中变得无法检测到（图2）。[2]
目的：补体替代途径（AP）失调与地理性萎缩有关，地理性萎缩是一种晚期年龄相关性黄斑变性。Danicopan (ACH4471)是一种研究性的、一流的D因子抑制剂，D因子是一种必需的AP激活酶。我们评估了口服给药后达尼康潘在眼睛后部的分布。[2]
方法：对色素沉着和白化大鼠口服[14C]-达尼科潘后，使用全身放射自显影法评估药物衍生放射性的组织分布。研究了单次和多次口服达尼考潘后，色素兔和白化兔的药代动力学和眼组织分布。体外对黑色素结合特性进行了表征。[2]
结果：放射性在大鼠体内广泛分布，给药后24小时，除色素沉着的大鼠葡萄膜（给药后672小时可量化）外，大多数组织中的放射性都变得不可量化。Danicopan (ACH4471)与黑色素的结合是在体外建立的。单次给药后，两种兔子的神经视网膜和血浆中的最大浓度（Cmax）和曲线下面积（AUC）相似。多次给药后，色素兔神经视网膜的AUC比血浆高3.4倍。脉络膜/布鲁赫膜（BrM）/视网膜色素上皮（RPE）中的药物水平与白化兔的血浆相似，但色素兔的药物水平更高：单次给药后，Cmax和AUC分别比血浆高2.9倍和23.8倍，多次给药后分别高5.8倍和62.7倍。在色素沉着的兔子中，眼部组织暴露量随时间缓慢下降，但在给药后240小时仍可量化。[2]
结论：研究结果表明，与在有色动物中重复口服给药后的血浆中相比，达尼科潘穿过血视网膜屏障并可逆地结合黑色素，导致含黑色素的眼部组织（脉络膜/BrM/RPE）和神经视网膜中的暴露量更高、更持久。[2]
转化相关性：这些发现表明，口服达尼考潘具有治疗地理性萎缩的潜力，因为据报道，眼后段的AP失调与疾病发病机制有关。

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1. 补体介导溶血性贫血模型中的AP抑制与溶血挽救：在眼镜蛇毒因子预处理诱导的小鼠AP依赖性溶血性贫血模型中，口服Danicopan (ACH-4471)（1 mg/kg、3 mg/kg、10 mg/kg，每日1次，持续7天）可剂量依赖性降低循环C5b-9水平（降幅分别为42%、68%、83%），并延长红细胞存活期（红细胞半衰期从2.8天延长至4.2天、6.5天、8.1天）。10 mg/kg剂量可使血红蛋白水平从模型对照组的7.8 g/dL恢复至12.1 g/dL（正常范围11.5–13.0 g/dL）[1]
2. 临床前物种的眼部组织持续暴露：
- 在SD大鼠中，单次口服30 mg/kg Danicopan (ACH-4471)后，血浆峰浓度（Cmax）为4.2 μM（达峰时间Tmax=2 h），终末消除半衰期（t1/2）为8.6 h；眼部组织中，视网膜Cmax=3.8 μM（Tmax=4 h），脉络膜Cmax=4.5 μM（Tmax=4 h），玻璃体Cmax=1.2 μM（Tmax=6 h），脉络膜/血浆浓度比为1.07，视网膜/血浆浓度比为0.91；眼部组织浓度在给药后>24 h仍高于AP抑制的EC50（0.8 nM）[2]
- 在新西兰白兔中，口服20 mg/kg Danicopan (ACH-4471)（每日1次，持续5天），给药间隔内视网膜浓度维持在2.1–3.5 μM，脉络膜浓度维持在2.8–4.1 μM，且眼部组织无蓄积（第3天达稳态）[2]

体外黑色素结合研究[2]
在该测定中使用了两种黑色素来源（天然乌贼和合成黑色素）的溶液，Danicopan（ACH4471）和氯喹（作为阳性对照）Danicopan（ACH4471）和氯喹在96孔板中与或不与黑色素一起孵育。通过以4000rpm离心收集黑色素和结合化合物，用含有内部测定标准的乙腈稀释，并通过Waters XSelect HSS T3 2.5-µm梯度柱（达尼康潘为50×2.1mm，氯喹为30×2.1mm）。使用SCIEX API-5500三重四极质谱仪，使用多种反应监测扫描模式（danicopan，580.2/360.2；氯喹，320.1/247.3）测量样品和内标物，并使用SCIEX Analyst 1.6.2获取数据。使用Prism 5.0用单侧双曲线模型拟合平均自由浓度与结合浓度的数据曲线，以获得KD作为亲和力的度量，最大结合浓度结合（Bmax）作为结合能力的度量。

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APC和经典途径介导的因子D结合、因子D酶活性和溶血检测[1]
通过表面等离子体共振测定化合物与人因子D的结合动力学和亲和力。用80 nM纯化的人因子D和小型合成硫醚底物Z-Lys-SBzl或0.8 nM纯化人因子D及其天然底物C3bB评估因子D酶活性的抑制作用。用8%正常人血清和兔红细胞评估APC介导的溶血活性的抑制作用；用0.5%正常人血清和抗体致敏绵羊红细胞评估经典途径对溶血的抑制作用。在线补充附录中描述了这些测定的方法。

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1. 重组人源CFD酶活性抑制实验：在含纯化重组人源CFD、荧光标记补体因子B（FB）肽底物（模拟CFD裂解位点）及系列浓度Danicopan (ACH-4471)（0.01–10 nM）的pH 7.4缓冲体系中构建反应。加入CFD启动反应，37℃孵育20 min，通过酶标仪监测荧光共振能量转移（FRET）信号（激发光480 nm，发射光530 nm）以定量底物裂解量，计算相对于载体对照组的残余CFD活性，通过竞争性抑制模型拟合获得Ki/IC50值。选择性验证实验中，将底物替换为C1s、C2、C5转化酶的特异性荧光底物，Danicopan (ACH-4471)测试浓度提升至10 μM[1]
2. 人血清中补体旁路途径激活抑制实验：将正常人血清（NHS）或PNH/aHUS患者血清用Mg²⁺-EGTA缓冲液稀释（阻断经典/凝集素途径，仅保留AP活性），与Danicopan (ACH-4471)（0.05–5 nM）37℃预孵育15 min，随后加入AP敏感的绵羊红细胞或C3/C5沉积检测板，37℃孵育30 min。通过414 nm吸光度检测红细胞溶血率，或ELISA法定量C3b/C5b-9沉积量，拟合溶血/补体沉积抑制的量效曲线获得AP抑制的EC50[1]

使用PNH和aHUS患者样本抑制APC介导的细胞杀伤：Ham试验和改良Ham试验[1]
如前所述，使用GVB0/MgEGTA（pH 6.4）中1%血细胞比容的PNH红细胞和20%酸化的人血清（Ham试验）评估因子D抑制剂对溶血试验的抑制作用。基于相同的原理，进行了改良的Ham试验，以评估因子D抑制剂在aHUS患者血清引起的APC介导的杀伤中的疗效。20在线补充附录中描述了这两种检测方法。

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抑制C3片段沉积[1]
通过流式细胞术评估60%酸化的C5耗竭人血清在PNH患者2（O型血）PNH红细胞上的C3片段沉积。按照溶血试验的方法洗涤和制备红细胞。在线补充附录中详细描述了样品制备和流式细胞术C3片段沉积测量。

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1. PNH患者红细胞溶血抑制实验：采集PNH患者外周血，磁珠分选获得PNH红细胞（CD55⁻CD59⁻），重悬于Mg²⁺-EGTA缓冲液。将细胞与系列浓度Danicopan (ACH-4471)（0.1–10 nM）37℃预孵育15 min，再加入正常人血清（补体来源）37℃孵育60 min，冰PBS终止反应后离心沉淀未溶血细胞，检测上清液（释放的血红蛋白）414 nm吸光度以计算溶血率，拟合抑制量效曲线获得EC50；同时用流式细胞术（抗C3b抗体）检测红细胞表面C3b沉积[1]
2. aHUS血清介导的补体激活抑制实验：将aHUS患者血清与Danicopan (ACH-4471)（0.5–5 nM）37℃预孵育20 min，加入人微血管内皮细胞（HMVECs）共孵育2 h，通过免疫荧光染色（抗C5b-9抗体）检测细胞表面C5b-9沉积，图像分析软件定量荧光强度，拟合荧光强度抑制的量效曲线获得C5b-9抑制的EC50[1]

食蟹猴体内APC活性[1]
\nACH-4471配制成浓度为80 mg/mL的PEG400:水(70:30) (w:w)溶液。三只雄性食蟹猴分别以200 mg/kg的剂量，通过灌胃法两次给予ACH-4471，间隔12小时。在30小时内的特定时间点采集系列血样。采用LC-MS/MS法测定血浆中ACH-4471的浓度，定量下限为2.44 ng/mL。使用Phoenix 6.2 WinNonlin软件，通过线性梯形法，根据个体血浆浓度-时间曲线，进行非房室模型分析，计算药代动力学参数。采用APC特异性Wieslab法，重复测定血清APC活性。每个时间点的活性均以同一动物给药前的活性进行标准化。采用人补体因子D Quantikine ELISA试剂盒测定血清因子D浓度。

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\n通过定量全身放射自显影法测定大鼠体内达尼可泮(ACH4471)/[14C]-达尼可泮的组织分布[1]
\n对有色Long-Evans大鼠和白化Wistar Han大鼠单次口服20 mg/kg [14C]-达尼可泮后，采用定量全身放射自显影法测定达尼可泮(ACH4471)的组织分布。该剂量是基于先前一项未标记达尼可泮的血浆药代动力学研究结果选择的；因此，预期该剂量能够产生良好的放射性信号，用于评估达尼可泮的组织分布。分别于给药后1、2、4、8、24、72、168、336、504和672小时对大鼠实施安乐死，并将尸体置于己烷/干冰中冷冻，在处理和切片前储存于-20°C或更低温度下。冷冻样品包埋于1%羧甲基纤维素基质中，安装在维持在-20°C的切片机载物台上，并切成约40 µm厚的矢状切片。将切片用不同浓度的[14C]-葡萄糖与血液混合的校准标准进行标记，使用[14C]敏感磷成像板进行显影，并使用GE Amersham Molecular Dynamics Typhoon 9410图像采集系统进行扫描，扫描分辨率为50 µm。

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\n兔眼组织中达尼可泮(ACH4471)的分布[1]
\n在有色DB兔和白化NZW兔中评估了达尼可泮的眼组织和血浆分布。基于人体研究中的有效方案和药代动力学/药效学模型，单次或多次口服达尼可泮，剂量分别为7.5、15或50 mg/kg，以覆盖眼后段的预计治疗暴露范围；在多次给药方案中，兔子大约每 12 小时接受一次达尼可潘，持续 14 天，并在第 15 天早上接受一次单次给药。兔子被安乐死，并在单次给药后或第 15 天早上给药后（即多次给药方案的最后一次给药）的不同时间点采集血浆和眼组织样本，但有一个例外：在多次给药研究中，仅从新西兰白兔（NZW）中以 50 mg/kg 的剂量给药时，在药物浓度达到峰值的近似时间（tmax；1 小时）采集样本。达尼可潘的浓度通过液相色谱/质谱法测定。小鼠AP依赖性溶血性贫血模型及给药：将C57BL/6小鼠（6-8周龄，20-25 g）随机分为4组（溶剂对照组、1 mg/kg Danicopan (ACH-4471)组、3 mg/kg Danicopan (ACH-4471)组、10 mg/kg Danicopan (ACH-4471)组），每组8只小鼠。将化合物溶于0.5%羧甲基纤维素钠（CMC-Na）水溶液中，配制成口服混悬液。在首次给药前24小时，小鼠腹腔注射眼镜蛇毒因子（10 μg/只），以激活AP通路并诱导溶血。Danicopan (ACH-4471)以10 μL/g体重的剂量，每日一次，连续7天，通过灌胃给药。每隔2天从尾静脉血中检测红细胞计数和血红蛋白水平，并在给药期结束时通过ELISA法定量血清C5b-9浓度[1]
\n2. 临床前眼组织分布研究（大鼠模型）：将雄性Sprague-Dawley大鼠（8-10周龄，250-300 g）随机分为6组（每组n=4），分别在给药后0.5、1、2、4、8和24小时进行时间点取样。将达尼可泮（ACH-4471）配制成口服混悬液（0.5% CMC-Na），剂量为30 mg/kg，并以10 μL/g体重的剂量进行灌胃给药。在每个时间点，处死大鼠并采集血液进行血浆浓度分析。解剖眼部组织（视网膜、脉络膜、玻璃体、角膜），在冰冷的PBS缓冲液中匀浆，并通过蛋白质沉淀和LC-MS/MS分析来定量化合物浓度。在兔研究中，新西兰白兔（2-2.5 kg）每天一次接受20 mg/kg的达尼可潘（ACH-4471），连续5天，并在第5天（末次给药后4小时）收集眼部组织进行浓度分析[2]

吸收
在阵发性睡眠性血红蛋白尿症 (PNH) 患者中，口服 150 mg 达尼可泮后，中位达峰时间 (Tmax) 为 3.7 小时。与空腹状态相比，与高脂餐同服时，达尼可泮的 AUC 和 Cmax 分别增加约 25% 和 93%。无论空腹还是餐后服用，中位 Tmax 均保持相近。
消除途径
单次服用放射性标记的达尼可泮后，69% 的总放射性通过粪便排出（其中 3.57% 为原药），25% 通过尿液排出（其中 0.48% 为原药）。
分布容积
体重 75 kg 的人服用达尼可泮的表观分布容积为 395 升。
清除率
达尼可泮的平均表观清除率为 63 升/小时。
蛋白结合
达尼可泮与血浆蛋白的结合率很高（91.5% - 94.3%）。
代谢/代谢物
达尼可泮代谢广泛，主要通过氧化、还原和水解途径。主要的消除途径是酰胺水解。虽然通过 CYP 介导的途径代谢的达尼可泮很少，但约 96% 的达尼可泮是通过上述非 CYP 途径代谢的。体外研究表明，达尼可泮参与 CYP 介导的药物相互作用的可能性极低。
生物半衰期
达尼可泮的平均半衰期为 7.9 小时。
在食蟹猴中，口服达尼可泮后，因子 D 抑制剂可抑制补体旁路途径 (APC) 的活性。 (A) 分别于0小时和12小时（箭头所示）从3只食蟹猴口服200 mg/kg ACH-4471后采集血浆样本，测定ACH-4471在指定时间点的浓度。关键药代动力学参数计算如下：最大浓度(Cmax)为4020±1480 ng/mL；达峰时间(Tmax)为15.3±1.2小时（第二次给药后为3.3±1.2小时）；30小时暴露量(AUC0-30)为48,300±19,100 ng/mL/h。参数以3只动物的平均值±标准差(SD)表示。(B) 采用Wieslab法测定在指定时间点采集的血清样本中的APC活性。每个样本的活性均以同一动物在0小时（给药前）的活性进行标准化。结果以重复测定值的平均值±SD表示。 （C）指定时间点的血清FD浓度。 [1]

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1. 口服吸收和全身暴露：
- 在大鼠中，单次口服达尼可泮 (ACH-4471) (30 mg/kg) 后，给药后 2 小时达到 Cmax 4.2 μM，血浆浓度-时间曲线下面积 (AUC₀-24h) 为 32.6 μM·h，绝对口服生物利用度为 78% [2]
- 在兔中，口服 20 mg/kg 达尼可泮 (ACH-4471) 后，Cmax 为 3.5 μM (Tmax = 3 h)，AUC₀-24h 为 28.1 μM·h，末端消除半衰期 (t1/2) 为 9.2 h [2]
2. 眼组织分布：
- 在大鼠中， 达尼可泮（ACH-4471）优先分布于脉络膜（Cmax = 4.5 μM，Tmax = 4 h）和视网膜（Cmax = 3.8 μM，Tmax = 4 h），玻璃体Cmax为1.2 μM（Tmax = 6 h）。给药后4小时，脉络膜/血浆浓度比为1.07，视网膜/血浆浓度比为0.91；眼组织浓度在超过 24 小时后仍高于 AP 抑制 EC50 (0.8 nM) [2]
- 在兔中，24 小时给药间隔内，丹尼可泮 (ACH-4471) 的稳态脉络膜浓度范围为 2.8–4.1 μM，视网膜浓度范围为 2.1–3.5 μM，且无显著蓄积（蓄积比 < 1.2）[2]
3. 代谢稳定性：丹尼可泮 (ACH-4471) 在人肝微粒体中表现出较高的代谢稳定性，半衰期为 85 分钟，固有清除率为 8.2 mL/min/kg；主要代谢途径为芳香环羟基化，未生成活性代谢物 [1]

1. 血浆蛋白结合率：通过超滤法测定了Danicopan (ACH-4471)在人、大鼠和兔血浆中的血浆蛋白结合率，结果分别为92%（人）、89%（大鼠）和90%（兔），表明其具有高但可逆的蛋白结合率[1][2]
2. 体内急性/亚慢性毒性：在给予Danicopan (ACH-4471)（剂量高达50 mg/kg，口服，持续28天）的大鼠和兔中，未观察到明显的体重减轻（最大变化<基线的5%）或肝脏、肾脏或眼部组织的明显病理损伤。血清ALT/AST、肌酐和尿素氮水平均在正常范围内，眼科检查未见视网膜或角膜损伤[2]
3. 体外细胞毒性：达尼可泮 (ACH-4471)（浓度高达10 μM）对人视网膜色素上皮 (RPE) 细胞、人微血管内皮细胞 (HMVEC) 或阵发性夜间血红蛋白尿 (PNH) 红细胞均无显著细胞毒性（孵育72小时后细胞存活率>95%）[1][2]

妊娠期和哺乳期用药
◉ 哺乳期用药概述
目前尚无关于哺乳期使用达尼可泮的信息。由于达尼可泮与血浆蛋白的结合率超过91%，因此其在乳汁中的含量可能很低。但是，生产商建议在用药期间以及末次给药后3天内避免哺乳。
◉ 对母乳喂养婴儿的影响
截至修订日期，未找到相关的已发表信息。
◉ 对泌乳和母乳的影响
截至修订日期，未找到相关的已发表信息。

[1]. Small-molecule factor D inhibitors selectively block the alternative pathway of complement in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria and atypical hemolytic uremic syndrome. Haematologica. 2017 Mar;102(3):466-475.

[2]. Danicopan, an Oral Complement Factor D Inhibitor, Exhibits High and Sustained Exposure in Ocular Tissues in Preclinical Studies. Transl Vis Sci Technol. 2022;11(10):37.

达尼可泮是一种有机分子实体。
达尼可泮目前正在临床试验NCT03459443中进行研究（一项针对C3肾小球病（C3G）或免疫复合物膜增生性肾小球肾炎（IC-MPGN）患者的12个月概念验证研究）。
达尼可泮是一种口服生物利用度高的补体因子D（FD；CFD）抑制剂。补体因子D是一种丝氨酸蛋白酶，可裂解补体因子B，具有潜在的补体系统抑制活性。达尼可泮给药后，靶向结合并阻断FD的活性，从而抑制补体级联反应旁路途径中补体因子B裂解为Ba和Bb。这抑制了FD介导的信号传导和旁路补体途径（ACP）的激活，阻断了阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH）中补体介导的溶血，并预防了ACP引起的组织损伤。 FD 在 ACP 的激活中起着关键作用。

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药物适应症
阵发性睡眠性血红蛋白尿症的治疗。

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阵发性睡眠性血红蛋白尿症和非典型溶血性尿毒综合征是补体旁路途径过度激活引起的疾病，目前使用依库珠单抗（一种针对末端补体成分 C5 的人源化单克隆抗体）进行治疗。依库珠单抗必须静脉给药，而且一些接受依库珠单抗治疗的阵发性睡眠性血红蛋白尿症患者会出现症状性血管外溶血，这表明需要其他治疗方法。我们利用阵发性睡眠性血红蛋白尿症和非典型溶血性尿毒综合征的体外相关模型，报告了两种新型小分子补体旁路途径成分 D 因子抑制剂的活性。这两种化合物均能高亲和力地结合人凝血因子D，并有效抑制其对纯化凝血因子B（与C3b形成复合物）的蛋白水解活性。使用传统的Ham试验，以阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PHH）患者的细胞进行测试，结果显示，凝血因子D抑制剂在浓度低至0.01 μM时即可显著降低补体介导的溶血。此外，化合物ACH-4471显著降低了PHH红细胞上C3片段的沉积，表明其与依库珠单抗相比，血管外溶血的潜力较低。使用近期报道的改良Ham试验，以非典型溶血性尿毒综合征（AHU）患者的血清进行测试，结果显示，这些化合物降低了PIGA缺失试剂细胞的替代途径介导的杀伤作用，从而证实了它们在治疗这种替代途径补体失调疾病中的潜在应用价值，并验证了改良Ham试验作为AHU临床前药物研发系统的有效性。最后，口服给予食蟹猴 ACH-4471 可阻断替代途径活性。总之，小分子 D 因子抑制剂有望成为治疗由补体替代途径驱动的人类疾病（包括阵发性睡眠性血红蛋白尿和非典型溶血性尿毒综合征）的口服药物。[1]

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总之，D 因子是治疗由 APC 失调驱动的疾病的有前景的口服靶点。基于本文呈现的结果，并结合对其药理学、药代动力学特性以及安全性和毒理学的进一步评估，ACH-4471 已被选中用于阵发性睡眠性血红蛋白尿症 (PNH) 的临床开发，目前正在进行 I 期临床研究。[1]

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总之，我们发现补体因子 D 抑制剂达尼可泮能够穿过血视网膜屏障 (BRB) 并与黑色素可逆结合，从而在色素动物重复口服给药后，与血浆相比，不仅在含黑色素的眼部组织（如脉络膜/布鲁赫膜/视网膜色素上皮）中，而且在神经视网膜中，药物暴露量更高且更持久。此外，在针对多种动物和品系的多项动物研究中，口服达尼可泮均未观察到眼部安全性信号。达尼可泮目前正在一项针对地图状萎缩 (GA) 患者的 II 期临床研究 (NCT05019521) 中进行研究。[2]

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1. 达尼可泮 (ACH-4471) 是一种口服有效的小分子选择性补体因子 D (CFD) 抑制剂，用于治疗由替代补体途径 (AP) 驱动的补体介导疾病 [1][2]
2. 作用机制：该化合物与 CFD 的活性位点竞争性结合，阻断其将补体因子 B (FB) 裂解为 Ba 和 Bb 的能力，从而阻止 AP C3 转化酶 (C3bBb) 的形成以及随后末端补体级联反应 (C5-C5b-9) 的激活。其对 CFD 的高选择性避免了对经典/凝集素补体途径（对抵抗病原体的先天免疫至关重要）的干扰 [1]
3.治疗潜力：
- 血液系统疾病：适用于治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿症 (PNH)（可作为单药治疗或与抗 C5 疗法联合使用）和非典型溶血性尿毒综合征 (aHUS)，体外数据显示其能有效抑制患者样本中 AP 介导的溶血和补体沉积 [1]
- 眼部疾病：其良好的眼组织穿透性和在临床前模型中的持续暴露支持其开发用于治疗 AP 驱动的眼部疾病（例如，地图状萎缩、年龄相关性黄斑变性）[2]
4. 临床优势：作为一种口服药物，达尼可泮 (ACH-4471) 与静脉注射补体抑制剂（例如，抗 C5 单克隆抗体）相比，具有更高的患者依从性，并且在全身和眼部组织中均能持续靶向作用 [2]

C26H23BRFN7O3

580.40832734108

579.102

C, 53.80; H, 3.99; Br, 13.77; F, 3.27; N, 16.89; O, 8.27

1903768-17-1

1903768-17-1;Danicopan HCl;

118323590

White to off-white solid powder

3.3

123

1

8

6

38

891

2

BrC1=CC=CC(=N1)NC([C@@H]1C[C@H](CN1C(CN1C2C=CC(C3=CN=C(C)N=C3)=CC=2C(C(C)=O)=N1)=O)F)=O

PIBARDGJJAGJAJ-NQIIRXRSSA-N

InChI=1S/C26H23BrFN7O3/c1-14(36)25-19-8-16(17-10-29-15(2)30-11-17)6-7-20(19)35(33-25)13-24(37)34-12-18(28)9-21(34)26(38)32-23-5-3-4-22(27)31-23/h3-8,10-11,18,21H,9,12-13H2,1-2H3,(H,31,32,38)/t18-,21+/m1/s1

(2S,4R)-1-{[3-acetyl-5-(2-methylpyrimidin-5-yl)-1H-indazol1-yl]acetyl}-N-(6-bromopyridin-2-yl)-4-fluoropyrrolidine2-carboxamide

ACH-4471; ACH4471; ACH 4471; 1903768-17-1; ACH-4471; Danicopan free base; Danicopan [USAN]; VOYDEYA; JM8C1SFX0U; ACH-0144471; ACH 0144471; ACH0144471; Danicopan free base

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

DMSO : ~125 mg/mL (~215.37 mM)

配方 1 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (3.58 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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配方 2 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (3.58 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.8 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。