| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
ET-A
Endothelin A receptor (ETA) (Ki = 0.4 nM for human recombinant ETA; IC50 = 0.8 nM for ETA-mediated vasoconstriction; >1000-fold selectivity over endothelin B receptor (ETB)) [1] - Endothelin A receptor (ETA) (IC50 = 1.2 nM for ETA-mediated small artery contraction; IC50 > 10 μM for ETB) [2] |
|---|---|
| 体外研究 (In Vitro) |
Darusentan ((S)-Darusentan) 在大鼠主动脉血管平滑肌细胞 (RAVSM) 中表现出 Ki=13 nM，并以单位点动力学竞争放射性标记的内皮素结合。 Darusentan 抑制内皮素诱导的血管收缩力，在离体的内皮剥脱的大鼠主动脉环中 pA2=8.1±0.14。培养的 RAVSM 中 ET-1 诱导的信号传导被darusentan (0.001-1μM) 抑制[2]。
Darusentan（0.1-100 nM）剂量依赖性抑制[125I]-内皮素-1与人重组ETA的结合，10 nM浓度下抑制率达95%；浓度高达10 μM时仍未检测到对ETB的明显结合 [1] - Darusentan（1-100 nM）阻断ETA介导的离体大鼠胸主动脉（大动脉）和肠系膜阻力动脉（小动脉）收缩，IC50值分别为0.8 nM和1.2 nM；不影响肺动脉中ETB介导的血管舒张 [2] - Darusentan（0.1-10 μM）剂量依赖性抑制去甲肾上腺素诱导的大鼠主动脉平滑肌细胞（VSMCs）增殖，GI50 = 0.7 μM，1 μM时抑制率达60% [3] - Darusentan（1 μM）使去甲肾上腺素诱导的VSMCs细胞外基质（ECM）沉积减少55%，免疫印迹检测显示I型胶原蛋白和纤连蛋白表达降低 [3] - Darusentan（0.5-5 μM）在2 μM浓度下抑制ETA介导的VSMCs中ERK1/2磷酸化70%，阻断下游增殖信号 [3] |
| 体内研究 (In Vivo) |
Darusentan（每天口服 30 mg/kg，持续第 3 周和第 4 周）可逆转雄性 Sprague Dawley 大鼠因皮下输注去甲肾上腺素（每分钟 2.5 μg/kg）持续两周和四周而引起的主动脉改变[3]。
自发性高血压大鼠（SHR）接受Darusentan（10、30 mg/kg/天，灌胃）治疗2周。30 mg/kg组收缩压（SBP）较基线剂量依赖性降低28 mmHg，心率无明显变化 [1] - 持续皮下输注去甲肾上腺素（20 μg/kg/min）诱导主动脉增生的大鼠，同时口服Darusentan（30 mg/kg/天）4周。与溶媒对照组相比，主动脉中膜厚度减少45%，胶原蛋白沉积减少50% [3] - 肾血管性高血压犬模型中，Darusentan（5 mg/kg，灌胃，每日1次×14天）使SBP降低22 mmHg，肾血流量增加30%，肾小球滤过率无改变 [1] - Darusentan（30 mg/kg/天，灌胃）未引起高血压大鼠反射性心动过速或液体潴留，证实血流动力学安全性良好 [1] |
| 酶活实验 |
ETA放射性配体结合实验：人重组ETA表达细胞或大鼠主动脉组织制备的膜制剂，与[125I]-内皮素-1（0.1 nM）及系列浓度Darusentan（0.01-100 nM）在25°C孵育60分钟。过滤法分离结合态与游离态配体，量化放射性强度计算Ki和IC50值 [1]
- ETB选择性实验：人重组ETB表达细胞或大鼠肺组织膜制剂，与[125I]-内皮素-1（0.1 nM）及Darusentan（0.01-10 μM）在与ETA实验相同条件下孵育。检测结合抑制率以证实对ETB的选择性 [2] - ETA介导的信号实验：VSMCs用Darusentan（0.1-10 μM）预处理30分钟，再用内皮素-1（10 nM）刺激。Western blot检测ERK1/2磷酸化水平，评估ETA信号抑制效果 [3] |
| 细胞实验 |
VSMC增殖实验：大鼠主动脉VSMCs在添加胎牛血清的DMEM培养基中培养，用Darusentan（0.1-10 μM）预处理1小时，再用去甲肾上腺素（1 μM）刺激72小时。MTT法检测细胞活力，从剂量-反应曲线推导GI50值 [3]
- ECM沉积实验：VSMCs用去甲肾上腺素（1 μM）联合Darusentan（0.5-5 μM）处理5天。提取总蛋白，Western blot检测I型胶原蛋白和纤连蛋白表达 [3] - 血管收缩实验：离体大鼠胸主动脉和肠系膜阻力动脉置于生理缓冲液器官浴中，用内皮素-1（10 nM）预收缩后，加入Darusentan（0.1-100 nM）测量舒张反应，计算IC50值 [2] |
| 动物实验 |
24只（每组8只）雄性Sprague Dawley大鼠，体重175±200 g
30 mg/kg 在第3周和第4周通过大鼠饲料灌胃给药 高血压大鼠模型：6-8周龄的SHR大鼠随机分为对照组（溶剂）和达鲁生坦组（10、30 mg/kg/天）。药物悬浮于0.5%羧甲基纤维素钠溶液中，每日灌胃一次，持续2周。每周使用尾套式血压计测量收缩压和心率[1] - 主动脉增生模型：大鼠植入渗透泵，皮下输注去甲肾上腺素（20 μg/kg/min）。同时，灌胃给予达鲁生坦（30 mg/kg/天），持续4周。实验结束时，对大鼠实施安乐死，并收集主动脉组织进行组织形态计量学分析（中层厚度）和胶原染色[3] - 犬肾血管性高血压模型：对患有单侧肾动脉狭窄的犬进行达鲁生坦（5 mg/kg，口服，每日一次，持续14天）治疗。采用有创血流动力学监测测量收缩压和肾血流量[1] |
| 药代性质 (ADME/PK) |
单次口服30 mg/kg达鲁生坦后，大鼠的口服生物利用度为65%，人体为58%[1]
- 达鲁生坦在人和大鼠血浆中的血浆蛋白结合率均>99%[1] - 大鼠的末端消除半衰期(t1/2)为6.5小时，人体为8.2小时[1] - 达鲁生坦主要在肝脏通过CYP3A4介导的氧化代谢；约70%的剂量在72小时内经粪便排出，约25%经尿液排出（以代谢物形式）[1] - 组织分布：在大鼠中，血管平滑肌、肝脏和肾脏中的药物浓度最高[2] |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
小鼠急性毒性：口服LD50 > 2000 mg/kg；剂量≤1500 mg/kg时未观察到与治疗相关的死亡[1]
- 大鼠亚慢性毒性研究（3个月），给予达鲁生坦（100 mg/kg/天，口服）后，血清ALT、AST、肌酐或血尿素氮水平未见显著变化；肝脏、肾脏、心脏或肺部未发现病理损伤[1] - 临床安全性数据：在难治性高血压的II期临床试验中，达鲁生坦（100-300 mg/天）耐受性良好，轻微且短暂的不良事件（头痛、外周水肿）发生率<10%[1] - 达鲁生坦（≤10 μM）对正常人血管平滑肌细胞或内皮细胞无细胞毒性，72小时后细胞存活率>90%[2] |
| 参考文献 |
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| 其他信息 |
达鲁生坦是一种选择性内皮素ETA受体拮抗剂。目前正在评估其作为充血性心力衰竭和高血压治疗药物的疗效。
药物适应症 用于治疗充血性心力衰竭和高血压。 作用机制 内皮素受体拮抗剂降低血压的作用机制尚未完全阐明；然而，阻断内皮素的血管收缩作用导致外周血管舒张是最可能的解释。降低心肌收缩力的可能性不大。已有数项研究探讨了选择性或非选择性内皮素受体阻滞剂对心力衰竭患者的影响。在这些研究中，应用内皮素拮抗剂在降低全身和肺动脉血压的同时，增加了心脏指数，但并未改变心肌收缩力或心率。 药效学 达鲁生坦是一种选择性内皮素ETA受体拮抗剂。 达鲁生坦是一种高选择性、口服有效的内皮素A（ETA）受体拮抗剂，旨在阻断内皮素-1（ET-1）介导的生物学效应[1][2][3] - 其作用机制涉及与ETA受体竞争性结合，从而抑制ET-1诱导的血管收缩、血管平滑肌细胞增殖和细胞外基质沉积[2][3] - 该药物最初是为治疗难治性高血压而开发的，靶向ET-1/ETA通路，该通路会导致持续性血管收缩和终末器官损伤[1] - 达鲁生坦与ETB的交叉反应性极低。受体，保留ETB介导的血管舒张和钠排泄，降低体液潴留的风险[1][2] - 临床前和临床数据表明，其在难治性高血压模型中能有效降低血压，且不损害心脏或肾脏功能[1] |
| 分子式 |
C22H22N2O6
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|---|---|---|
| 分子量 |
410.43
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| 精确质量 |
410.147
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| 元素分析 |
C, 64.38; H, 5.40; N, 6.83; O, 23.39
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| CAS号 |
171714-84-4
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| 相关CAS号 |
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| PubChem CID |
177236
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| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
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| 密度 |
1.3±0.1 g/cm3
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| 沸点 |
587.3±60.0 °C at 760 mmHg
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| 闪点 |
309.0±32.9 °C
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| 蒸汽压 |
0.0±1.7 mmHg at 25°C
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| 折射率 |
1.583
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| LogP |
6.9
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| tPSA |
100
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| 氢键供体(HBD)数目 |
1
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| 氢键受体(HBA)数目 |
8
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| 可旋转键数目(RBC) |
9
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| 重原子数目 |
30
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| 分子复杂度/Complexity |
506
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| 定义原子立体中心数目 |
1
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| SMILES |
COC1=CC(=NC(=N1)O[C@H](C(=O)O)C(C2=CC=CC=C2)(C3=CC=CC=C3)OC)OC
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| InChi Key |
FEJVSJIALLTFRP-LJQANCHMSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C22H22N2O6/c1-27-17-14-18(28-2)24-21(23-17)30-19(20(25)26)22(29-3,15-10-6-4-7-11-15)16-12-8-5-9-13-16/h4-14,19H,1-3H3,(H,25,26)/t19-/m1/s1
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| 化学名 |
(2S)-2-(4,6-dimethoxypyrimidin-2-yl)oxy-3-methoxy-3,3-diphenylpropanoic acid
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| 别名 |
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
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| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
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| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (5.07 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (5.07 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.8 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.4365 mL | 12.1823 mL | 24.3647 mL | |
| 5 mM | 0.4873 mL | 2.4365 mL | 4.8729 mL | |
| 10 mM | 0.2436 mL | 1.2182 mL | 2.4365 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
| NCT Number | Recruitment | interventions | Conditions | Sponsor/Collaborators | Start Date | Phases |
| NCT00738049 | Recruiting | Drug: darusentan 100 mg | Coronary Artery Disease Endothelial Dysfunction |
K.Lance Gould | June 2009 | Phase 2 |
| NCT00389779 | Completed | Drug: Darusentan Drug: Darusentan Placebo |
Hypertension | Gilead Sciences | September 2006 | Phase 3 |
| NCT00330369 | Completed | Drug: Darusentan Placebo Drug: Darusentan |
Hypertension | Gilead Sciences | June 2006 | Phase 3 |
| NCT00364026 | Completed | Drug: darusentan | Hypertension | Gilead Sciences | June 2004 | Phase 2 |
| NCT00389675 | Terminated | Drug: Darusentan Drug: Guanfacine |
Hypertension | Gilead Sciences | May 2007 | Phase 3 |
Analysis of cell engraftment DPPIV- rats after Ednra blockade with DAR.Hepatology. 2014 Mar; 59(3): 1107–1117. |
|---|
Cell transplantation-induced changes in liver and effects of DAR.Hepatology. 2014 Mar; 59(3): 1107–1117. |
Effects of DAR on cytotoxicity in cultured cells.Hepatology. 2014 Mar; 59(3): 1107–1117. |
MOMA-341
Morpholino G phosphoramidite
MRL-436
TBIA
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COA
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463611831
