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| 靶点 |
HCV genotype 1b N(IC50=2.2 ± 0.3 nM);HCV genotype 1a H77(IC50=2.8 ± 0.2 nM);HCV genotype 1b BK(IC50=3.1 ± 0.21 nM);HCV genotype 1b Con1(IC50=0.7 ± 1.4 nM)
Dasabuvir (ABT-333): Hepatitis C virus (HCV) NS5B-encoded RNA-dependent RNA polymerase (IC50: 2.2–10.7 nM for recombinant NS5B polymerases from HCV genotype 1a and 1b clinical isolates; EC50: 7.7 nM for HCV genotype 1a (strain H77) replicon, 1.8 nM for HCV genotype 1b (strain Con1) replicon, 0.15–8.57 nM for chimeric subgenomic replicons with NS5B genes from 22 genotype 1 clinical isolates) [1] Dasabuvir targets the HCV nonstructural protein 5B (NS5B) RNA-dependent RNA polymerase, an essential enzyme for viral RNA replication . It is a non-nucleoside inhibitor (NNI) that binds to the palm I site of the NS5B polymerase, an allosteric site distinct from the active site . In biochemical enzymatic assays, dasabuvir inhibits recombinant NS5B polymerases derived from HCV genotype 1a and 1b clinical isolates with IC50 values ranging from 2.2 to 10.7 nM . The compound demonstrates high selectivity for HCV genotype 1 polymerases, with selectivity ratios of at least 7,000-fold over human/mammalian polymerases (including DNA polymerases alpha, beta, gamma; RNA polymerases II and III; and polymerase gamma-RT function) . Additionally, preclinical studies have identified that dasabuvir can inhibit the hERG channel (IKr current) with a half-inhibitory concentration of 3.2 μM, which may contribute to cardiac action potential prolongation . |
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| 体外研究 (In Vitro) |
体外活性：Dasabuvir 对 HCV 基因型 1 聚合酶的抑制选择性至少是人类/哺乳动物聚合酶的 7,000 倍。 Dasabuvir 抑制基因型 1 实验室菌株酶（H77、BK、N 和 Con1 菌株）以及 HCV 基因型 1 感染受试者聚合酶基因产生的酶的聚合酶活性，IC50 介于 2.2 至 10.7 nM 之间。 Dasabuvir 在细胞培养测定中抑制 HCV 亚基因组复制子的复制，针对基因型 1a (H77) 和 1b (Con1) 的 EC50 值分别为 7.7 和 1.8 nM。在 40% 人血浆存在的情况下，抑制效力下降 12 至 13 倍，HCV 基因型 1a (H77) 和 1b (Con1) 复制子的 EC50 分别为 99 和 21 nM。激酶测定：Replizyme Ltd.（英国赫斯灵顿）评估了人类和哺乳动物 DNA 聚合酶的抑制作用。使用 HeLa 细胞提取物中存在的聚合酶和含有聚合酶 II 或聚合酶 III 特异性启动子的 DNA 模板测量人 RNA 聚合酶 II 和 III 的 DNA 依赖性 RNA 聚合酶活性。 α-鹅膏蕈碱是一种强效的人聚合酶 II 抑制剂，也是一种适度的聚合酶 III 抑制剂，被用作对照。反应混合物含有 20 mM Tris-HCl (pH 8.0)、20% 甘油、100 mM KCl、1 mM 二硫苏糖醇 (DTT)、0.2 mM EDTA、6 mM MgCl2 和 1 μg/μl pAdVAntage 质粒（Promega，Madison， WI)（用于聚合酶 III 测定）或 25 ng/μl 巨细胞病毒 (CMV) 启动子 DNA（Promega，麦迪逊，WI）（用于聚合酶 II 测定）。反应混合物还含有 HeLa 细胞核提取物（ProteinOne，Rockville，MD）、400 μM ATP、CTP 和 UTP，以及 16 μM GTP 和 [α-33P]GTP。将反应混合物在 30°C 下孵育 1 小时，加入蛋白酶 K、SDS 和 EDTA 淬灭，在 56°C 下孵育 30 分钟，然后在 Criterion Bio-Rad 5% 丙烯酰胺 Tris-硼酸盐上进行分析-EDTA (TBE)-尿素凝胶。将凝胶干燥并置于 PhosphorImager 屏幕上过夜曝光。测量产物条带的体积，并计算抑制百分比；使用以下公式计算 IC50 值：抑制百分比 = 100[I]/([I] + IC50)。细胞测定：Dasabuvir (ABT-333) 对 HCV 基因型 1 聚合酶的抑制选择性至少是人类/哺乳动物聚合酶的 7,000 倍。 Dasabuvir (ABT-333) 抑制基因型 1 实验室菌株酶（H77、BK、N 和 Con1 菌株）以及由 HCV 基因型 1 感染受试者的聚合酶基因产生的酶的聚合酶活性，IC50 介于 2.2 和10.7纳米。 Dasabuvir (ABT-333) 在细胞培养测定中抑制 HCV 亚基因组复制子的复制，针对基因型 1a (H77) 和 1b (Con1) 的 EC50 值分别为 7.7 和 1.8 nM。在 40% 人血浆存在的情况下，抑制效力下降 12 至 13 倍，HCV 基因型 1a (H77) 和 1b (Con1) 复制子的 EC50 分别为 99 和 21 nM。
1. 达塞布韦对源自HCV 1a和1b型临床分离株的重组NS5B聚合酶具有强效抑制作用，IC50值在2.2~10.7 nM之间；该药物对HCV 1型聚合酶的选择性相较于人及其他哺乳动物聚合酶高出至少7000倍，提示其对宿主酶的脱靶效应极低[1] 2. 在HCV亚基因组复制子系统中，达塞布韦对1a型（H77株）和1b型（Con1株）复制子的病毒复制抑制EC50值分别为7.7 nM和1.8 nM；当培养基中加入40%人血浆时，其抑制效价下降13倍，1a型复制子的EC50升至100 nM，1b型复制子的EC50升至23 nM[1] 3. 针对22株携带初治HCV 1型临床分离株NS5B基因的嵌合亚基因组复制子，达塞布韦仍保持抑制活性，EC50值范围为0.15~8.57 nM，证实其对天然存在的NS5B变异体有效[1] 4. 将含复制子的细胞在添加了达塞布韦（10×或100× EC50）的培养基中长期培养后，出现了耐药克隆；对NS5B编码区的测序结果显示，耐药突变包括C316Y、M414T、Y448C/H和S556G，这些突变均位于NS5B聚合酶的手掌I结合口袋[1] 5. 达塞布韦与其他HCV聚合酶抑制剂无交叉耐药性：对携带核苷类抑制剂耐药突变S282T，以及其他非核苷类抑制剂耐药相关的拇指结构域突变（M423T、P495A/S、V499A）的复制子，该药物仍保持完全抑制活性[1] 在生化酶学实验中，dasabuvir 抑制 HCV 基因 1a 和 1b 型聚合酶的 IC50 值介于 2.2 至 10.7 nM 之间 。该化合物对 HCV 基因 1 型聚合酶的选择性比人类/哺乳动物聚合酶至少高出 7,000 倍 。在 HCV 亚基因组复制子实验中，dasabuvir 抑制基因 1a 型和 1b 型复制的 EC50 值分别为 7.7 nM 和 1.8 nM 。在 40% 人血浆存在下，抑制效力降低约 12 至 13 倍，EC50 值分别为 99 nM（基因 1a）和 21 nM（基因 1b）。Dasabuvir 对包含来自 22 个初治患者基因 1 型临床分离株 NS5B 基因的嵌合亚基因组复制子组保持活性，EC50 值范围为 0.15 至 8.57 nM 。细胞毒性测试显示 CC50 为 10,360 nM，治疗指数超过 1,345 。此外，dasabuvir 已被证明可抑制其他黄病毒的复制，包括寨卡病毒、西尼罗病毒和蜱传脑炎病毒，EC50 值范围为 9.09 至 10.85 μM 。在犬左心室心肌细胞中，dasabuvir 抑制 hERG 通道介导的离子电流，IC50 为 3.2 μM，并延长动作电位时程 。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
在临床研究中，dasabuvir 在慢性 HCV 基因 1 型感染患者中表现出强效的抗病毒活性。在一项 2a 期研究中，接受 dasabuvir（300 mg 或 600 mg 每日两次，或 1200 mg 每日一次）联合聚乙二醇干扰素和利巴韦林治疗的初治 HCV 感染受试者实现了 HCV RNA 水平的显著下降 。Dasabuvir 作为“3D”方案的一部分使用时高度有效，在六项 3 期试验的汇总分析中实现了超过 95% 的持续病毒学应答率，包括代偿期肝硬化、HIV 合并感染和肝移植受者 。对于 HCV 基因 1a 型患者，利巴韦林是治疗方案的必要组成部分，而基因 1b 型患者可以在不使用利巴韦林的情况下接受治疗 。该药物已在大型临床试验中得到广泛评估，在初治和经治患者中均显示出卓越的疗效 。
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| 酶活实验 |
Replizyme Ltd.（英国赫斯灵顿）评估了对人类和哺乳动物 DNA 聚合酶的抑制作用。使用 HeLa 细胞提取物中存在的聚合酶和含有聚合酶 II 或聚合酶 III 特异性启动子的 DNA 模板测量人 RNA 聚合酶 II 和 III 的 DNA 依赖性 RNA 聚合酶活性。 α-鹅膏蕈碱是一种强效的人聚合酶 II 抑制剂，也是一种适度的聚合酶 III 抑制剂，被用作对照。反应混合物含有 20 mM Tris-HCl (pH 8.0)、20% 甘油、100 mM KCl、1 mM 二硫苏糖醇 (DTT)、0.2 mM EDTA、6 mM MgCl2 和 1 μg/μl pAdVAntage 质粒（Promega，Madison， WI)（用于聚合酶 III 测定）或 25 ng/μl 巨细胞病毒 (CMV) 启动子 DNA（Promega，麦迪逊，WI）（用于聚合酶 II 测定）。反应混合物还含有 HeLa 细胞核提取物（ProteinOne，Rockville，MD）、400 μM ATP、CTP 和 UTP，以及 16 μM GTP 和 [α-33P]GTP。将反应混合物在 30°C 下孵育 1 小时，加入蛋白酶 K、SDS 和 EDTA 淬灭，在 56°C 下孵育 30 分钟，然后在 Criterion Bio-Rad 5% 丙烯酰胺 Tris-硼酸盐上进行分析-EDTA (TBE)-尿素凝胶。将凝胶干燥并置于 PhosphorImager 屏幕上过夜曝光。测量产物条带的体积，并计算抑制百分比；使用以下公式计算 IC50 值：抑制百分比 = 100[I]/([I] + IC50)。
1. 为检测达塞布韦对HCV NS5B聚合酶的抑制活性，纯化HCV 1a和1b型临床分离株的重组NS5B蛋白，用于体外聚合酶活性实验；实验采用放射性标记的RNA引物-模板底物，将药物与酶和底物在30℃下共孵育1小时，通过闪烁计数法定量放射性核苷酸掺入RNA产物的量，并根据代表酶活性（相对于溶媒对照组）的剂量-反应曲线计算IC50值[1] 2. 为评估选择性，将达塞布韦用于人及哺乳动物聚合酶面板（包括DNA聚合酶α、β、γ和RNA聚合酶I、II、III）的抑制实验；实验条件与NS5B聚合酶实验一致，测定抑制50%宿主聚合酶活性所需的药物浓度，以此计算选择性比率[1] Dasabuvir 对 HCV NS5B 聚合酶的抑制活性使用重组聚合酶通过无细胞生化酶学实验进行评估 。表达并纯化源自 HCV 基因 1a 和 1b 临床分离株的重组 NS5B 聚合酶。通过监测放射性标记核苷酸掺入 RNA 模板来测量聚合酶酶活性。测试不同浓度的 dasabuvir，并使用非线性回归分析从浓度-反应曲线计算 IC50 值 。通过在类似实验条件下测试 dasabuvir 对多种人和哺乳动物聚合酶的抑制作用来评估选择性，包括 DNA 依赖性 DNA 聚合酶、DNA 依赖性 RNA 聚合酶和一种 RNA 依赖性 DNA 聚合酶 。 |
| 细胞实验 |
Dasabuvir (ABT-333) 对 HCV 基因型 1 聚合酶的抑制选择性至少是人类/哺乳动物聚合酶的 7,000 倍。 Dasabuvir (ABT-333) 抑制基因型 1 实验室菌株酶（H77、BK、N 和 Con1 菌株）以及由 HCV 基因型 1 感染受试者的聚合酶基因产生的酶的聚合酶活性，IC50 介于 2.2 和10.7纳米。 Dasabuvir (ABT-333) 在细胞培养测定中抑制 HCV 亚基因组复制子的复制，针对基因型 1a (H77) 和 1b (Con1) 的 EC50 值分别为 7.7 和 1.8 nM。在 40% 人血浆存在的情况下，抑制效力下降 12 至 13 倍，HCV 基因型 1a (H77) 和 1b (Con1) 复制子的 EC50 分别为 99 和 21 nM。
1. HCV复制子抑制实验中，将稳定表达HCV 1a（H77）或1b（Con1）亚基因组复制子的Huh-7细胞接种于96孔板，用系列稀释的达塞布韦处理72小时。通过实时反转录PCR（RT-PCR）定量病毒RNA水平，并用比色法检测细胞活力以排除细胞毒性，根据病毒RNA减少的剂量-反应曲线计算病毒复制抑制的EC50值[1] 2. 为评估人血浆对达塞布韦活性的影响，在含0%或40%人血浆的培养基中用药物处理复制子细胞；按上述方法开展实验，对比EC50值以分析血浆蛋白结合的效应[1] 3. 耐药性筛选实验中，将复制子细胞接种于6孔板，用达塞布韦（10×或100× EC50）处理，每3~4天更换培养基和药物。2~4周后挑取耐药克隆并扩大培养，通过RT-PCR扩增NS5B基因并测序，鉴定耐药突变[1] 4. 交叉耐药性研究中，用达塞布韦处理携带已知耐药突变（S282T、M423T、P495A/S、V499A）的复制子细胞；通过RT-PCR定量病毒复制，将EC50值与野生型复制子对比，确定药物敏感性的变化[1] Dasabuvir 在细胞培养中的抗病毒活性使用 HCV 亚基因组复制子系统进行评估 。携带表达荧光素酶报告基因的亚基因组 HCV 复制子的人肝癌细胞接种于 96 孔或 384 孔实验板中。细胞与系列稀释的 dasabuvir 在含 5% 胎牛血清的 DMEM 中，在 37°C、5% CO₂ 条件下孵育 3 天 。孵育后裂解细胞，通过使用发光计测量萤火虫荧光素酶活性来定量 HCV 复制。使用 GraphPad Prism 软件通过非线性回归曲线拟合四参数 logistic 方程计算 EC50 值 。使用 MTT 比色法平行评估细胞毒性以确定 CC50 值 。 |
| 动物实验 |
该化合物已在人体临床试验中得到表征 。Dasabuvir 的临床开发采用了在 HCV 感染患者中的标准药代动力学和药效学研究设计 。在 2a 期研究中，HCV 基因 1 型感染的初治受试者接受 dasabuvir 300 mg 或 600 mg 每日两次或 1200 mg 每日一次的单药治疗 2 天，随后联合聚乙二醇干扰素和利巴韦林进行 26 天联合治疗 。在预定义的时间点收集血样进行药代动力学分析，并在系列时间点测量 HCV RNA 水平以评估抗病毒活性 。
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| 药代性质 (ADME/PK) |
吸收、分布和排泄
达沙布韦给药后4小时达到血浆峰浓度。达沙布韦的绝对生物利用度为70%。 达沙布韦主要经粪便排泄（94.4%），经尿液排泄量极少（2%）。分别有 26.2% 和 0.03% 的药物以原药形式经粪便和尿液排出，表明代谢是主要的清除途径。 达沙布韦的稳态分布容积为 149 升。 达沙布韦的清除率尚未确定。 代谢/代谢物 达沙布韦主要通过 CYP2C8 代谢，少量通过 CYP3A 代谢。 生物半衰期 达沙布韦的消除半衰期为 5.5 至 6 小时。 Dasabuvir 主要通过粪便消除（占给药放射性剂量的 94.4%），经肾脏排泄极少（2.2%）。Dasabuvir 的生物转化主要涉及叔丁基的羟基化形成活性代谢物 M1，随后进行 M1 的葡萄糖醛酸化和硫酸化 。Dasabuvir 是血浆中的主要循环成分（占总放射性的 58%），其次是 M1（21%）。Dasabuvir 主要通过 CYP2C8 代谢，其次通过 CYP3A4 代谢 。Dasabuvir 400 mg 片剂的绝对生物利用度为 46% 。在治疗剂量下，峰值血浆浓度可达到低微摩尔范围，具体取决于剂量 。正常条件下的消除半衰期约为 5-6 小时，但与强效 CYP2C8 抑制剂合用时可能显著延长 。 |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
妊娠期和哺乳期影响
◉ 哺乳期用药概述 达沙布韦尚未在接受丙型肝炎治疗的哺乳期妇女中进行研究。由于其与母体血浆蛋白的结合率超过99.5%，因此母乳中的含量可能非常低。如果母亲需要单独使用达沙布韦，或与索非布韦或奥比他韦、帕瑞他韦和利托那韦（维基拉帕克）联合使用，则无需停止母乳喂养。一些资料建议，当达沙布韦与利巴韦林联合使用时，应避免母乳喂养。 利托那韦作为加强剂已在多项针对哺乳期妇女的研究中进行过研究。它会以可测量的浓度分泌到乳汁中，并且在一些母乳喂养的婴儿血液中可以检测到低浓度的利托那韦。尚未有关于母乳喂养婴儿出现不良反应的报告。更多信息，请参阅 LactMed 网站上关于利托那韦的记录。 丙型肝炎不会通过母乳传播，而且母乳已被证明可以灭活丙型肝炎病毒 (HCV)。然而，美国疾病控制与预防中心建议，如果感染 HCV 的母亲乳头皲裂或出血，应考虑停止母乳喂养。目前尚不清楚此警告是否适用于正在接受丙型肝炎治疗的母亲。 感染 HCV 的母亲所生的婴儿应接受 HCV 检测；由于母体抗体在婴儿出生后的前18个月以及婴儿产生免疫反应之前一直存在，因此建议进行核酸检测。 ◉ 对母乳喂养婴儿的影响 截至修订日期，未找到相关的已发表信息。 ◉ 对哺乳和母乳的影响 截至修订日期，未找到相关的已发表信息。 蛋白结合 达沙布韦与人血浆蛋白的结合率大于99.5%。 Dasabuvir 总体耐受性良好，因不良事件永久停止治疗的患者不到 1%，约 2% 的患者经历严重不良反应 。常见不良事件与联合治疗的预期一致。Dasabuvir 禁用于已知对利托那韦过敏的患者以及 CYP3A 和 CYP2C8 的强诱导剂 。临床前心脏安全性研究发现，dasabuvir 抑制 hERG 通道，IC50 为 3.2 μM，并在犬左心室心肌细胞中延长动作电位时程，在 3-30 μM 浓度下观察到早期后去极化 。在治疗性血浆浓度下，dasabuvir 可能存在 QT 间期延长和心律失常的风险，特别是在过量用药或与强效 CYP2C8 抑制剂合用时，这些药物可使 dasabuvir 暴露量增加 10 倍以上，并将半衰期从 5 小时延长至 90 小时 。FDA 已就 dasabuvir 可能导致的 QT 间期延长发出警告，尤其是在与影响 CYP2C8 代谢的其他药物联合使用时。 |
| 参考文献 | |
| 其他信息 |
达沙布韦属于嘧啶酮类药物，其钠盐一水合物形式与奥比他韦、帕瑞他韦和利托那韦联合使用（商品名为维基拉帕克），用于治疗慢性丙型肝炎病毒1型基因感染以及肝硬化。它是一种抗病毒药物和非核苷类丙型肝炎病毒聚合酶抑制剂。它属于萘、磺酰胺、芳香醚和嘧啶酮类化合物，其结构与尿嘧啶类似。
达沙布韦是一种直接作用的抗病毒药物，用于联合治疗慢性丙型肝炎，这是一种由丙型肝炎病毒（HCV）感染引起的传染性肝病。丙型肝炎病毒（HCV）是一种单链RNA病毒，分为九种不同的基因型，其中1型基因型在美国最为常见，占所有慢性丙型肝炎患者的72%。自2011年以来，随着直接抗病毒药物（DAAs）如达沙布韦的研发，慢性丙型肝炎的治疗方案取得了显著进展。达沙布韦是一种非核苷类NS5B抑制剂，它与NS5B的掌状结构域结合，诱导构象变化，使聚合酶无法延伸病毒RNA。由于非核苷类NS5B抑制剂的结合位点在不同HCV基因型中保守性较差，因此达沙布韦目前仅适用于1型基因型。美国肝病研究协会 (AASLD) 和美国传染病学会 (IDSA) 于 2016 年联合发布指南，推荐达沙布韦作为丙型肝炎病毒基因 1b 型的一线治疗方案，并联合使用 [DB09296]、[DB09297] 和 [DB00503]；对于基因 1a 型丙型肝炎病毒，则推荐达沙布韦联合使用 [DB00811]。达沙布韦、[DB09296]、[DB09297]、[DB00503] 和 [DB00811] 联合用药旨在治愈丙型肝炎病毒感染，或在治疗 12 周后达到持续病毒学应答 (SVR)。SVR 和丙型肝炎病毒感染的根除与显著的长期健康获益相关，包括减少肝脏相关损伤、提高生活质量、降低肝细胞癌的发病率以及降低全因死亡率。达沙布韦是一种固定剂量组合产品，与[DB09296]、[DB09297]和[DB00503]（商品名Viekira Pak）一起用于治疗慢性丙型肝炎。Viekira Pak于2014年12月获得FDA批准，适用于治疗HCV基因1a型（含[DB00811]）或基因1b型（不含[DB00811]）。达沙布韦 [DB09296]、[DB09297] 和 [DB00503] 联合使用，组成复方制剂 Viekira Pak，在包含 [DB00811] 的治疗方案中，12 周或 24 周后，基因 1b 型丙型肝炎病毒感染者的持续病毒学应答率 (SVR) 可达 100%，基因 1a 型丙型肝炎病毒感染者的 SVR 可达 89% 或 95%。 达沙布韦是一种非核苷类丙型肝炎病毒 NS5B 聚合酶抑制剂。其作用机制包括抑制 RNA 复制酶、UGT1A1 和乳腺癌耐药蛋白。 达沙布韦是一种非核苷类丙型肝炎病毒 (HCV) 非结构蛋白 5B (NS5B) 抑制剂，NS5B 是一种 RNA 依赖性 RNA 聚合酶，具有潜在的抗 HCV 活性。达沙布韦给药后，经细胞内吸收，可与HCV NS5B聚合酶结合，阻断病毒RNA的合成和复制。HCV NS5B蛋白是HCV RNA基因组复制所必需的。HCV是一种小型、有包膜的单链RNA病毒，属于黄病毒科。丙型肝炎病毒 (HCV) 感染与肝细胞癌 (HCC) 的发生密切相关。 药物适应症 达沙布韦与 [DB09296]、[DB09297] 和 [DB00503] 联合使用（商品名为 Viekira Pak），适用于治疗携带 [DB00811] 的 1a 型 HCV 基因型或不携带 [DB00811] 的 1b 型 HCV 基因型患者，包括代偿性肝硬化患者。 FDA 标签 Exviera 与其他药物联合使用，适用于治疗成人慢性丙型肝炎 (CHC)。具有针对特定丙型肝炎病毒 (HCV) 基因型的活性。 作用机制 达沙布韦是一种非核苷类 HCV RNA 依赖性 RNA 聚合酶抑制剂，该酶由 NS5B 基因编码，对病毒基因组的复制至关重要。基于对HCV基因型1a和1b的耐药性定位研究，达沙布韦靶向NS5B聚合酶的掌状结构域，因此被称为非核苷类NS5B掌状结构域聚合酶抑制剂。在HCV复制子细胞培养实验中，达沙布韦对基因型1a-H77和1b-Con1毒株的EC50值分别为7.7 nM和1.8 nM。达沙布韦通过与NS5B酶活性位点以外的区域结合，诱导构象变化，从而阻止新生病毒基因组的进一步延伸。然而，活性位点以外的结合位点在不同病毒基因型中保守性较差，这导致其跨基因型活性有限，且耐药性产生的可能性增加。因此，达沙布韦仅限于治疗基因型 1a 和 1b，并且必须与其他抗病毒药物联合使用。 1. 达沙布韦 (ABT-333) 是一种非核苷类抑制剂 (NNI)，可抑制 HCV NS5B RNA 依赖性 RNA 聚合酶，它与该酶的掌状 I 变构位点结合，从而阻断病毒 RNA 的合成 [1] 2. 达沙布韦 是与 ABT-450（一种 HCV NS3/4A 蛋白酶抑制剂，与利托那韦联合用药）和奥比他韦（一种 HCV NS5A 抑制剂）组成固定剂量复方制剂的一部分，用于治疗慢性 HCV 基因型 1 感染 [1] 3.达沙布韦靶向的 NS5B 聚合酶的掌状 I 结合口袋是一个保守区域，该区域的耐药突变通常会降低药物的结合亲和力，但不会消除病毒聚合酶的功能[1] |
| 分子式 |
C26H27N3O5S
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|---|---|
| 分子量 |
493.57
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| 精确质量 |
493.167
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| 元素分析 |
C, 63.27; H, 5.51; N, 8.51; O, 16.21; S, 6.50
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| CAS号 |
1132935-63-7
|
| 相关CAS号 |
Dasabuvir sodium;1132940-11-4; 1456607-55-8 (sodium monohydrate)
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| PubChem CID |
56640146
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| 外观&性状 |
White to off-white solid powder.
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| 密度 |
1.3±0.1 g/cm3
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| 折射率 |
1.641
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| LogP |
3.68
|
| tPSA |
118.9
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
2
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
6
|
| 可旋转键数目(RBC) |
6
|
| 重原子数目 |
35
|
| 分子复杂度/Complexity |
938
|
| 定义原子立体中心数目 |
0
|
| SMILES |
S(C([H])([H])[H])(N([H])C1C([H])=C([H])C2=C(C=1[H])C([H])=C([H])C(=C2[H])C1C([H])=C(C([H])=C(C=1OC([H])([H])[H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])N1C([H])=C([H])C(N([H])C1=O)=O)(=O)=O
|
| InChi Key |
NBRBXGKOEOGLOI-UHFFFAOYSA-N
|
| InChi Code |
InChI=1S/C26H27N3O5S/c1-26(2,3)22-15-20(29-11-10-23(30)27-25(29)31)14-21(24(22)34-4)18-7-6-17-13-19(28-35(5,32)33)9-8-16(17)12-18/h6-15,28H,1-5H3,(H,27,30,31)
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| 化学名 |
N-(6-(3-(tert-butyl)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1(2H)-yl)-2-methoxyphenyl)naphthalen-2-yl)methanesulfonamide
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| 别名 |
ABT333; ABT-333; ABT 333;
Dasabuvir; 1132935-63-7; exviera; Trade names: Viekira Pak
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : 46~98 mg/mL ( 93.20 ~198.55 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.07 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.07 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.07 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 配方 4 中的溶解度: 10% DMSO+40% PEG300+5% Tween-80+45% Saline: ≥ 2.5 mg/mL (5.07 mM) 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.0261 mL | 10.1303 mL | 20.2606 mL | |
| 5 mM | 0.4052 mL | 2.0261 mL | 4.0521 mL | |
| 10 mM | 0.2026 mL | 1.0130 mL | 2.0261 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
PBPK simulations of the pharmacokinetic profiles ofdasabuvirfollowing a single intravenous dose (a,b) or oral dose (c,d) in healthy volunteers.Clin Pharmacol Ther. 2017 Oct; 102(4): 679–687. |
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