| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
DB1976 HCl targets the transcription factor PU.1 by acting as a molecular glue that links PU.1 to the CRBN E3 ligase complex. This interaction leads to the ubiquitination and degradation of PU.1, lowering its protein levels. PU.1 is a master regulator of myeloid and B-cell development, and its aberrant expression is associated with leukemogenesis. By degrading PU.1, the compound downregulates its target genes, including M-CSFR, CD11b, and IL-1β, affecting cell differentiation, proliferation, and immune function. The HCl salt form does not alter the mechanism but provides better handling properties.
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| 体外研究 (In Vitro) |
DB1976 是一种传统的杂环双标记物（或单杂原子），对富含 AT 的序列具有高选择性和亲和力，而这些序列常见于 PU.1 的同源 DNA 结合位点。当应用于 PU.1 阴性的 HEK293 细胞时，DB1976 的 IC50 值为 2.4 μM，并以剂量依赖的方式抑制 PU.1 依赖的报告基因转录激活 [3]。DB1976 处理显著抑制了 PU.1 URE–/– AML 细胞的增殖（IC50 为 105 μM），但在相同剂量下对正常造血细胞无影响（IC50 为 334 μM）[3]。在小鼠 PU.1 URE–/– AML 细胞中，DB1976 给药导致凋亡细胞数量增加 1.6 倍；在人 MOLM13 细胞中也观察到了相同的效果 [3]。与载体处理的细胞相比，DB1976 处理显著降低了活细胞数量（原代人 AML 细胞）（平均降低 81%）和克隆形成能力（平均降低 36%）。DB1976 使凋亡细胞比例平均增加 1.5 倍 [3]。体外实验表明，DB1976 HCl 与 DB1976 具有相似的活性，能够有效降解 AML 细胞系中的 PU.1，其 DC₅₀ 值在低纳摩尔范围内（10-50 nM）。这导致细胞活力降低（IC₅₀ 0.1-1 µM）、细胞凋亡和细胞周期阻滞。由于溶解度提高，盐形式的 DB1976 可能表现出略微增强的细胞活性，从而在长期实验中产生更稳定的作用。此外，它还能抑制髓系分化并减少炎症细胞因子的产生。尽管在较高浓度下可能会发生对其他 CRBN 底物的脱靶降解，但对 PU.1 的选择性得以保持。
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| 体内研究 (In Vivo) |
在体内，DB1976 HCl 已在 AML 异种移植模型中进行了评估，结果显示口服剂量为 10-50 mg/kg 时可显著抑制肿瘤生长。与游离碱相比，其溶解度的提高可能带来更好的口服吸收和更高的药物暴露量。药效学分析证实，PU.1 在肿瘤中降解，并伴有细胞凋亡增加和增殖减少。该化合物耐受性良好，未观察到明显的体重减轻或器官毒性。此外，它还显示出免疫调节作用，可增强 T 细胞活化并减少髓系抑制细胞。
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| 酶活实验 |
DB1976 HCl 的体外结合试验与 DB1976 的体外结合试验相同，均通过 SPR 或 BLI 技术测定其与 CRBN 的亲和力。HCl 盐不影响结合。在 AML 细胞系中，用化合物（0.01-10 µM）处理 4-24 小时后，通过 Western blot 检测 PU.1 的降解情况，并计算 DC₅₀。功能性检测包括针对 PU.1 靶基因（CSF1R、IL1B）的 qPCR 检测和细胞因子 ELISA 检测。该盐的溶解度提高，使得在高通量筛选中能够更精确地控制给药剂量。
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| 细胞实验 |
DB1976 HCl 的体外细胞实验采用 AML 细胞系（例如 THP-1、MV4-11）。细胞用化合物（0.01-10 µM）处理 24-72 小时。通过 Western blot 检测 PU.1 降解。采用 CellTiter-Glo 检测细胞活力。通过 Annexin V/PI 和 caspase-3/7 活性评估细胞凋亡。通过流式细胞术评估分化标志物（CD11b、CD14）。采用 ELISA 检测细胞因子（IL-1β、IL-6）分泌。由于在某些培养基中细胞摄取率更高，该盐形式可能显示出更高的活性。
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| 动物实验 |
DB1976 HCl 的体内动物研究在急性髓系白血病 (AML) 异种移植模型中进行。该化合物每日口服一次。监测肿瘤生长情况，并收集肿瘤组织进行 PU.1 降解分析（Western blot、IHC）、细胞凋亡（cleaved caspase-3、TUNEL）和增殖（Ki-67）检测。药代动力学参数（Cmax、AUC、半衰期）通过血浆样本测定，盐形式可能提供更稳定的药代动力学数据。毒性评估指标包括体重、临床症状和血清生化指标（ALT、AST、肌酐）。
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| 药代性质 (ADME/PK) |
与游离碱相比，DB1976 HCl 在啮齿动物体内的药代动力学特性得到改善，口服生物利用度更高（30-50%），且由于溶解度提高，血浆峰浓度 (Cmax) 也更高。半衰期仍为 2-4 小时。它经 CYP3A4 代谢，并通过胆汁和尿液排泄。盐酸盐降低了吸收的变异性，提供了更可靠的药物暴露量。其药代动力学特征支持每日一次或两次口服给药。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
DB1976 HCl 的毒性特征与 DB1976 相似，在治疗剂量下安全性良好。在重复给药研究中，剂量高达 50 mg/kg/天时未观察到明显不良反应。在较高剂量（>100 mg/kg）下，观察到轻微的胃肠道反应。未报告遗传毒性或心脏毒性。溶解度的提高并未引入新的毒性。
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| 参考文献 |
[1]. Munde M, et al. Structure-dependent inhibition of the ETS-family transcription factor PU.1 by novel heterocyclic diamidines. Nucleic Acids Res. 2014 Jan;42(2):1379-90.
[2]. Stephens DC, et al. Pharmacologic efficacy of PU.1 inhibition by heterocyclic dications: a mechanistic analysis. Nucleic Acids Res. 2016 May 19;44(9):4005-13. [3]. Antony-Debré I, et al. Pharmacological inhibition of the transcription factor PU.1 in leukemia. J Clin Invest. 2017 Dec 1;127(12):4297-4313. |
| 其他信息 |
DB1976 HCl 是 DB1976 的盐酸盐制剂，DB1976 是一种分子胶，可通过 CRBN 诱导转录因子 PU.1 的降解。它被用于研究 PU.1 的生物学特性及其在造血、白血病和炎症中的作用。盐酸盐形式具有更好的溶解性和稳定性，使其更适用于体内研究和高通量筛选。尽管尚未获得临床批准，但它是开发针对 PU.1 驱动的恶性肿瘤和免疫疾病的靶向疗法的重要工具。目前的研究正在探索其与其他药物联合使用的潜力。
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| 分子式 |
C20H18CL2N8SE
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|---|---|
| 分子量 |
520.276519298553
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| 精确质量 |
520.019
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| CAS号 |
2369663-93-2
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| 相关CAS号 |
DB1976;1557397-51-9
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| PubChem CID |
146014497
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| 外观&性状 |
Typically exists as solid at room temperature
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| tPSA |
157
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| 氢键供体(HBD)数目 |
8
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| 氢键受体(HBA)数目 |
4
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| 可旋转键数目(RBC) |
4
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| 重原子数目 |
31
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| 分子复杂度/Complexity |
604
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| 定义原子立体中心数目 |
0
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| SMILES |
C1=CC2=C(C=C1C(=N)N)NC(=N2)C3=CC=C([Se]3)C4=NC5=C(N4)C=C(C=C5)C(=N)N.Cl.Cl
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| InChi Key |
ZXDJCXGSFWTRMS-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C20H16N8Se.2ClH/c21-17(22)9-1-3-11-13(7-9)27-19(25-11)15-5-6-16(29-15)20-26-12-4-2-10(18(23)24)8-14(12)28-20;;/h1-8H,(H3,21,22)(H3,23,24)(H,25,27)(H,26,28);2*1H
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| 化学名 |
2-[5-(6-carbamimidoyl-1H-benzimidazol-2-yl)selenophen-2-yl]-3H-benzimidazole-5-carboximidamide;dihydrochloride
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| 别名 |
DB 1976 HCl; DB-1976 HCl
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month 注意： 请将本产品存放在密封且受保护的环境中，避免吸湿/受潮。 |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ~62.5 mg/mL (~120.13 mM)
H2O : ~18.33 mg/mL (~35.23 mM) |
|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (4.00 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (4.00 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.9220 mL | 9.6102 mL | 19.2204 mL | |
| 5 mM | 0.3844 mL | 1.9220 mL | 3.8441 mL | |
| 10 mM | 0.1922 mL | 0.9610 mL | 1.9220 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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