| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 5mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
DB1976 targets the transcription factor PU.1, a member of the ETS family that controls the expression of genes involved in myeloid differentiation, B-cell development, and immune responses. Instead of directly binding to PU.1's DNA-binding domain, DB1976 acts as a molecular glue by binding to the CRBN E3 ligase complex, thereby recruiting PU.1 for ubiquitination and subsequent proteasomal degradation. This leads to a reduction in PU.1 protein levels, downregulating its transcriptional activity. PU.1 is essential for normal hematopoiesis, and its dysregulation is implicated in leukemogenesis, making it a promising therapeutic target.
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| 体外研究 (In Vitro) |
DB1976 是一种传统的杂环双标记物（或单杂原子），对富含 AT 的序列具有高选择性和亲和力，而这些序列常见于 PU.1 的同源 DNA 结合位点。当应用于 PU.1 阴性的 HEK293 细胞时，DB1976 的 IC50 值为 2.4 μM，并以剂量依赖的方式抑制 PU.1 依赖的报告基因转录激活 [3]。DB1976 处理显著抑制了 PU.1 URE–/– AML 细胞的增殖（IC50 为 105 μM），但在相同剂量下对正常造血细胞无影响（IC50 为 334 μM）[3]。在小鼠 PU.1 URE–/– AML 细胞中，DB1976 给药导致凋亡细胞数量增加 1.6 倍；在人 MOLM13 细胞中也观察到了相同的效果 [3]。与载体处理的细胞相比，DB1976 处理显著降低了活细胞（原代人 AML 细胞）的数量（平均降低 81%）和克隆形成能力（平均降低 36%）。DB1976 使凋亡细胞比例平均增加 1.5 倍 [3]。
体外实验表明，DB1976 可有效降解 AML 细胞系（例如 THP-1、MV4-11）中的 PU.1，其 DC₅₀ 值在低纳摩尔范围内（10-50 nM）。这种降解导致 PU.1 靶基因（例如 M-CSFR、CD11b 和 IL-1β）的表达降低，并最终导致细胞周期阻滞和凋亡，其对细胞活力的 IC₅₀ 值范围为 0.1 至 1 µM。该化合物还能抑制髓系分化并降低促炎细胞因子的表达。它对 PU.1 具有选择性，优于其他转录因子，尽管在较高浓度下可能会发生对其他 CRBN 底物（例如 Ikaros、Aiolos）的非靶向降解。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
在体内，DB1976 已在急性髓系白血病 (AML) 小鼠异种移植模型中进行了评估。每日一次口服 10-50 mg/kg 的剂量可显著抑制肿瘤生长，降低肿瘤中 PU.1 蛋白水平，并延长生存期。该化合物还能调节免疫细胞群，减少髓源性抑制细胞 (MDSC) 并增强 T 细胞活性。在小鼠炎症模型中，DB1976 可减轻疾病严重程度。该药物耐受性良好，未观察到明显的体重减轻或器官毒性。这些结果支持其作为 PU.1 驱动型恶性肿瘤靶向治疗药物的潜力。
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| 酶活实验 |
DB1976 的体外结合实验包括使用表面等离子共振 (SPR) 或生物层干涉 (BLI) 技术测定其与 CRBN 的亲和力。将该化合物与重组 CRBN 蛋白孵育，并测定其结合动力学参数（KD、ka、kd）。通过蛋白质印迹法评估 AML 细胞系中 PU.1 的降解情况，定量分析不同浓度 DB1976 处理 4-24 小时后 PU.1 的水平，并计算 DC₅₀ 值。通过 qPCR 检测 PU.1 靶基因（例如 CSF1R、IL1B）的表达来验证其功能活性。通过蛋白质组学分析评估 DB1976 对 PU.1 相对于其他转录因子的选择性。
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| 细胞实验 |
DB1976 的体外细胞实验采用 AML 细胞系（例如 THP-1、MOLM-13）。细胞用化合物（0.01-10 µM）处理 24-72 小时。通过 Western blot 检测 PU.1 降解。使用 CellTiter-Glo 检测细胞活力。通过 Annexin V/PI 和 caspase-3/7 活性评估细胞凋亡。通过碘化丙啶染色分析细胞周期分布。通过流式细胞术检测 CD11b 和 CD14 的表达来评估其对髓系分化的影响。通过 ELISA 检测细胞因子（例如 IL-1β、IL-6）的分泌。进行与标准化疗药物（例如阿糖胞苷）联合用药的研究以评估其协同作用。
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| 动物实验 |
DB1976 的体内动物研究在携带皮下 AML 异种移植瘤的免疫缺陷小鼠中进行。该化合物每日口服一次。监测肿瘤生长情况，并在研究终点收集肿瘤组织，用于分析 PU.1 降解、细胞凋亡（裂解型 caspase-3、TUNEL）和细胞增殖（Ki-67）。从血浆样本中测定药代动力学参数（Cmax、AUC、半衰期）。采用流式细胞术分析脾脏和血液中的免疫细胞谱。通过临床症状、体重和血清生化指标（ALT、AST、肌酐）评估毒性。
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| 药代性质 (ADME/PK) |
DB1976在啮齿动物体内的药代动力学特征显示，其口服生物利用度中等（20-30%），半衰期为2-4小时。它经CYP3A4代谢，并经尿液和粪便排泄。蛋白结合率约为70%。该化合物具有中等的分布容积，表明其具有组织分布。药代动力学特征支持每日一次或两次口服给药。尚未报道有明显的食物影响。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
DB1976 在治疗剂量下毒性可接受。在重复给药研究（长达 28 天）中，剂量高达 50 mg/kg/天时，未观察到对体重、血液学或器官组织学的显著不良反应。在较高剂量（>100 mg/kg）下，观察到轻微的胃肠道反应（腹泻）。该化合物在 Ames 试验中未显示遗传毒性，且不影响 hERG 通道活性。其安全性与其他免疫调节药物相似，在高剂量下血液学不良反应的风险可控。
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| 参考文献 |
[1]. Munde M, et al. Structure-dependent inhibition of the ETS-family transcription factor PU.1 by novel heterocyclic diamidines. Nucleic Acids Res. 2014 Jan;42(2):1379-90.
[2]. Stephens DC, et al. Pharmacologic efficacy of PU.1 inhibition by heterocyclic dications: a mechanistic analysis. Nucleic Acids Res. 2016 May 19;44(9):4005-13. [3]. Antony-Debré I, et al. Pharmacological inhibition of the transcription factor PU.1 in leukemia. J Clin Invest. 2017 Dec 1;127(12):4297-4313. |
| 其他信息 |
DB1976 是一种新型分子胶，它通过 CRBN E3 连接酶途径诱导转录因子 PU.1 降解。它是泊马度胺的衍生物，在临床前研究中已显示出对急性髓系白血病和其他 PU.1 依赖性恶性肿瘤的良好活性。DB1976 通过靶向 PU.1 来调节髓系分化和免疫反应，为治疗血液肿瘤和炎症性疾病提供了一种新的策略。尽管尚未获得临床批准，但 DB1976 仍是研究 PU.1 生物学的重要工具，也是开发更具选择性的 PU.1 降解剂的先导化合物。后续研究的重点是优化其效力并评估联合疗法。
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| 分子式 |
C20H16N8SE
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|---|---|
| 分子量 |
447.354640960693
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| 精确质量 |
448.066
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| CAS号 |
1557397-51-9
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| 相关CAS号 |
DB1976 dihydrochloride;2369663-93-2
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| PubChem CID |
141655595
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| 外观&性状 |
Typically exists as solid at room temperature
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| tPSA |
157
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| 氢键供体(HBD)数目 |
6
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| 氢键受体(HBA)数目 |
4
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| 可旋转键数目(RBC) |
4
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| 重原子数目 |
29
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| 分子复杂度/Complexity |
604
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| 定义原子立体中心数目 |
0
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| SMILES |
C1=CC2=C(C=C1C(=N)N)NC(=N2)C3=CC=C([Se]3)C4=NC5=C(N4)C=C(C=C5)C(=N)N
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| InChi Key |
NXECULIQZLOKFU-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C20H16N8Se/c21-17(22)9-1-3-11-13(7-9)27-19(25-11)15-5-6-16(29-15)20-26-12-4-2-10(18(23)24)8-14(12)28-20/h1-8H,(H3,21,22)(H3,23,24)(H,25,27)(H,26,28)
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| 化学名 |
2-[5-(6-carbamimidoyl-1H-benzimidazol-2-yl)selenophen-2-yl]-3H-benzimidazole-5-carboximidamide
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| 别名 |
DB-1976 DB 1976
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
May dissolve in DMSO (in most cases), if not, try other solvents such as H2O, Ethanol, or DMF with a minute amount of products to avoid loss of samples
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| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.2354 mL | 11.1769 mL | 22.3539 mL | |
| 5 mM | 0.4471 mL | 2.2354 mL | 4.4708 mL | |
| 10 mM | 0.2235 mL | 1.1177 mL | 2.2354 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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