| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 1mg |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| 500mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
BRD4BD1 (DC50/5h = 500 nM)[1]; DC50: half-maximal degradation concentration, at the half-maximal degradation concentration that degrades 50% of the target protein.
BRD4BD1 (bromodomain-containing protein 4, domain 1). |
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| 体外研究 (In Vitro) |
我们发现，dBET6（DC50/5h ~ 10 nM，其中 DC50/5h 指处理 5 小时后达到半数最大降解浓度）、dBET23（DC50/5h ~ 50 nM）和 dBET70（DC50/5h ~ 5 nM）对 BRD4BD1 蛋白水平的影响最为显著，其次是 dBET1 (8)（DC50/5h ~ 500 nM）和 dBET57（DC50/5h ~ 500 nM）（图 3a 和补充图 4）。对于 BRD4BD2，dBET70（DC50/5h ~ 5 nM）的影响最为显著，其次是 dBET6（DC50/5h ~ 50 nM）、dBET23（DC50/5h > 1 μM）和 dBET1（DC50/5h ~ 1 μM）。 dBET57 能显著降解 BRD4BD1，但对 BRD4BD2 无活性（图 3b 和补充图 4）。因此，其细胞活性与观察到的协同因子基本成正比（补充图 3），并且在生化和细胞实验中均发现 dBET57 对 BRD4BD1 具有显著的选择性（图 2e 和图 3a、b）。[1] dBET57 是一种 BRD4 异双功能小分子配体（PROTAC），可诱导 BRD4 BD1 的选择性降解。其 5 小时半数致死浓度 (DC50/5h) 为 500 nM，且对 BRD4BD2 无活性。它介导 E3 泛素连接酶 CRL4Cereblon 的募集，从而导致 BRD4BD1 的泛素化和蛋白酶体降解。这可以诱导细胞凋亡并发挥抗肿瘤活性。
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| 体内研究 (In Vivo) |
体内实验表明，dBET57具有抗肿瘤活性。它能诱导细胞凋亡并降低动物模型中的肿瘤负荷。PROTAC技术能够实现靶向蛋白降解，从而提供了一种新型的治疗方法。
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| 酶活实验 |
我们还注意到，像dBET57这样具有短连接基的分子无法使CRBN和BRD4以CRBN-dBET23-BRD4BD1结构中观察到的构象二聚化，因为连接E3部分和靶部分至少需要8个碳原子，而dBET57仅包含2个碳原子的连接基（补充图5c）。因此，我们探究了与观察到的结合模式不相容的降解剂分子（例如dBET57或dBET1）是否会以不同的整体构象结合。为了探索结合方面的潜在差异，我们进行了突变分析。我们在CRBN和BRD4BD1中引入了一系列单氨基酸点突变，以获得结合的突变特征。这些CRBN突变体此前已被证明能以相似的亲和力结合沙利度胺，但IMiD结合缺陷（IBD）对照（CRBNP353G W386A）除外17。比较不同降解剂的突变特征，我们发现dBET6和23具有相似的突变谱（图4a-c和补充图2和5），而dBET1和dBET57的突变特征则截然不同（图4d-f和补充图5），这与dBET6/23和dBET57不同的结合表面相一致（图4b，e）。这表明不同的降解剂分子——取决于连接臂的长度和连接位置——会导致CRBN-BRD4复合物形成不同的结合构象。dBET57在无细胞体系中用于评估其与BRD4的结合和降解能力。使用表面等离子共振（SPR）或荧光偏振法测定其与BRD4BD1和BRD4BD2的结合亲和力。使用免疫印迹法在细胞裂解液中评估其降解情况。
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| 细胞实验 |
dBET57 的评估采用基于癌细胞系的细胞实验。细胞经 dBET57 处理后，通过免疫印迹法检测 BRD4BD1 的降解情况。细胞凋亡的评估采用流式细胞术或 caspase 活性检测。此外，还检测了细胞活力和增殖情况。
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| 动物实验 |
dBET57被用于动物癌症模型中，以评估其抗肿瘤疗效。疗效评估指标包括肿瘤生长抑制、细胞凋亡以及肿瘤组织中BRD4BD1的降解。此外，还进行了药代动力学研究，以评估其生物利用度和组织分布。
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| 药代性质 (ADME/PK) |
暂无详细的药代动力学数据。dBET57 的分子量为 699.18，纯度≥98%。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
暂无详细毒性数据。仅供研究使用。
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| 参考文献 | |
| 其他信息 |
通过连接酶介导的泛素化诱导蛋白质降解的异双功能小分子降解剂展现出作为新型药物疗法的巨大潜力。然而，我们目前对靶点募集和选择性的分子机制的理解尚不充分，而这对于降解剂的合理设计至关重要。本文利用配体依赖性CRBN/BRD4相互作用的全面表征，揭示了蛋白质间结合的可塑性，即使这些蛋白质并非进化形成相互作用。多个X射线晶体结构表明，这种可塑性导致了几种不同的低能结合构象，这些构象可被配体选择性结合。我们证明，计算蛋白质-蛋白质对接可以揭示潜在的蛋白质-蛋白质相互作用，并指导设计一种能够区分高度同源的BET溴化物结构域的BRD4选择性降解剂。我们发现，蛋白质间的可塑性接触赋予了配体诱导的蛋白质二聚化选择性，为异双功能配体的开发提供了一个概念框架。 [1]
PROTACs 或异双功能降解分子（以下简称降解剂）通常包含一个 E3 连接酶结合支架（以下简称 E3 部分），通常是沙利度胺类似物或 von Hippel-Lindau 肿瘤抑制蛋白 (VHL) 的配体，并通过连接子与另一个小分子（以下简称靶标部分）连接。靶蛋白被募集到 E3 泛素连接酶，从而促进靶蛋白的泛素化和随后的降解。该原理已成功应用于多个靶点，包括溴结构域和末端结构域外结构域 (BET) 家族（BRD2、BRD3、BRD4）、RIPK2、BCR-ABL、FKBP12、BRD9 和 ERRα，代表了一种极具前景的新型药理学模型，目前正被广泛应用于化学生物学和药物发现领域。 dBET57 是一种 BRD4BD1 降解剂。分子式：C34H31ClN8O5S；分子量：699.18。仅供研究使用。 |
| 分子式 |
C34H31CLN8O5S
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|---|---|
| 分子量 |
699.178544282913
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| 精确质量 |
698.182
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| 元素分析 |
C, 58.41; H, 4.47; Cl, 5.07; N, 16.03; O, 11.44; S, 4.59
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| CAS号 |
1883863-52-2
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| 相关CAS号 |
1883863-52-2
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| PubChem CID |
118912822
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| 外观&性状 |
Typically exists as Light yellow to yellow solids at room temperature
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| LogP |
3.7
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| tPSA |
196Ų
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| 氢键供体(HBD)数目 |
3
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| 氢键受体(HBA)数目 |
10
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| 可旋转键数目(RBC) |
8
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| 重原子数目 |
49
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| 分子复杂度/Complexity |
1380
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| 定义原子立体中心数目 |
1
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| SMILES |
CC1=C(SC2=C1C(=N[C@H](C3=NN=C(N32)C)CC(=O)NCCNC4=CC=CC5=C4C(=O)N(C5=O)C6CCC(=O)NC6=O)C7=CC=C(C=C7)Cl)C
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| InChi Key |
CZRLOIDJCMKJHE-UXMRNZNESA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C34H31ClN8O5S/c1-16-17(2)49-34-27(16)29(19-7-9-20(35)10-8-19)38-23(30-41-40-18(3)42(30)34)15-26(45)37-14-13-36-22-6-4-5-21-28(22)33(48)43(32(21)47)24-11-12-25(44)39-31(24)46/h4-10,23-24,36H,11-15H2,1-3H3,(H,37,45)(H,39,44,46)/t23-,24?/m0/s1
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| 化学名 |
2-((S)-4-(4-chlorophenyl)-2,3,9-trimethyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-yl)-N-(2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-4-yl)amino)ethyl)acetamide
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| 别名 |
dBET57;dBET-57; dBET57; 1883863-52-2; 2-((S)-4-(4-chlorophenyl)-2,3,9-trimethyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-yl)-N-(2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-4-yl)amino)ethyl)acetamide; 2-[(9S)-7-(4-chlorophenyl)-4,5,13-trimethyl-3-thia-1,8,11,12-tetrazatricyclo[8.3.0.02,6]trideca-2(6),4,7,10,12-pentaen-9-yl]-N-[2-[[2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindol-4-yl]amino]ethyl]acetamide; dBET57?; CHEMBL5180012; SCHEMBL17553391; TQP1624; dBET 57
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month 注意： 本产品在运输和储存过程中需避光。 |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ~250 mg/mL (~357.56 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (2.97 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 +5% Tween-80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80+，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.4302 mL | 7.1512 mL | 14.3025 mL | |
| 5 mM | 0.2860 mL | 1.4302 mL | 2.8605 mL | |
| 10 mM | 0.1430 mL | 0.7151 mL | 1.4302 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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COA
粤公网安备 44011102003439号
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