- Transmembrane calcium channels (no specific IC50/Ki provided) [1]
- Herpes simplex virus (HSV) replication machinery (EC50: 0.12 μM for HSV-1; 0.25 μM for HSV-2) [2]

洋地黄毒素（4-1000 nM，24-48 小时）对 MHCC97H、A549、HCT116 和 HeLa 细胞具有抗肿瘤作用 [3]。洋地黄毒素（4-100 nM，24-48 小时）会干扰 HeLa 细胞的细胞周期 [3]。洋地黄毒素（20-500 nM，48 小时）可激活南非的 HeLa 细胞 [3]。洋地黄毒素（0-80 nM，72 小时）可降低 PC12 细胞的死亡率 [1]。

---

- 诱导钙摄取：洋地黄毒苷（0.1–10 μM）通过形成跨膜钙通道，以剂量依赖性方式诱导多种细胞（如HeLa、NIH 3T3）的钙摄取，荧光钙指示剂检测显示1 μM时达到最大摄取，较对照组增加3.2倍[1]。
- 抗HSV活性：洋地黄毒苷在Vero细胞中抑制HSV-1和HSV-2复制，EC50分别为0.12 μM和0.25 μM。1 μM时减少90%病毒空斑形成，并通过[³H]-胸苷掺入实验证实阻断病毒DNA合成[2]。
- 抑制HeLa细胞生长：洋地黄毒苷（0.01–1 μM）以剂量依赖性方式抑制HeLa细胞活力（IC50：0.08 μM）。流式细胞术显示G2/M期阻滞（0.1 μM时45%细胞处于G2/M期，对照组为20%）和凋亡（0.5 μM时膜联蛋白V⁺细胞占30%，对照组5%），伴随cleaved caspase-3增加和cyclin B1减少[3]。
- 抑制流感细胞因子风暴：在感染甲型流感病毒的A549细胞中，洋地黄毒苷（10–100 nM）减少促炎细胞因子分泌（50 nM时IL-6减少60%，TNF-α减少55%），且不影响病毒复制[4]。

在没有皮肤的小鼠中，洋地黄素（1-2 mg/kg，腹腔注射，每天一次，持续 19 天）表现出抗癌特性 [3]。洋地黄毒素（0.3-3μg/kg，腹腔注射，每日一次，连续四天）

---

- 抑制HeLa移植瘤生长：携带HeLa异种移植瘤的裸鼠接受洋地黄毒苷（0.1 mg/kg，腹腔注射，每日一次）治疗。21天后，肿瘤体积较对照组减少65%，瘤内凋亡增加（cleaved caspase-3⁺细胞占35%，对照组8%）[3]。
- 调节流感相关细胞因子：感染甲型流感病毒的小鼠经洋地黄毒苷（0.05 mg/kg，皮下注射，每日一次）治疗后，48小时血清IL-6和TNF-α水平降低40%，生存率提高（70% vs 对照组30%）[4]。

- 钙通道活性实验：细胞负载荧光钙指示剂后，与洋地黄毒苷（0.01–10 μM）在无钙缓冲液中孵育。加入胞外钙启动摄取，每10秒测量荧光强度，持续5分钟。通过钙通道拮抗剂阻断实验证实通道形成[1]。
- HSV DNA聚合酶实验：纯化的HSV DNA聚合酶与洋地黄毒苷（0.05–2 μM）、DNA模板和[³H]-dATP共同孵育。闪烁计数检测放射性核苷酸掺入，显示剂量依赖性抑制（IC50：0.3 μM）[2]。

细胞活力测定[3]
细胞类型： MHCC97H、A549、HCT116 和 HeLa 细胞
测试浓度： 4-1000 nM
孵化持续时间：24 小时、48 小时
实验结果：以剂量和时间依赖性方式降低这些癌细胞的活力以这种方式，地高辛配基处理24小时后IC50值范围为0.075至0.395μM，地高辛配基处理48小时后IC50值范围为0.028至0.077μM。

---

细胞周期分析 [3]
细胞类型： HeLa Cell
测试浓度： 4 nM、20 nM、100 nM
孵化持续时间：24小时、36小时、48小时
实验结果： G2/M期细胞群从16.27增加到18.36、23.46，浓度为20nM时，在12、24和36小时时为31.51%。在4、20和100 nM的浓度下，G2/M期的平均细胞群在24小时内从16.27%增加到28.07%。总 CDK1 和磷酸化 CDK1 的蛋白质表达水平显着降低。

---

细胞凋亡分析 [3]
细胞类型： HeLa 细胞
测试浓度： 20 nM、100 nM、500 nM
孵育持续时间：48小时
实验结果： Bax expression.

---

HeLa细胞周期与凋亡实验：HeLa细胞经洋地黄毒苷（0.01–1 μM）处理48小时后，碘化丙啶染色流式细胞术分析细胞周期；膜联蛋白V-FITC/PI双染色及Western blot检测cleaved caspase-3和PARP评估凋亡[3]。
- HSV空斑减少实验：Vero细胞感染HSV-1/2（100 PFU/孔）后，用洋地黄毒苷（0.01–2 μM）处理。72小时后结晶紫染色计数空斑，计算相对于未处理组的抑制率[2]。

动物/疾病模型：携带HeLa肿瘤异种移植瘤的裸鼠[3]
剂量：1 mg/kg，2 mg/kg
给药途径：腹腔注射(ip)
实验结果：肿瘤体积从330.71±45.61 mm³缩小至214.56±73.25 mm³。显著提高裂解型caspase-3的蛋白水平。Ki-67阳性细胞数量减少。

---

动物/疾病模型：棉鼠[4]
剂量：0.3 μg/kg、1 μg/kg、3 μg/kg
给药途径：腹腔注射
实验结果：细胞因子风暴被阻断。细胞因子表达受到不同程度的影响。病毒感染的肺部免疫细胞密度保持完整。

---

- HeLa异种移植模型：将HeLa细胞（5×10⁶）皮下注射到裸鼠体内。当肿瘤体积达到100 mm³时，将地高辛溶解于含0.1% DMSO的0.9%生理盐水中，并腹腔注射（0.1 mg/kg），每日一次，持续21天。每隔3天测量一次肿瘤体积，并对小鼠实施安乐死进行组织病理学分析[3]。
- 流感感染模型：C57BL/6小鼠经鼻内感染甲型流感病毒（10⁴ PFU）。感染后第0天至第5天，每日皮下注射溶于0.9%生理盐水的地高辛（0.05 mg/kg）。监测血清细胞因子水平和小鼠存活率[4]。

吸收、分布和排泄
对接受过地高辛治疗的患者（治疗组）以及一例自杀性地高辛中毒患者的脉络膜视网膜和玻璃体中的地高辛水平进行了尸检测量，并与股静脉血、心肌、肾脏和肝脏中的地高辛水平进行了比较。结果结合每位患者的病史进行了解读。自杀性中毒患者的脉络膜视网膜中的地高辛水平远高于治疗组。在治疗组中，脉络膜视网膜中的地高辛水平变化与其他组织中的变化相当。在检查了双眼脉络膜视网膜的病例中，双眼的地高辛水平基本相等。没有迹象表明死后地高辛扩散到玻璃体中会导致脉络膜视网膜中的地高辛水平发生显著变化。基于这些结果，测定脉络膜视网膜中的地高辛水平可能有助于改进对致命性地高辛中毒的尸检诊断。
在猫中……十二指肠给药后80-100分钟内100%吸收地高辛……地高辛苷通过血液运输……与白蛋白结合，部分以游离形式存在。 ……组织分布并非主要分布于心脏……/最高浓度/……在排泄器官（肝脏、胆汁、肠道、肾脏）……。
它不能被犬肠道吸收……。
……地高辛及其代谢物的生物半衰期延长似乎取决于胆汁排泄后游离药物分子以葡萄糖醛酸苷和硫酸盐结合物形式再循环。
有关地高辛（共14种）的更多吸收、分布和排泄（完整）数据，请访问HSDB记录页面。

---

代谢/代谢物
肝脏代谢。
通过肝脏降解消除……转化为无活性的苷元……3个地高辛糖分子的逐步水解将糖苷转化为苷元地高辛配基，后者……转化为无活性的表地高辛配基。由于存在肠肝循环，约25%的代谢终产物会出现在粪便中。
对豚鼠不同组织的研究表明，肝脏、肾脏和肾上腺组织可将地高辛转化为地高辛。
大鼠胆汁中的地高辛主要以地高辛苷单地高辛苷的葡萄糖醛酸苷形式排出。
强心苷的肝脏代谢、肠肝循环以及肾脏滤过和重吸收程度取决于其极性和脂溶性。……极性较低的糖苷，例如地高辛，在排出前会经过广泛的代谢。代谢过程包括糖分子的逐步裂解、羟基化、差向异构化以及葡萄糖醛酸苷和硫酸盐结合物的形成。 /强心苷/
有关地高辛（共6种代谢物）的更多代谢/代谢物（完整）数据，请访问HSDB记录页面。
肝脏代谢。

---

生物半衰期
八九十岁老年患者的地高辛半衰期（平均值±标准差：25±9天）比年轻人（6.7±1.7天）更长。即使每日剂量仅为0.05毫克，这些老年患者体内也会蓄积地高辛。停药后，地高辛中毒症状消失。当使用地高辛治疗老年心力衰竭患者时，即使是低剂量，也应注意地高辛中毒的可能性。
在接受胆囊切除术的心脏病患者和健康对照组中，给予0.6 mg地高辛后，血清中地高辛的平均半衰期分别为4.3天和8.1天。
地高辛的消除半衰期通常为5-7天，但范围可能为4-14天。肾功能衰竭患者的地高辛消除半衰期通常不变。胆瘘患者的血浆半衰期缩短约50%。患者间地高辛肠肝循环程度的差异可能是部分患者血浆半衰期差异的原因。甲状腺功能减退患者的地高辛消除半衰期延长，而甲状腺功能亢进患者的消除半衰期缩短。

体外细胞毒性：在治疗浓度下，地高辛对非癌细胞（例如 NIH 3T3 细胞）的细胞毒性极低（IC50：>5 μM），对癌细胞具有选择性毒性[3]。
- 体内毒性：在治疗剂量（0.05–0.1 mg/kg）下，地高辛未引起小鼠明显的体重减轻或器官损伤。在 0.5 mg/kg 剂量下观察到轻度心动过缓，降低剂量后可逆转[3,4]。

---

毒性总结
鉴定和用途：地高辛是一种强心苷，用于治疗低输出量充血性心力衰竭。人体研究：当地高辛滴眼液或眼膏的浓度足以降低眼内压时，容易引起角膜水肿和混浊。据报道，曾有一例新生儿死亡，据称是由于胎儿在子宫内过量服用洋地黄毒苷所致。强心苷的广泛使用以及有效治疗剂量和中毒剂量之间极窄的剂量范围，导致了高毒性发生率和相对较高的相关死亡率。强心苷过量可表现出多种体征和症状，难以与心脏疾病相关的症状相鉴别。强心苷中毒的心脏外表现，无论急性还是慢性中毒，都相似。然而，急性过量服用后，胃肠道反应以及程度较轻的中枢神经系统和视觉障碍可能更为明显。急性中毒可能导致高钾血症，而慢性中毒患者可能出现低钾血症或正常钾血症。厌食、恶心和呕吐是常见的早期中毒症状，可能先于或后于心脏毒性症状出现。头痛、疲乏、不适、嗜睡和全身肌肉无力是强心苷中毒常见的神经系统症状。此外，还可能出现头晕、眩晕、晕厥、冷漠、嗜睡、兴奋、欣快感、失眠、易怒、躁动、呃逆、烦躁不安、紧张、癫痫发作、角弓反张、昏迷和昏睡。强心苷中毒引起的视觉障碍可能是由于其对视网膜的直接作用（视锥细胞受影响比视杆细胞更严重）。有报道称，短暂性球后视神经炎可导致强心苷中毒引起的视觉改变。强心苷几乎可以引起所有类型的心律失常，并且同一患者可能出现多种心律失常的组合。此外，与强心苷中毒相关的心律失常可能导致充血性心力衰竭加重。既往健康个体发生急性中毒时，常表现为房室传导阻滞和室上性心律失常，例如窦性心动过缓。室性心律失常在这些个体中并不常见；然而，一旦出现，则往往伴有严重的中毒症状和较高的死亡率。心脏健康的儿童患者常表现为窦性心动过缓和传导阻滞；室性心律失常也可能发生，但不如成人常见。新生儿的中毒先兆可能包括窦性心动过缓、窦房结停搏或PR间期延长。阵发性和非阵发性房室交界性心律失常，尤其是非阵发性房室交界性心动过速、房室分离（伴或不伴一定程度的房室传导阻滞）以及伴有变异性房室传导阻滞的阵发性房性心动过速，在成人和儿童中均较为常见。强心苷毒性还可能引起各种房性和窦房结心律失常及传导障碍，包括房性心动过速、房颤、房扑、房性早搏、游走性房性起搏点、窦性心动过缓、窦房停搏、窦房出口阻滞和窦性心动过速。对强心苷的超敏反应虽然罕见，但仍有可能发生，通常在开始治疗后6-10天内出现。皮肤反应可能表现为红斑或猩红热样皮疹。皮疹可表现为丘疹、水疱或大疱。皮疹通常伴有嗜酸性粒细胞增多；嗜酸性粒细胞增多也可能在没有皮肤反应的情况下发生。曾有报道出现荨麻疹、发热、瘙痒、面部、血管神经性或喉头水肿、脱发、指甲和趾甲脱落以及脱屑。罕见情况下，曾有报道在服用强心苷（尤其是地高辛）期间出现血小板减少性紫癜。动物研究：对成年大鼠和1周龄大鼠在严重急性地高辛中毒期间进行心电图监测显示，尽管两个年龄组均出现明显的神经毒性，但均未出现心脏毒性。所有动物均观察到肾上腺浓度升高。
地高辛抑制Na-K-ATPase膜泵，导致细胞内钠和钙浓度升高。细胞内钙离子浓度升高可能促进收缩蛋白（例如肌动蛋白、肌球蛋白）的激活。地高辛还作用于心脏的电活动，增加4期去极化的斜率，缩短动作电位时程，并降低最大舒张电位。

---

相互作用
背景：强心苷地高辛优先抑制乳腺癌细胞的生长，并靶向ERK通路。地高辛会改变介导钙代谢和IAP基因的表达。目的：由于癌症的最佳治疗方案是联合用药，我们评估了地高辛与钙代谢抑制剂（如肌浆/内质网Ca2+-ATP酶抑制剂毒胡萝卜素）和他汀类药物辛伐他汀联合用药的生长抑制作用，以及地高辛对IAP凋亡通路的影响。方法：为了揭示信号通路，我们用地高辛单独或与毒胡萝卜素或辛伐他汀联合处理人癌细胞，并采用 MTT 和克隆形成实验检测细胞生长。我们使用 HEK293 细胞的组织学和蛋白质印迹分析来检测其对 IAP 的影响。结果：地高辛抑制乳腺癌、结肠癌和卵巢癌细胞的生长。与对钙代谢的影响一致，地高辛与毒胡萝卜素和辛伐他汀对 ER 阴性乳腺癌细胞表现出协同作用。地高辛激活 Erk 通路基因的表达并抑制 IAP 基因的表达。泛 caspase 抑制剂 zVAD-FMK 不能阻断地高辛对 HEK293 细胞的生长抑制作用，表明地高辛可能通过一种不依赖于 caspase 的凋亡途径发挥作用。此外，地高辛对主要的抗凋亡蛋白 XIAP 蛋白没有影响。结论：地高辛似乎通过ERK和应激反应通路发挥作用，值得研究其在癌症预防和治疗中的作用。我们的研究结果提示，心脏病患者同时服用地高辛和他汀类药物可能存在安全隐患。PMID：26691294
本文综述了合并用药对地高辛和地高辛的吸收、分布和排泄的影响。多种药物可通过改变胃肠动力、物理吸附结合药物、改变肠壁特性或改变肠道菌群，增加或减少地高辛和地高辛在胃肠道的吸收。如果吸收变化幅度足够大，则可能影响地高辛和地高辛的稳态血清浓度，此时可能需要调整地高辛或地高辛的剂量。同时使用肝素和强心苷会导致地高辛和洋地黄毒苷的蛋白结合率降低。由于洋地黄毒苷的蛋白结合率高于地高辛，因此涉及蛋白结合率改变的相互作用对洋地黄毒苷的临床意义更为重大。许多药物会增加或减少地高辛和洋地黄毒苷的清除，从而导致强心苷的浓度低于治疗水平或达到中毒水平。诱导肝微粒体酶的药物可以增加洋地黄毒苷的清除，洋地黄毒苷主要通过肝脏生物转化清除。地高辛主要通过肾脏排泄清除；血管扩张剂和甲状腺激素可以增加地高辛的肾清除率，而奎尼丁、维拉帕米、胺碘酮和保钾利尿剂可以降低地高辛的肾清除率。强心苷血清浓度因糖苷清除改变而发生的变化，其临床意义尚需进一步研究；同样需要研究的还有关于强心苷与地西泮、卡托普利以及奎尼丁-戊巴比妥或奎尼丁-利福平联合用药相互作用的初步报告。由于强心苷的治疗窗较窄，因此，同时接受可能影响强心苷吸收、分布或清除的药物治疗的患者，应密切监测其是否出现洋地黄中毒或治疗不足的症状。PMID:2412751
考来烯胺可加速地高辛的代谢……。化学学会。《哺乳动物外源化合物代谢》第3卷。伦敦：化学学会，1975年，第101-101页。 144. 危险物质数据库 (HSDB) 强心苷中毒还可能导致各种心房和窦房结心律失常及传导障碍，包括房性心动过速、房颤、房扑、房性早搏、游走性房性起搏点、窦性心动过缓、窦房停搏、窦房出口阻滞和窦性心动过速。也可能出现交界性早搏。脉搏过度减慢可能是强心苷中毒的征象，但如果没有其他中毒表现，轻度静息性心动过缓可能无需停用该强心苷。在窦房结疾病（即病态窦房结综合征）患者中，强心苷可能加重窦性心动过缓或窦房阻滞，尤其是在与其他抑制窦房结或房室传导的药物（例如β-肾上腺素能阻滞剂和某些非二氢吡啶类钙通道阻滞剂）合用时。/强心苷/

---

解毒剂和紧急治疗
地高辛免疫Fab片段已用于治疗约150例因地高辛或洋地黄毒苷中毒引起的危及生命的心律失常和/或高钾血症的成人和儿童。在大多数病例中，患者对包括阿托品、利多卡因（赛罗卡因等）和苯妥英钠（大仑丁等）在内的常规治疗无效。药代动力学研究表明，静脉注射地高辛免疫Fab后不到一分钟，游离血清地高辛或洋地黄毒苷浓度即降至无法检测的水平（< 0.2 ng/mL）。心律或血清钾浓度在15至30分钟内出现有利变化。抗体片段和结合药物主要经肾脏排泄，肾功能正常患者的消除半衰期约为15-20小时。肾功能不全患者的排泄速度可能减慢。……大多数患者的毒性症状在数小时内消失。死亡病例主要归因于抗体片段数量不足或不可逆性心力衰竭。由于临床应用有限且重复用药的影响尚不明确，因此地高辛免疫Fab不适用于轻度洋地黄中毒。建议用于休克或心脏骤停患者，或患有室性心律失常（如室性心动过速或室颤）、进行性心动过缓或对阿托品无反应的二度或三度房室传导阻滞的患者。《医学通讯》28 (722): 87-8 (1986)
紧急和支持措施。1. 保持呼吸道通畅，必要时辅助通气。2. 由于药物组织分布延迟，大量摄入后至少需密切监测患者12-24小时。3. 使用地高辛特异性抗体治疗高钾血症；钙（葡萄糖酸钙 10%……碳酸氢钠……和/或聚苯乙烯磺酸钠（Kayexalate……）。a. 注意：尽管广泛建议因担心钙会加重室性心律失常，而应避免对患有强心苷中毒的住院患者使用钙，但此警告基于年代久远且证据非常薄弱的病例报告，并未得到动物研究的证实。钙是治疗高钾血症引起的危及生命的心脏毒性的首选药物。b. 轻度高钾血症实际上可能对预防快速性心律失常起到保护作用。4. 应纠正低钾血症和低镁血症，因为这些可能导致心脏毒性。5. 用阿托品治疗心动过缓或心脏传导阻滞……对于持续性症状性心动过缓，可能需要临时经静脉心脏起搏器，但由于起搏器可能在洋地黄中毒患者中引发严重的心律失常，因此起搏治疗……仅在地高辛特异性抗体治疗失败或无法获得时才推荐使用。6. 室性心动过速可能对纠正低钾或低镁血症有效。利多卡因和苯妥英钠曾被使用，但地高辛特异性抗体是治疗危及生命的心律失常的首选药物。避免使用奎尼丁、普鲁卡因胺和其他 1a 或 1c 类抗心律失常药物。/地高辛和其他强心苷/
特异性药物和解毒剂。地高辛特异性抗体的 Fab 片段（例如 DigiFab）能高效逆转地高辛中毒，适用于严重中毒。这包括高钾血症（>mEq/L）、症状性心律失常、高度房室传导阻滞、室性心律失常和血流动力学不稳定。对于伴有肾功能衰竭的地高辛中毒患者以及需要预防性治疗的患者，也应考虑使用地高辛抗体。治疗大量口服过量且血清浓度高的患者。地高辛抗体可迅速与地高辛结合，与洋地黄毒苷和其他强心苷的结合程度较低。形成的非活性复合物会迅速经尿液排出。……/地高辛和其他强心苷/
去污。如果条件允许，可口服活性炭。如果能及时服用活性炭，则小到中等剂量摄入后无需洗胃。/地高辛和其他强心苷/

---

人体毒性摘录
/体征和症状/ 排泄相对迅速的强心苷（例如地高辛）的毒性作用通常比排泄缓慢的强心苷（例如洋地黄毒苷）的毒性作用消退得更快。强心苷的毒性具有累加效应，当一种强心苷引起毒性时，服用其他所有强心苷也会加重毒性。禁用。大多数强心苷中毒病例发生在多次用药后，至少部分原因是药物的累积效应。……/强心苷/
/体征和症状/ 强心苷过量会表现出多种体征和症状，这些体征和症状难以与心脏疾病相关的症状（例如，胃肠道不良反应、心律失常）区分开来。在继续用药前，应尝试确定这些表现是否由强心苷引起。然而，这可能很困难，因为中毒症状并非按规律出现，而且与成人相比，婴幼儿的中毒主观症状通常更难识别。/强心苷/
/体征和症状/ 强心苷中毒的心脏外表现，无论是急性中毒还是慢性中毒，都相似。然而，胃肠道反应，以及程度较轻的中枢神经系统和视觉症状，在急性中毒和慢性中毒中更为常见。急性过量服用后，紊乱症状可能更为明显。急性中毒可能导致高钾血症，而慢性中毒患者可能出现低钾血症或正常钾血症。此外，长期接受强心苷治疗的患者，如果发生急性中毒，也可能出现高钾血症、正常钾血症或低钾血症。在儿科患者中，嗜睡和呕吐通常是最突出的心脏外不良反应。然而，在儿童中，即使没有心脏外中毒迹象，也可能突然出现危及生命的心律失常。/强心苷/
/体征和症状/ 厌食、恶心和呕吐是常见的早期中毒症状，可能先于或后于心脏毒性症状出现。……胃肠道反应可能至少部分由延髓后区介导，因为所有给药途径均可引起胃肠道反应。大剂量强心苷也可能通过直接刺激胃肠道引起呕吐。恶心和呕吐可能突然发作和停止。其他胃肠道反应包括流涎、上腹部或腹部疼痛、腹胀、腹泻、便秘和体重减轻。接受强心苷治疗的患者中罕见发生急性出血以及肠道、食管和胃坏死。/强心苷/

[1]. Heart failure drug digitoxin induces calcium uptake into cells by forming transmembrane calcium channels . Proceedings of the National Academy of Sciences, 2008, 105(7): 2610-2615.

[2]. Anti-HSV activity of digitoxin and its possible mechanisms . Antiviral research, 2008, 79(1): 62-70.

[3]. Digitoxin inhibits HeLa cell growth through the induction of G2/M cell cycle arrest and apoptosis in vitro and in vivo . International Journal of Oncology, 2020, 57(2): 562-573.

[4]. Classical drug digitoxin inhibits influenza cytokine storm, with implications for COVID-19 therapy . in vivo, 2020, 34(6): 3723-3730.

[5]. Digitoxin is a potential anticancer agent for several types of cancer . Medical hypotheses, 1999, 53(6): 543-548.

地高辛为无臭白色或淡黄色微晶粉末，用作强心药。(EPA, 1998)
地高辛是一种强心苷，其地高辛配基的3β-羟基连接着一条2,6-二脱氧-β-D-核糖-己吡喃糖基-(1→4)-2,6-二脱氧-β-D-核糖-己吡喃糖基-(1→4)-2,6-二脱氧-β-D-核糖-己吡喃糖基三糖链。它是一种EC 3.6.3.9（Na(+)/K(+)-转运ATP酶）抑制剂。其功能与地高辛配基相关，是地高辛(1-)的共轭酸。
有时用作地高辛的替代品。它的半衰期比地高辛长；毒性作用与地高辛相似，但持续时间更长。（摘自《马丁代尔药典》，第30版，第665页）
据报道，在绿花毛地黄、大花毛地黄和其他有相关数据的生物体中均检测到了地高辛毒素。
地高辛毒素是一种脂溶性强心苷，它能抑制质膜钠钾ATP酶，导致细胞内钠离子和钙离子水平升高，钾离子水平降低。研究表明，细胞内钙离子水平升高先于细胞死亡，而细胞内钾离子水平降低会增加半胱天冬酶的激活和DNA片段化，从而导致细胞凋亡并抑制癌细胞生长。（美国国家癌症研究所）
地高辛毒素仅存在于使用或服用过该药物的个体中。它是一种强心苷，有时用于替代地高辛。它的半衰期比地高辛长；毒性作用与地高辛相似，但持续时间更长。 （摘自《马丁代尔药典》，第30版，第665页）地高辛抑制Na-K-ATPase膜泵，导致细胞内钠离子和钙离子浓度升高。细胞内钙离子浓度升高可能促进收缩蛋白（例如肌动蛋白、肌球蛋白）的激活。地高辛还作用于心脏的电活动，增加4期去极化的斜率，缩短动作电位时程，并降低最大舒张电位。
一种强心苷，有时用于替代地高辛。它的半衰期比地高辛长；毒性作用与地高辛相似，但持续时间更长。（摘自《马丁代尔药典》，第30版，第665页）
另见：乙酰地高辛（是地高辛的活性部分）；洋地黄（注释已移至此处）。

---

药物适应症
用于治疗和控制充血性心力衰竭、心律失常和心力衰竭。

---

作用机制
地高辛抑制Na-K-ATPase膜泵，导致细胞内钠离子和钙离子浓度升高。细胞内钙离子浓度升高可能促进收缩蛋白（例如肌动蛋白、肌球蛋白）的激活。地高辛还作用于心脏的电活动，增加4期去极化的斜率，缩短动作电位时程，并降低最大舒张电位。
目的：近期研究表明，强心苷（CGs）对心肌细胞Ca(2+)处理的促心律失常作用涉及活性氧（ROS）的产生。然而，ROS产生的具体途径以及介导强心苷依赖性心律失常发生的后续下游分子事件仍有待阐明。方法与结果：我们采用药理学方法和基因工程小鼠模型，研究了地高辛（DGT）对心肌细胞中Ca²⁺处理和活性氧（ROS）生成的影响。从NADPH氧化酶2型缺陷小鼠（NOX2KO）和转基因过表达线粒体超氧化物歧化酶小鼠中分离的心肌细胞，对DGT的致心律失常作用表现出显著增强的耐受性，具体表现为DGT依赖性ROS和自发性Ca²⁺波（SCW）的抑制。此外，NOX2KO细胞中DGT诱导的线粒体膜电位去极化也被消除。PI3K、PKC和线粒体KATP通道的抑制均可抑制DGT依赖性ROS的生成，提示这些蛋白分别参与NOX2的激活和线粒体ROS的生成。 Western blot分析显示，在DGT处理的野生型（WT）心脏中氧化型CaMKII水平升高，但在NOX2KO小鼠心脏中未见升高。在RyR2上Ser 2814 CaMKII磷酸化位点组成型失活的小鼠分离的心肌细胞中，DGT诱导的SCW频率增加消失。结论：这些结果表明，CGs对Ca(2+)处理的致心律失常不良影响涉及PI3K和PKC介导的NOX2刺激以及随后NOX2依赖的线粒体ROS释放；线粒体来源的ROS随后激活CaMKII，进而导致RyR2在Ser 2814位点磷酸化。
内皮细胞启动的促炎过程是炎症性心血管疾病（如动脉粥样硬化）发病机制中的关键步骤。近期观察表明，强心苷地高辛具有潜在的抗炎特性。因此，本研究探讨了地高辛的潜在抗炎和血管保护作用，以及其在内皮细胞（EC）中影响的信号通路。在患者常用的治疗浓度（3-30 nM）下，地高辛能有效抑制IL-1β诱导的EC中MCP-1和VCAM-1的表达，并抑制相应细胞培养上清液对单核细胞迁移和单核细胞黏附于内皮单层细胞的能力。此外，地高辛还能抑制IL-1β诱导的p44/42-MAPK和NF-κB的激活，而不影响JNK和p38-MAPK的激活。抑制NF-κB信号通路（而非p44/42-MAPK）可模拟地高辛对MCP-1表达和单核细胞迁移的抑制作用。此外，地高辛在TAK-1/IKK水平抑制NF-κB信号通路。地高辛还通过激活Akt抑制TNF-α诱导的内皮细胞凋亡。阻断Akt激活因子PI-3激酶可阻断地高辛的抗凋亡作用，并削弱其对NF-κB信号通路和MCP-1表达的抑制作用。最后，地高辛激活内皮型一氧化氮合酶，而PI-3激酶、Ca²⁺/钙调蛋白依赖性蛋白激酶II的抑制以及细胞内钙螯合均可阻断该激活。地高辛通过阻断NF-κB并激活PI-3激酶/Akt信号通路以及Ca²⁺/钙调蛋白依赖性蛋白激酶II，在内皮细胞中发挥抗炎和血管保护作用。这些观察结果表明，地高辛在治疗心血管疾病（例如动脉粥样硬化）方面具有潜在的治疗应用价值。
强心苷类药物已用于治疗心律失常200余年。双孔域（K2P）钾通道调节心肌动作电位复极化。近期研究表明，K2P3.1 [弱内向整流钾通道（TWIK）相关酸敏感钾通道（TASK）-1中串联的P结构域]与心房颤动的病理生理机制相关，并被认为是一种选择性抗心律失常药物靶点。我们假设阻断心脏K2P通道是地高辛和地高辛发挥作用的机制之一。我们筛选了所有功能性人K2P通道与强心苷类药物的相互作用。人源K2P通道亚基在非洲爪蟾卵母细胞中表达，并采用电压钳电生理技术记录K+电流。地高辛显著抑制K2P3.1和K2P16.1通道。相比之下，地高辛仅对K2P3.1通道表现出抑制作用。K2P3.1外向电流分别降低了80%（地高辛，1 Hz）和78%（地高辛，1 Hz）。地高辛对K2P3.1电流的IC50值为7.4 μM。该通道的外向整流特性未受影响。诱变研究表明，位于K2P3.1通道孔胞质侧的氨基酸残基构成强心苷分子结合位点的一部分。综上所述，强心苷靶向人源K2P通道。地高辛和洋地黄毒苷通过阻断心房K2P3.1复极化电流发挥抗心律失常作用，但其意义尚需转化医学和临床研究验证。
强心苷类药物抑制钠钾激活的ATP酶（Na+-K+-ATPase）的活性，该酶是钠离子主动转运穿过心肌细胞膜所必需的。抑制心肌细胞中的该酶可增强心脏收缩力，人们曾认为强心苷类药物对心力衰竭的益处主要与其正性肌力作用有关。然而，有研究表明，强心苷类药物的益处可能部分与非心脏组织中的酶抑制有关。迷走神经传入纤维中Na+-K+-ATPase的抑制可使心脏压力感受器敏化，进而可能降低中枢神经系统的交感神经输出。此外，强心苷通过抑制肾脏中的Na⁺-K⁺-ATP酶，减少肾小管对钠的重吸收；由此导致远端肾小管钠输送增加，进而抑制肾脏肾素的分泌。这些观察结果引出了强心苷在心力衰竭中的作用机制的假说：其主要作用是减弱神经激素系统的激活，而非通过正性肌力作用。中毒剂量的强心苷会导致心肌钾外流和钠内流。毒性部分源于Na⁺-K⁺-ATP酶抑制导致的细胞内钾丢失。治疗剂量下，强心苷的正性肌力作用涉及钙离子向收缩蛋白内流的增加，从而增强兴奋-收缩耦联；Na⁺-K⁺-ATP酶在此作用中的作用尚存争议。强心苷类药物：低浓度的强心苷类药物，包括乌本苷、地高辛和洋地黄毒苷，可在不影响Na+,K+-ATP酶活性的情况下抑制癌细胞生长，但其抗癌作用的机制尚未完全阐明。体积调节阴离子通道（VRAC）除了在维持细胞体积方面发挥基础性作用外，还在细胞死亡信号通路中扮演重要角色。本文报道了强心苷类药物诱导的、由Na+,K+-ATP酶和VRAC之间的相互作用介导的信号通路在人癌细胞中的作用。亚微摩尔浓度的乌本苷可增强VRAC电流，同时减缓癌细胞增殖。VRAC特异性抑制剂（DCPIB）和VRAC关键组分（LRRC8A）的敲低均可消除乌本苷的作用，膜微区破坏或NADPH氧化酶抑制也可减弱其作用。地高辛和洋地黄毒苷在治疗浓度范围内也表现出对癌细胞的抗增殖作用，且这些作用可被DCPIB阻断。在癌细胞的膜微区中，发现LRRC8A与Na⁺,K⁺-ATPase a1亚型发生共免疫沉淀。在非癌细胞中未观察到这些由乌本苷诱导的作用。因此，强心苷被认为与Na+,K+-ATP酶相互作用，刺激活性氧的产生，并且它们显然还能激活膜微区内的VRAC，从而产生抗增殖作用。

---

- 作用机制：洋地黄毒苷通过多种机制发挥作用：形成跨膜钙通道（调节细胞内钙离子）、抑制HSV DNA聚合酶（阻断病毒复制）以及通过下调细胞周期蛋白B1诱导癌细胞周期阻滞/凋亡[1,2,3]。
- 治疗潜力：由于其选择性细胞毒性和细胞因子调节特性，已在心力衰竭（最初适应症）、抗病毒治疗（HSV、流感）和癌症（宫颈癌、肺癌）方面进行了研究[1,2,3,4,5]。

C41H64O13

764.95

764.434

C, 64.38; H, 8.43; O, 27.19

71-63-6

Gitoxin;4562-36-1

441207

White to off-white solid powder

1.3±0.1 g/cm3

902.3±65.0 °C at 760 mmHg

240ºC (dec.)(lit.)

269.5±27.8 °C

0.0±0.6 mmHg at 25°C

1.594

2.44

182.83

5

13

7

54

1410

20

C[C@@H]1[C@H]([C@H](C[C@@H](O1)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C[C@@H]2O)O[C@@H]3[C@H](O[C@H](C[C@@H]3O)O[C@H]4CC[C@]5([C@@H](C4)CC[C@@H]6[C@@H]5CC[C@]7([C@@]6(CC[C@@H]7C8=CC(=O)OC8)O)C)C)C)C)O)O

WDJUZGPOPHTGOT-XUDUSOBPSA-N

InChI=1S/C41H64O13/c1-20-36(46)29(42)16-34(49-20)53-38-22(3)51-35(18-31(38)44)54-37-21(2)50-33(17-30(37)43)52-25-8-11-39(4)24(15-25)6-7-28-27(39)9-12-40(5)26(10-13-41(28,40)47)23-14-32(45)48-19-23/h14,20-22,24-31,33-38,42-44,46-47H,6-13,15-19H2,1-5H3/t20-,21-,22-,24-,25+,26-,27+,28-,29+,30+,31+,33+,34+,35+,36-,37-,38-,39+,40-,41+/m1/s1

3-[(3S,5R,8R,9S,10S,13R,14S,17R)-3-[(2R,4S,5S,6R)-5-[(2S,4S,5S,6R)-5-[(2S,4S,5S,6R)-4,5-dihydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-4-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-4-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-14-hydroxy-10,13-dimethyl-1,2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,15,16,17-tetradecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2H-furan-5-one

NSC 7529; digitoxin; 71-63-6; Digitoxoside; Crystodigin; Digitoxinum; Unidigin; Digitophyllin; Carditoxin; NSC-7529; NSC7529; Carditalin;

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

DMSO : ~100 mg/mL (~130.73 mM)

配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (3.27 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

---

配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (3.27 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。

---

View More

配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (3.27 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。

---

请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。