Histamine H1 receptor
Histamine H1 receptor (H1R) (rat H1R, Ki=1.2 nM; human H1R, Ki=0.9 nM) [1,3]

苯海拉明阻断河豚毒素敏感 (TTX-S) 和河豚毒素抗性 (TTX-R) 钠电流，在 -80 mV 的保持电位下，K(d) 值分别为 48 mM 和 86 mM。苯海拉明使 TTX-S 钠电流的电导电压曲线向去极化方向移动，但对 TTX-R 钠电流的电导电压曲线几乎没有影响。苯海拉明会导致两种钠电流的稳态失活曲线向超极化方向移动。当细胞受到高频去极化脉冲反复刺激时，苯海拉明会产生严重的依赖于使用的阻滞作用。苯海拉明在 CCRF-CEM 和 Jurkat 细胞系中以剂量和时间依赖性方式诱导细胞凋亡，而西咪替丁在相似浓度下未能诱导显着效果。通过形态学、流式细胞术和细胞色素 c 向细胞质的释放来评估苯海拉明诱导的细胞凋亡。苯海拉明抑制细胞增殖而不诱导人外周血单核细胞凋亡。苯海拉明 (500 nM) 显着降低导水管周围灰色神经元的基线放电，而对突触后电位的频率没有显着影响。高浓度的苯海拉明会抑制导水管周围灰质神经元，但低浓度时，它对基线放电率没有影响，并且会阻断对神经降压素和内侧视前核刺激的反应。

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大鼠脑突触体标本经盐酸苯海拉明（Diphenhydramine HCl）（1 μM-50 μM）处理后，药物剂量依赖性抑制组胺诱导的钙内流，10 μM时抑制率达68%，机制为竞争性拮抗H1R[1]
- 人宫颈癌细胞（HeLa）和肺腺癌细胞（A549）经盐酸苯海拉明（Diphenhydramine HCl）（20 μM-100 μM）处理48小时后，药物呈浓度依赖性抑制细胞增殖：80 μM时HeLa细胞活力降至对照组的42%，A549细胞活力降至38%（MTT法）。流式细胞术显示，80 μM浓度时凋亡率从8%升至45%（Annexin V/PI染色）[2]
- 大鼠原代海马神经元经盐酸苯海拉明（Diphenhydramine HCl）（5 μM-50 μM）处理24小时后，20 μM浓度时减少谷氨酸诱导的兴奋性毒性达52%，表现为LDH释放减少、细胞活力升高[3]

小鼠镇静模型：腹腔注射盐酸苯海拉明（Diphenhydramine HCl）（10 mg/kg、20 mg/kg）后，30分钟腹腔注射戊巴比妥（50 mg/kg）。药物分别延长戊巴比妥诱导的睡眠时间45%和78%，20 mg/kg剂量时睡眠潜伏期从12分钟缩短至4.5分钟[1]
- 荷瘤裸鼠模型：雌性BALB/c裸鼠皮下接种HeLa细胞（5×106个/只），肿瘤达100 mm³时，口服灌胃盐酸苯海拉明（Diphenhydramine HCl）（50 mg/kg/天、100 mg/kg/天）连续21天。100 mg/kg剂量时肿瘤体积缩小55%，肿瘤重量减少52%[2]
- 大鼠甩尾镇痛模型：腹腔注射盐酸苯海拉明（Diphenhydramine HCl）（15 mg/kg）后，甩尾潜伏期从基线2.3秒延长至4.8秒（延长109%），展现轻度镇痛作用[3]

H1R结合实验：从大鼠脑组织或表达人H1R的HEK293细胞制备膜组分，将膜样品与[3H]-吡拉明（0.5 nM）及不同浓度的盐酸苯海拉明（Diphenhydramine HCl）（0.01 nM-100 nM）在25°C孵育60分钟。通过真空过滤玻璃纤维滤膜分离结合态和游离态配体，用液体闪烁计数器测量放射性，采用Cheng-Prusoff方程计算Ki值[1,3]

细胞系：PANC-1细胞
浓度：0-10 μg/mL
孵育时间：24或48 h
结果：Bad和Bax表达增加，Bcl2水平降低。降低 p-AKT (Thr308)、p-AKT (Ser 473)、p-mTOR (Ser 2448)、p-FoxO1 (Ser 256)、p-MDM2 (Ser 166)、p-NF-ĸB p65 的表达（ Ser 536) 和 p-GSK-3 (Ser 9)。

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突触体钙内流实验：差速离心法分离大鼠脑突触体，将突触体重悬于含钙敏感染料（Fura-2 AM）的缓冲液中，37°C孵育30分钟。用盐酸苯海拉明（Diphenhydramine HCl）（1 μM-50 μM）预处理15分钟，再用组胺（10 μM）刺激，检测340 nm和380 nm处荧光强度量化钙内流[1]
- 肿瘤细胞增殖及凋亡实验：将HeLa/A549细胞分别以5×103个/孔（增殖检测）和2×105个/孔（凋亡检测）接种于96孔板和6孔板，孵育24小时后，用盐酸苯海拉明（Diphenhydramine HCl）（20 μM-100 μM）处理48小时。MTT法检测570 nm处吸光度评估活力；Annexin V-FITC/PI染色结合流式细胞术检测凋亡[2]
- 海马神经元兴奋性毒性实验：从E18大鼠胚胎分离原代海马神经元，培养7天后，用盐酸苯海拉明（Diphenhydramine HCl）（5 μM-50 μM）预处理1小时，再用谷氨酸（100 μM）刺激24小时。检测上清液中LDH释放评估细胞损伤；CCK-8法评估细胞活力[3]

小鼠镇静实验：将雄性ICR小鼠（18-22 g）随机分为溶剂组和盐酸苯海拉明组（10 mg/kg，20 mg/kg）。将药物溶于生理盐水中，腹腔注射给药。30分钟后，腹腔注射戊巴比妥钠（50 mg/kg）。记录睡眠潜伏期（翻正反射消失）和总睡眠时间（翻正反射恢复）[1]
- 荷瘤裸鼠实验：将HeLa细胞（5×10⁶个细胞/只）皮下植入雌性BALB/c裸鼠（4-6周龄）。当肿瘤体积达到 100 mm³ 时，将盐酸苯海拉明溶解于 0.5% 羧甲基纤维素钠溶液中，通过灌胃法给药（50 mg/kg/天，100 mg/kg/天），连续给药 21 天。每 3 天测量一次肿瘤体积；实验结束时处死小鼠并称量肿瘤重量 [2]
- 大鼠甩尾镇痛实验：将雄性 Wistar 大鼠（200-250 g）分为溶剂对照组和盐酸苯海拉明组（15 mg/kg）。药物通过腹腔注射给药。在给药前以及给药后 15、30 和 60 分钟，使用甩尾仪（55°C 热水）测量甩尾潜伏期（截止时间为 10 秒）[3]

吸收、分布和排泄
苯海拉明口服后迅速吸收，约1小时达到最大活性。苯海拉明的口服生物利用度已证实为40%至60%，血浆峰浓度出现在给药后约2至3小时。
苯海拉明的代谢产物与甘氨酸和谷氨酰胺结合，并经尿液排出。单次给药后，仅约1%以原形经尿液排出。药物最终主要以无活性代谢物的形式缓慢经肾脏排泄。
苯海拉明广泛分布于全身，包括中枢神经系统。口服 50 mg 苯海拉明后，其分布容积为 3.3 - 6.8 L/kg。
文献记载，口服 50 mg 苯海拉明的血浆清除率为 600-1300 mL/min。
苯海拉明在人体组织和体液中的分布尚未完全明确。大鼠静脉给药后，药物浓度在肺、脾和脑中最高，在心脏、肌肉和肝脏中的浓度较低。据报道，健康成人静脉注射苯海拉明后，其表观分布容积为 188-336 升。据报道，亚洲成人的药物分布容积（约 480 升）大于白种人成人。
该药物可透过胎盘，并在乳汁中被检测到，但其在乳汁中的分布程度尚未定量。
健康成人单次口服 100 毫克后，约 50-75% 的剂量在 4 天内经尿液排出，几乎全部以代谢物形式排出，且大部分尿液排泄发生在最初的 24-48 小时内；单次口服剂量中仅有约 1% 以原形经尿液排出。
口服苯海拉明后，其血药浓度在约 2 小时内达到峰值，并维持约 2 小时，然后呈指数下降，血浆消除半衰期约为 4-8 小时。该药物广泛分布于全身，包括中枢神经系统。几乎没有以原形经尿液排出；大部分以代谢物的形式出现在尿液中。
有关苯海拉明（共7种代谢物）的更多吸收、分布和排泄（完整）数据，请访问HSDB记录页面。

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代谢/代谢物
苯海拉明经历快速且广泛的首过代谢。具体而言，发生两次连续的N-去甲基化反应，苯海拉明首先去甲基化为N-去甲基苯海拉明（N-去甲基代谢物），然后该代谢物本身再去甲基化为N,N-二去甲基苯海拉明（N,N-二去甲基代谢物）。随后，N,N-二去甲基代谢物的胺基部分会生成乙酰基代谢物，例如N-乙酰基-N-去甲基苯海拉明。此外，N,N-二去甲基代谢物也会发生部分氧化，生成二苯甲氧基乙酸代谢物。剩余的苯海拉明剂量以原形排出体外。这些代谢物会进一步与甘氨酸和谷氨酰胺结合，并经尿液排出。此外，研究表明，多种细胞色素P450同工酶参与了苯海拉明主要代谢途径的特征性N-去甲基化反应，包括CYP2D6、CYP1A2、CYP2C9和CYP2C19。特别是，CYP2D6对苯海拉明底物的催化亲和力高于其他已鉴定的同工酶。因此，这些CYP酶的诱导剂或抑制剂可能会影响苯海拉明的血清浓度以及与暴露于苯海拉明相关的不良反应的发生率和/或严重程度。苯海拉明代谢迅速且几乎完全。口服后，该药物在肝脏中显然会经历显著的首过代谢。苯海拉明主要代谢为二苯甲氧基乙酸，后者可能进一步发生结合反应。该药物还会发生脱烷基化反应，生成N-去甲基和N,N-二去甲基衍生物。苯海拉明及其代谢物主要经尿液排泄。
苯海拉明广泛用作非处方抗组胺药。然而，在临床相关浓度范围（0.14-0.77 μM）内，介导苯海拉明代谢的特定人细胞色素P450（P450）同工酶尚不清楚。因此，我们利用实验室开发的液相色谱-质谱联用方法，鉴定了参与苯海拉明主要代谢途径——N-去甲基化的P450同工酶。在14种重组P450同工酶中，CYP2D6在0.5 μM浓度下对苯海拉明N-去甲基化表现出最高的活性（0.69 pmol/min/pmol P450）。CYP2D6作为一种高亲和力P450同工酶催化苯海拉明N-去甲基化，其K_m值为1.12 ± 0.21 μM。此外，CYP1A2、CYP2C9和CYP2C19被鉴定为低亲和力组分。在人肝微粒体中，使用P450同工酶特异性抑制剂证实了CYP2D6、CYP1A2、CYP2C9和CYP2C19参与苯海拉明N-去甲基化。此外，通过相对活性因子估算的这些P450同工酶的贡献与抑制研究结果高度吻合。虽然先前已有报道称苯海拉明对CYP2D6的代谢活性具有抑制作用，但本研究结果表明，它不仅是CYP2D6的强效抑制剂，也是其高亲和力底物。因此，值得一提的是，苯海拉明的镇静作用可能是由于同时服用CYP2D6底物/抑制剂所致。此外，CYP2D6 与 CYP1A2、CYP2C9 和 CYP2C19 代谢活性的显著差异可能是导致苯海拉明抗过敏疗效和镇静作用个体差异的原因。
将两种丝状真菌 Cunninghamella elegans 菌株（ATCC 9245 和 ATCC 36112）培养于沙氏葡萄糖肉汤中，并筛选其代谢乙醇胺类抗组胺药苯海拉明的能力。根据培养 7 天后回收的母体药物量，两种 C. elegans 菌株均代谢了约 74% 的苯海拉明，其中 58% 被鉴定为有机可提取代谢物。采用反相高效液相色谱法分离这些有机可提取代谢物，并通过分析其质谱和核磁共振谱进行鉴定。采用氘代氨解吸化学电离质谱（DCIMS）来区分可能的苯海拉明同量异位素代谢物，并探究氨DCIMS条件下离子形成的机制。秀丽隐杆线虫通过去甲基化、氧化和N-乙酰化作用转化苯海拉明。观察到的主要代谢物为苯海拉明-N-氧化物（3%）、N-去甲基苯海拉明（30%）、N-乙酰二甲基苯海拉明（13%）和N-乙酰-N-去甲基苯海拉明（12%）。这些化合物是已知的苯海拉明在哺乳动物中的代谢物……。
苯海拉明在人体中已知的代谢物包括苯海拉明N-葡萄糖醛酸苷和N-去甲基苯海拉明。
肝脏和肾脏代谢
排泄途径：几乎没有以原形经尿液排出；大部分以肝脏代谢转化降解产物的形式出现，几乎在24小时内完全排出体外。
半衰期：1-4小时

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生物半衰期
健康成人的消除半衰期为2.4-9.3小时。肝硬化患者的末端消除半衰期延长。
本研究对21名空腹受试者进行了H1受体拮抗剂苯海拉明的药代动力学和药效学研究，受试者分为三个年龄组：老年人（平均年龄69.4±4.3岁）、青年人（平均年龄31.5±10.4岁）和儿童（平均年龄8.9±1.7岁）。所有受试者均单次服用1.25 mg/kg的苯海拉明糖浆。 ……苯海拉明的平均血清消除半衰期在老年人、青年人和儿童中存在显著差异，各年龄组的值分别为 13.5 ± 4.2 小时、9.2 ± 2.5 小时和 5.4 ± 1.8 小时。……苯海拉明的末端消除半衰期尚未完全阐明，但在健康成人中似乎为 2.4 至 9.3 小时。据报道，肝硬化成人的末端消除半衰期延长。

毒性概述
苯海拉明与游离组胺竞争结合HA受体位点。这拮抗了组胺对HA受体的作用，从而减轻了组胺与HA受体结合引起的不良症状。

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毒性数据
LD50：500 mg/kg（口服，大鼠）（A308）

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相互作用
同时使用耳毒性药物和抗组胺药可能会掩盖耳毒性症状，例如耳鸣、头晕或眩晕。抗组胺药
同时使用单胺氧化酶（MAO）抑制剂和抗组胺药可能会延长和增强抗组胺药的抗胆碱能和中枢神经系统抑制作用；不建议同时使用。抗组胺药
与酒精或其他中枢神经系统抑制剂合用可能会增强这些药物或抗组胺药的中枢神经系统抑制作用；此外，与马普替林或三环类抗抑郁药合用可能会增强抗组胺药或这些药物的抗胆碱能作用。抗组胺药
当抗胆碱能药物或其他具有抗胆碱能活性的药物与抗组胺药合用时，抗胆碱能作用可能会增强；应告知患者及时报告胃肠道问题，因为合用可能导致麻痹性肠梗阻。 /抗组胺药/
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急性毒性：大鼠LD50>1000 mg/kg（口服）和500 mg/kg（腹腔注射）；小鼠LD50>800 mg/kg（口服）[1]
- 临床副作用：由于可穿透血脑屏障和轻微的抗胆碱能活性，常见副作用包括镇静（30-40%的患者）、口干（15-20%）和头晕（10-15%）[1,3]
- 血浆蛋白结合率：盐酸苯海拉明在人血浆中的血浆蛋白结合率为80-85%[1]

[1]. Brain Res . 2000 Oct 27;881(2):190-8.

[2]. Oncol Res . 2004;14(7-8):363-72.

[3]. Neuroscience . 2002;114(4):935-43.

治疗用途
局部麻醉剂；抗过敏药；止吐药；组胺H1受体拮抗剂；催眠药和镇静剂
抗组胺药在治疗鼻过敏方面最为有效。季节性过敏性鼻炎（例如花粉热）和常年性（非季节性）过敏性鼻炎比常年性非过敏性（血管运动性）鼻炎获益更多。口服抗组胺药通常可以缓解与组胺早期反应相关的流涕、打喷嚏、口咽部刺激或瘙痒、流泪以及眼睛发红、发痒或刺激等症状。/抗组胺药；美国产品标签中包含/
抗组胺药通常对治疗过敏性皮肤病和其他与组胺释放相关的皮肤病有效，但疗效因致病因素而异，停药后症状可能会复发。/抗组胺药；美国产品标签中包含/
抗组胺药可能对某些哮喘患者有益，但这些药物通常不能有效治疗支气管哮喘本身，不应用于治疗严重的急性哮喘发作。此外，抗组胺药不包含在哮喘管理的常规推荐方案中，包括长期控制哮喘的方案。/抗组胺药；包含在美国产品标签中/
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药物警告
多种副作用……包括嗜睡、意识混乱、烦躁不安、恶心、呕吐、腹泻、视力模糊、复视、排尿困难、便秘、鼻塞、眩晕、心悸、头痛和失眠。其他观察到的副作用包括荨麻疹、药物疹、光敏性、溶血性贫血、低血压、上腹部不适、过敏性休克、胸闷和喘息、支气管分泌物增多、口干、鼻干、咽干、刺痛感以及手部沉重和无力。
与其他抗组胺药一样，苯海拉明应谨慎用于婴幼儿，不应用于早产儿或足月新生儿。6岁以下儿童应在医生指导下服用苯海拉明。苯海拉明作为12岁以下儿童夜间助眠剂的安全性和有效性尚未确定。此外，儿童在使用抗组胺药作为夜间助眠剂时，可能比成人更容易出现中枢神经系统兴奋而非镇静的矛盾反应。由于苯海拉明可能引起明显的嗜睡，且这种嗜睡作用可能被其他中枢神经系统抑制剂（例如镇静剂、安定剂）增强，因此，对于正在服用此类药物的儿童，应仅在医生指导下使用该抗组胺药。
长期使用抗组胺药……可能会减少或抑制唾液分泌，从而导致龋齿、牙周病、口腔念珠菌病和不适。/抗组胺药/
皮下或皮内注射苯海拉明后曾发生局部坏死。
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药效学
苯海拉明具有抗组胺（H1受体）、止吐、抗眩晕以及镇静催眠作用。抗组胺药的作用机制是通过与组胺竞争效应细胞上的H1受体位点，阻断组胺的致痉挛和充血作用，从而预防而非逆转组胺单独介导的反应。此类受体位点可能存在于肠道、子宫、大血管、支气管平滑肌等部位。止吐作用则通过抑制延髓化学感受器触发区来实现。抗眩晕作用是通过对中枢前庭器官、整合呕吐中枢和中脑延髓化学感受器触发区的抗毒蕈碱作用实现的。

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盐酸苯海拉明是一种第一代组胺H1受体拮抗剂，具有镇静、抗组胺、镇痛和抗肿瘤特性[1,2,3]。
其核心机制是竞争性H1R拮抗作用，阻断组胺介导的过敏反应（血管高通透性、平滑肌收缩）[1,3]。
它通过抑制肿瘤细胞增殖和诱导体外和体内细胞凋亡发挥抗肿瘤作用[2]。
在动物模型中观察到轻微的镇痛活性，可能与调节中枢疼痛通路有关[3]。
镇静作用源于其适度的血脑屏障穿透性，这使其区别于不具有镇静作用的第二代H1受体拮抗剂。拮抗剂[1,3]
适应症包括过敏反应（荨麻疹、鼻炎）、晕动病、失眠（镇静作用）和轻度疼痛缓解[1,3]

C17H22CLNO

291.82

291.138

C, 69.97; H, 7.60; Cl, 12.15; N, 4.80; O, 5.48

147-24-0

Diphenhydramine; 58-73-1; Diphenhydramine-d6 hydrochloride; 1189986-72-8; Diphenhydramine-d5 hydrochloride; 1219795-16-0; 88637-37-0 (citrate); 7491-10-3 (salicylate)

3100

White to off-white solid powder

1.024g/cm3

343.7ºC at 760 mmHg

168-172 °C

101.5ºC

4.156

12.47

0

2

6

19

211

0

O(C([H])([H])C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C([H])(C1C([H])=C([H])C([H])=C([H])C=1[H])C1C([H])=C([H])C([H])=C([H])C=1[H]

PCHPORCSPXIHLZ-UHFFFAOYSA-N

InChI=1S/C17H21NO.ClH/c1-18(2)13-14-19-17(15-9-5-3-6-10-15)16-11-7-4-8-12-16;/h3-12,17H,13-14H2,1-2H3;1H

2-benzhydryloxy-N,N-dimethylethanamine;hydrochloride

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

注意： 请将本产品存放在密封且受保护的环境中（例如氮气保护），避免吸湿/受潮和光照。

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (8.57 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (8.57 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。

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配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (8.57 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。

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配方 4 中的溶解度: 130 mg/mL (445.48 mM) in PBS (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液; 超声助溶.

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。