H₁ Receptor
Diphenhydramine targets the histamine H1 receptor, acting as a competitive inverse agonist. By binding to and displacing histamine from H1 receptors, it prevents their activation. It also possesses significant antimuscarinic (anticholinergic) properties. Diphenhydramine has been shown to be implicated in a number of neurotransmitter systems that affect behavior, including dopamine, norepinephrine, serotonin, acetylcholine, and opioid systems.

苯海拉明是一种第一代H1受体拮抗剂。它具有抗组胺H1活性和抗毒蕈碱活性。其抗胆碱能作用源于其抗毒蕈碱作用。多种体外实验已证实该化合物能够拮抗H1受体上的组胺。其镇静作用归因于其能够穿过血脑屏障并拮抗中枢组胺受体。

苯海拉明口服后吸收迅速，约1小时后达到最大药效。临床上，它用作抗组胺药，治疗过敏性疾病，如鼻炎、荨麻疹和结膜炎。它还可用作镇静剂、止吐药和镇咳药。其对中枢神经系统的作用包括镇静和嗜睡。

苯海拉明的活性可通过放射性配体结合试验进行评估。将表达组胺H1受体的组织制备的膜与放射性标记的H1受体配体（例如[³H]美吡拉明）和不同浓度的苯海拉明孵育。在过量竞争性配体存在下测定非特异性结合。通过测量放射性配体的置换来确定苯海拉明对H1受体的亲和力。也可采用测量组胺诱导的钙动员或cAMP生成的活性测定方法。

为了评估苯海拉明的细胞效应，将表达组胺H1受体的细胞用该化合物处理。测量组胺诱导信号传导的抑制情况。也可使用标准检测方法评估其对细胞活力和增殖的影响。该化合物的抗胆碱能作用可使用表达毒蕈碱受体的细胞进行评估。

苯海拉明口服后吸收迅速。它被用于多种动物模型中，以研究过敏反应、睡眠和中枢神经系统效应。其镇静作用通过行为学研究进行评估。其止吐作用则在恶心呕吐模型中进行评价。

吸收、分布和排泄
苯海拉明口服后迅速吸收，约1小时达到最大活性。苯海拉明的口服生物利用度已证实为40%至60%，血浆峰浓度出现在给药后约2至3小时。苯海拉明的代谢产物与甘氨酸和谷氨酰胺结合，并经尿液排出。单次给药后，仅约1%的药物以原形经尿液排出。该药物最终主要以无活性代谢物的形式缓慢经肾脏排泄。苯海拉明广泛分布于全身，包括中枢神经系统。口服50 mg苯海拉明后的分布容积为3.3–6.8 L/kg。文献报道，口服50 mg苯海拉明的血浆清除率为600–1300 mL/min。苯海拉明在人体组织和体液中的分布情况尚未完全阐明。在大鼠中，静脉注射给药后，肺、脾和脑中的药物浓度最高，心脏、肌肉和肝脏中的药物浓度较低。据报道，健康成年人静脉注射苯海拉明后的表观分布容积（VOD）为188-336升。亚洲成年人的VOD（约480升）据称大于白种人成年人。该药物可透过胎盘，并可在母乳中检测到，但其在母乳中的分布尚未定量。健康成年人单次口服100毫克后，约50-75%的剂量在4天内经尿液排出，几乎全部以代谢物的形式排出，大部分尿液排泄发生在最初的24-48小时内；单次口服剂量中只有约1%以原形经尿液排出。口服苯海拉明后，血浆峰浓度约在2小时后达到，并维持约2小时，随后呈指数下降；血浆消除半衰期约为4-8小时。该药物广泛分布于全身，包括中枢神经系统。几乎没有原药经尿液排出；大部分以代谢物的形式出现在尿液中。有关苯海拉明（7种代谢物）的吸收、分布和排泄的更完整数据，请访问HSDB记录页面。

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代谢/代谢物
苯海拉明经历快速且广泛的首过代谢。具体而言，发生两次连续的N-去甲基化反应，苯海拉明首先去甲基化为N-去甲基苯海拉明（N-去甲基代谢物），然后该代谢物本身再去甲基化为N,N-二去甲基苯海拉明（N,N-二去甲基代谢物）。随后，N,N-二去甲基代谢物的氨基会生成乙酰基代谢物，例如N-乙酰-N-去甲基苯海拉明。此外，N,N-二去甲基代谢物部分氧化生成二苯甲氧基乙酸代谢物。剩余的苯海拉明以原形排出体外。这些代谢物会进一步与甘氨酸和谷氨酰胺结合，并经尿液排出。此外，研究表明，多种细胞色素P450同工酶参与了苯海拉明主要代谢途径的特征性N-去甲基化反应，包括CYP2D6、CYP1A2、CYP2C9和CYP2C19。特别是，与其他已知的同工酶相比，CYP2D6对苯海拉明底物的催化亲和力更高。因此，这些CYP酶的诱导剂或抑制剂可能会影响血清中苯海拉明的浓度，以及与苯海拉明暴露相关的不良反应的发生率和/或严重程度。苯海拉明代谢迅速且几乎完全。口服后，该药物在肝脏中会发生显著的首过代谢。苯海拉明的主要代谢产物是二苯甲氧基乙酸，后者可能进一步发生结合反应。该药物还会发生脱烷基化反应，生成N-去甲基和N,N-二去甲基衍生物。苯海拉明及其代谢物主要经尿液排泄。苯海拉明广泛用作非处方抗组胺药。然而，在临床相关浓度范围（0.14–0.77 μM）内，介导苯海拉明代谢的特定人细胞色素P450 (P450)同工酶尚不清楚。因此，我们采用实验室开发的液相色谱-质谱联用（LC-MS）方法来鉴定参与苯海拉明主要代谢途径——N-去甲基化的P450同工酶。在14种重组P450同工酶中，CYP2D6在0.5 μM浓度下对苯海拉明N-去甲基化的活性最高（0.69 pmol/min/pmol P450）。CYP2D6作为一种高亲和力的P450同工酶，催化苯海拉明N-去甲基化，其K_m值为1.12 ± 0.21 μM。此外，CYP1A2、CYP2C9和CYP2C19被鉴定为低亲和力组分。在人肝微粒体中，使用P450同工酶特异性抑制剂证实了CYP2D6、CYP1A2、CYP2C9和CYP2C19参与苯海拉明的N-去甲基化。此外，通过相对活性因子估算的这些P450同工酶的贡献与抑制研究结果高度一致。尽管已有报道称苯海拉明可抑制CYP2D6的代谢活性，但这些结果表明，它不仅是CYP2D6的强效抑制剂，也是其高亲和力底物。因此，值得注意的是，苯海拉明的镇静作用可能与同时服用CYP2D6底物/抑制剂有关。此外，CYP2D6 与 CYP1A2、CYP2C9 和 CYP2C19 代谢活性的显著差异可能解释了苯海拉明抗过敏疗效和镇静作用的个体差异。本研究在沙氏培养基中培养了两种丝状真菌菌株 Cunninghamella elegans（ATCC 9245 和 ATCC 36112），并筛选了它们代谢乙醇胺类抗组胺药苯海拉明的能力。根据培养 7 天后回收的母体药物量，两种 C. elegans 菌株均代谢了约 74% 的苯海拉明，其中 58% 被鉴定为有机可提取代谢物。这些有机可提取代谢物经反相高效液相色谱 (RP-HPLC) 分离，并通过质谱和核磁共振 (NMR) 波谱进行鉴定。采用氘代氨解吸化学电离质谱（DCIMS）来区分可能的苯海拉明同位素代谢物，并探索氨DCIMS条件下离子形成的机制。秀丽隐杆线虫（C. elegans）通过去甲基化、氧化和N-乙酰化作用转化苯海拉明。观察到的主要代谢物为苯海拉明-N-氧化物（3%）、N-去甲基苯海拉明（30%）、N-乙酰二甲基苯海拉明（13%）和N-乙酰-N-去甲基苯海拉明（12%）。这些化合物是已知的苯海拉明在哺乳动物中的代谢物……
已知的苯海拉明在人体中的代谢物包括苯海拉明N-葡萄糖醛酸苷和N-去甲基苯海拉明。
肝肾代谢
排泄途径：几乎没有以原形经尿液排出；大部分药物以肝脏代谢降解产物的形式排出，几乎在24小时内完全清除。
半衰期：1-4小时
健康成人的消除半衰期为2.4-9.3小时。肝硬化患者的末端消除半衰期延长。本研究探讨了H1受体拮抗剂苯海拉明在21名空腹受试者体内的药代动力学和药效学。受试者分为三个年龄组：老年人（平均年龄69.4±4.3岁）、青年人（平均年龄31.5±10.4岁）和儿童（平均年龄8.9±1.7岁）。所有受试者均单次服用1.25 mg/kg的苯海拉明糖浆。 …苯海拉明的平均血清消除半衰期在老年人、青年人和儿童之间存在显著差异，分别为 13.5 ± 4.2 小时、9.2 ± 2.5 小时和 5.4 ± 1.8 小时。…苯海拉明的末端消除半衰期尚未完全阐明，但在健康成人中似乎为 2.4 至 9.3 小时。据报道，肝硬化成人患者的末端消除半衰期延长。
苯海拉明的分子式为 C17H21NO，分子量为 255.35 g/mol，CAS 编号为 58-73-1。它是一种第一代抗组胺药。该化合物易溶于有机溶剂，在水中的溶解度有限。应按照制造商的说明进行储存。

毒性概述
苯海拉明与游离组胺竞争性结合HA受体位点。这拮抗了组胺对HA受体的作用，从而减轻了组胺与HA受体结合引起的不良症状。毒性数据
LD50：500 mg/kg（口服，大鼠）（A308）相互作用：同时使用耳毒性药物和抗组胺药可能会掩盖耳毒性症状，例如耳鸣、头晕或眩晕。抗组胺药：同时使用单胺氧化酶（MAO）抑制剂和抗组胺药可能会延长和增强抗组胺药的抗胆碱能和中枢神经系统抑制作用；不建议同时使用。 /抗组胺药/ 与酒精或其他中枢神经系统抑制剂合用可能会增强这些药物或抗组胺药的中枢神经系统抑制作用；此外，与马普替林或三环类抗抑郁药合用可能会增强这些药物的抗组胺或抗胆碱能作用。/抗组胺药/
当抗胆碱能药物或其他具有抗胆碱能活性的药物与抗组胺药合用时，抗胆碱能作用可能会增强；应告知患者及时报告胃肠道问题，因为合用可能导致麻痹性肠梗阻。/抗组胺药/
有关苯海拉明（8种）药物相互作用的更完整数据，请访问HSDB记录页面。
苯海拉明可引起显著的镇静和嗜睡，这是常见的副作用。它还具有抗胆碱能作用，可能导致口干、视力模糊、便秘和尿潴留。过量服用可引起严重的抗胆碱能综合征，包括幻觉、谵妄和癫痫发作。老年患者和患有某些疾病的患者应谨慎使用。

[1]. Effects of the antihistamine diphenhydramine on selected aquatic organisms. Environ Toxicol Chem. 2011 Sep;30(9):2065-72.

[2]. Open channel block of NMDA receptors by diphenhydramine. Neuropharmacology. 2015 Dec;99:459-70.

[3]. Diphenhydramine pharmacokinetics after oral and intravenous administration of diphenhydramine and oral administration of dimenhydrinate to healthy dogs, and pharmacodynamic effect on histamine-induced wheal formation: a pilot study. Vet Dermatol. 2019 Apr;30(2):91-e24.

[4]. Diphenhydramine may be a preventive medicine against cisplatin-induced kidney toxicity. Kidney Int. 2021 Apr;99(4):885-899.

治疗用途
局部麻醉剂；抗组胺药；止吐药；组胺H1受体拮抗剂；催眠药和镇静剂。抗组胺药在治疗鼻过敏方面最为有效。季节性过敏性鼻炎（例如花粉症）和常年性（非季节性）过敏性鼻炎比常年性非过敏性（血管运动性）鼻炎获益更多。口服抗组胺药通常可以缓解早期组胺反应相关的症状，例如流鼻涕、打喷嚏、口咽部刺激或瘙痒、流泪以及眼睛发红、发痒或受到刺激。/抗组胺药；包含在美国产品标签上/ 抗组胺药通常可有效治疗过敏性皮炎和其他与组胺释放相关的皮肤疾病，但疗效取决于病因，停药后症状可能会复发。 /抗组胺药；美国产品标签包含/ 抗组胺药可能对某些哮喘患者有益，但这些药物通常不能有效治疗支气管哮喘本身，也不应用于治疗严重的急性哮喘发作。此外，抗组胺药不包含在哮喘管理的常规建议中，包括长期哮喘控制方案。/抗组胺药；美国产品标签包含/
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药物警告
多种副作用……包括嗜睡、意识混乱、烦躁不安、恶心、呕吐、腹泻、视力模糊、复视、排尿困难、便秘、鼻塞、头晕、心悸、头痛和失眠。其他观察到的副作用包括荨麻疹、药物疹、光敏性、溶血性贫血、低血压、上腹部不适、过敏性休克、胸闷和喘息、支气管分泌物增多、口干、鼻干、咽干、麻刺感以及手部沉重和无力。
与其他抗组胺药一样，苯海拉明应谨慎用于婴幼儿，不应用于早产儿或足月新生儿。6岁以下儿童应在医生指导下服用苯海拉明。苯海拉明作为12岁以下儿童夜间助眠药物的安全性和有效性尚未确定。此外，儿童使用抗组胺药作为夜间助眠药物时，可能会出现中枢神经系统兴奋而非镇静的矛盾反应，这种情况比成人更常见。由于苯海拉明可引起明显的嗜睡，且这种嗜睡作用可被其他中枢神经系统抑制剂（例如镇静剂、安定剂）加剧，因此，儿童服用此类药物时，应在医生指导下使用抗组胺药。长期使用抗组胺药……可能会减少或抑制唾液分泌，导致龋齿、牙周病、口腔念珠菌病和不适。/抗组胺药/
皮下或皮内注射苯海拉明后曾发生局部坏死。
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药效学
苯海拉明具有抗组胺（H1受体）、止吐、抗眩晕和镇静催眠作用。抗组胺药的作用机制是与组胺竞争效应细胞上的H1受体位点，阻断组胺的痉挛和充血作用，从而预防而非逆转组胺介导的反应。这些受体位点可能位于肠道、子宫、大血管、支气管平滑肌等部位。止吐作用是通过抑制延髓化学感受器触发区实现的。抗眩晕作用是通过对中枢前庭系统、中脑的整合呕吐中枢和延髓化学感受器触发区产生中枢抗毒蕈碱作用来实现的。苯海拉明是一种广泛使用的非处方抗组胺药和镇静剂。它最初是为治疗过敏反应而开发的。目前主要用于治疗呕吐、睡眠障碍和躁动不安。苯海拉明也可用作抗帕金森病药物。它是研究组胺和乙酰胆碱受体功能的宝贵研究工具。

C17H21NO

255.3547

255.162

C, 79.96; H, 8.29; N, 5.49; O, 6.27

58-73-1

Diphenhydramine hydrochloride; 147-24-0; 88637-37-0 (citrate); 7491-10-3 (salicylate)

3100

Colorless to light yellow liquid

1.0±0.1 g/cm3

343.7±27.0 °C at 760 mmHg

167-172°C

101.5±26.0 °C

0.0±0.8 mmHg at 25°C

1.551

3.66

12.47

0

2

6

19

211

0

O(C([H])([H])C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C([H])(C1C([H])=C([H])C([H])=C([H])C=1[H])C1C([H])=C([H])C([H])=C([H])C=1[H]

ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N

InChI=1S/C17H21NO/c1-18(2)13-14-19-17(15-9-5-3-6-10-15)16-11-7-4-8-12-16/h3-12,17H,13-14H2,1-2H3

2-benzhydryloxy-N,N-dimethylethanamine

Diphenhydramine; Debendrin; Difenhydramine; Dabylen; PM255; PM-255; PM 255

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

DMSO: ~100 mg/mL (~391.6 mM)

配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (9.79 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。

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配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (9.79 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液添加到 900 μL 玉米油中并混合均匀。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。