| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 1mg |
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| 5mg |
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| 100mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
DOV-216,303 targets three monoamine transporters: the serotonin transporter (SERT), the norepinephrine transporter (NET), and the dopamine transporter (DAT). Functional uptake inhibition IC50 values in HEK293 cells expressing human recombinant transporters are: ~14 nM for hSERT, ~20 nM for hNET, and ~78 nM for hDAT. Binding affinity Ki values are reported as 100 nM for SERT, 260 nM for NET, and 210 nM for DAT.
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| 体外研究 (In Vitro) |
体外放射功能摄取研究表明，DOV-216,303通过其在HEK293细胞中表达的人重组转运体，强效抑制所有三种单胺的再摄取。该化合物的IC50值分别约为：5-羟色胺14 nM，去甲肾上腺素20 nM，多巴胺78 nM。这种三重再摄取抑制特征将DOV-216,303与SSRI（选择性作用于SERT）以及文拉法辛和度洛西汀等双重再摄取抑制剂区分开来。该化合物的游离碱分子量为228.12，盐酸盐分子量为264.58，计算logP为3。
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| 体内研究 (In Vivo) |
在 OBX 和 Sham 动物中，急性给予 DOV-216,303（20 mg/kg，腹腔注射）可显着提高多巴胺、去甲肾上腺素和血清素水平 [2]。在 OBX 和 Sham 小鼠的内侧前额叶皮层中，长期给予 DOV 216,303（20 mg/kg，腹腔注射，持续 17 天）会升高多巴胺、去甲肾上腺素和血清素的细胞外浓度，并显着增加细胞外基线血清浓度 [2]。
DOV-216,303在多个预测临床疗效的临床前模型中表现出抗抑郁样活性。在小鼠强迫游泳试验（抗抑郁药物筛选的标准模型）中，DOV-216,303减少不动时间。该化合物还能逆转丁苯那嗪诱导的眼睑下垂和运动抑制，表明其增强单胺能神经传递的能力。在嗅球切除的抑郁症大鼠模型中，DOV-216,303在急性和慢性给药后均能增加前额叶皮层细胞外5-羟色胺、去甲肾上腺素和多巴胺的水平，尽管在慢性给药动物中接受激发剂量后观察到反应减弱。 |
| 酶活实验 |
使用表达人重组转运体的HEK293细胞进行功能摄取抑制实验。该实验通过测量放射性标记神经递质（[³H]NE用于NET，[³H]5-HT用于SERT，[³H]DA用于DAT）的摄来进行。将不同浓度的DOV-216,303与相应的放射性标记底物一起加入细胞中孵育。指定孵育时间后终止反应，测量累积的放射性。通过将浓度-抑制数据拟合至S形曲线来确定IC50值。
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| 细胞实验 |
DOV-216,303的基于细胞的实验使用稳定表达人重组SERT、NET或DAT的HEK293细胞。细胞在标准条件下培养并接种于多孔板中。将不同浓度的DOV-216,303与放射性标记的神经递质底物一同加入。在37°C孵育后，通过快速洗涤终止摄取反应，裂解细胞。通过液体闪烁计数定量细胞裂解物中累积的放射性，计算再摄取抑制百分比。
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| 动物实验 |
动物/疾病模型： 雄性Sprague Dawley大鼠，体重290至350克，进行嗅球切除术（OBX）或假手术[2]。
剂量： 20 mg/kg。给药方式：腹腔注射，每日一次，持续17天。 实验结果： 嗅球切除术组和假手术组动物内侧前额叶皮层中多巴胺、去甲肾上腺素和5-羟色胺的细胞外浓度均升高，且细胞外基础5-羟色胺浓度显著升高。 动物/疾病模型： 雄性Sprague Dawley大鼠，体重290至350克，进行嗅球切除术（OBX）或假手术[2]。 剂量： 20 mg/kg。给药方式：腹腔注射一次。 实验结果： OBX 组和假手术组动物的多巴胺、去甲肾上腺素和血清素水平显著升高。 小鼠强迫游泳试验： 在测试前给予小鼠DOV-216,303，然后将小鼠置于装有水的圆柱形容器中6分钟。记录最后4分钟的不动时间，不动时间减少表明具有抗抑郁样活性。丁苯那嗪诱导的眼睑下垂和运动抑制模型： 小鼠先给予DOV-216,303预处理，然后给予丁苯那嗪（消耗单胺）。评估眼睑下垂评分并测量运动活动。逆转这些丁苯那嗪诱导的效应表明单胺能神经传递增强。嗅球切除大鼠模型： 大鼠接受嗅球切除以诱导抑郁样表型。急性或慢性给予DOV-216,303，并在前额叶皮层进行微透析以测量细胞外5-羟色胺、去甲肾上腺素、多巴胺及其代谢物的水平。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
DOV-216,303口服后吸收迅速，血浆达峰时间为0.7-1.2小时。消除半衰期为3.3-4.4小时。在5-150 mg剂量范围内，Cmax和AUC值均呈剂量比例性。人体内Cmax值范围为：5 mg单次剂量37.4 ng/mL至100 mg单次剂量712 ng/mL，150 mg单次剂量可达1,220 ng/mL；剂量>10 mg时血浆浓度超过体外单胺再摄取抑制IC50值。该化合物在连续给药10天后无明显蓄积，约在一周内达到稳态。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
在I期临床研究中，DOV-216,303在健康志愿者中单次（5-150 mg）和多次（50-100 mg/天，连续10天）给药评估中均显示安全且耐受性良好。在最高单次剂量150 mg时，7名受试者中有4名报告胃肠道不适；在多次给药阶段总日剂量100 mg时，6名志愿者中有4名报告胃肠道不适。在测试剂量下，生命体征、心电图、血液学或临床化学均未观察到显著变化。在抑郁症患者的II期研究中，接受DOV-216,303（100 mg/天，50 mg每日两次）治疗两周的患者，其副作用特征与活性对照药物西酞普兰（40 mg/天）相比无显著差异。
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| 参考文献 |
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| 其他信息 |
DOV-216,303（CAS: 86215-36-3；FDA UNII: 06S4712H0T）的分子式为C₁₁H₁₁Cl₂N（游离碱）和C₁₁H₁₂Cl₃N（盐酸盐），分子量为264.58。IUPAC名称为1-(3,4-二氯苯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐，该化合物是含有两个手性中心的外消旋混合物。DOV-216,303是“三重”再摄取抑制剂的原型药物，由于其对多巴胺的增强作用，该类机制被假设能比SSRI或双重再摄取抑制剂产生更快的起效速度和/或更高的疗效。2004年8月，DOV Pharmaceutical与默克公司就三重再摄取抑制剂（包括DOV-216,303和DOV-21,947）用于抑郁症治疗签订了开发和商业化合作协议。II期临床数据显示，DOV-216,303（100 mg/天）和西酞普兰（40 mg/天）均较基线产生显著、时间依赖性的HAM-D评分降低（p < 0.0001），为临床意义上的抗抑郁活性提供了初步证据。
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| 分子式 |
C11H11NCL2
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|---|---|
| 分子量 |
228.11774
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| 精确质量 |
227.027
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| 元素分析 |
C, 57.92; H, 4.86; Cl, 31.08; N, 6.14
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| CAS号 |
66504-40-3
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| 相关CAS号 |
Amitifadine hydrochloride;410074-74-7;DOV-216,303;86215-36-3
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| PubChem CID |
9795276
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| 外观&性状 |
Colorless to light yellow ointment
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| LogP |
3.183
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| tPSA |
12.03
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| 氢键供体(HBD)数目 |
1
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| 氢键受体(HBA)数目 |
1
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| 可旋转键数目(RBC) |
1
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| 重原子数目 |
14
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| 分子复杂度/Complexity |
245
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| 定义原子立体中心数目 |
0
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| SMILES |
C1=CC(=C(C=C1C23CC3CNC2)Cl)Cl
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| InChi Key |
BSMNRYCSBFHEMQ-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C11H11Cl2N/c12-9-2-1-7(3-10(9)13)11-4-8(11)5-14-6-11/h1-3,8,14H,4-6H2
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| 化学名 |
1-(3,4-dichlorophenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane
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| 别名 |
DOV-216,303; DOV216,303; DOV216303; DOV-216303; DOV 216303; 1-(3,4-dichlorophenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane; 66504-40-3; MFCD22381599; 1-(3,4-Dichloro-phenyl)-3-aza-bicyclo[3.1.0]hexane; CHEMBL528995;
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ≥ 125 mg/mL (~547.96 mM)
Ethanol : ~100 mg/mL (~438.37 mM) |
|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (9.12 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (9.12 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.8 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 4.3837 mL | 21.9183 mL | 43.8366 mL | |
| 5 mM | 0.8767 mL | 4.3837 mL | 8.7673 mL | |
| 10 mM | 0.4384 mL | 2.1918 mL | 4.3837 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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