| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 1mg |
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| 5mg |
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| 100mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
DOV-216,303 targets three monoamine transporters: the serotonin transporter (SERT), the norepinephrine transporter (NET), and the dopamine transporter (DAT). Functional uptake inhibition IC50 values in HEK293 cells expressing human recombinant transporters are: ~14 nM for hSERT, ~20 nM for hNET, and ~78 nM for hDAT. Binding affinity Ki values are reported as 100 nM for SERT, 260 nM for NET, and 210 nM for DAT.
DOV-216303 targets the monoamine transporters: serotonin transporter (SERT), norepinephrine transporter (NET), and dopamine transporter (DAT). By inhibiting these transporters, it blocks the reuptake of serotonin, norepinephrine, and dopamine from the synaptic cleft, increasing their extracellular concentrations and producing antidepressant effects. |
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| 体外研究 (In Vitro) |
体外放射性功能摄取研究表明，DOV-216,303 能有效抑制 HEK293 细胞中表达的相应人重组转运蛋白对三种单胺类神经递质的再摄取。该化合物对血清素 (5-HT)、去甲肾上腺素 (NE) 和多巴胺 (DA) 的 IC50 值分别约为 14 nM、20 nM 和 78 nM。这种三重再摄取抑制特性使 DOV-216,303 区别于选择性血清素再摄取抑制剂 (SSRIs，选择性血清素转运蛋白 SERT) 以及文拉法辛和度洛西汀等双重再摄取抑制剂。该化合物游离碱的分子量为 228.12，盐酸盐的分子量为 264.58，计算得到的 logP 值为 3。
体外实验表明，DOV-216303 是 hSERT、hNET 和 hDAT 的强效抑制剂，其 IC₅₀ 值分别为 14 nM、20 nM 和 78 nM。这种三重再摄取抑制特性使其区别于选择性再摄取抑制剂（SSRIs、SNRIs），并提示其可能具有更强的抗抑郁作用。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
在OBX和Sham动物中，急性腹腔注射DOV-216,303（20 mg/kg）可显著提高多巴胺、去甲肾上腺素和5-羟色胺水平[2]。在OBX和Sham小鼠的内侧前额叶皮层中，长期腹腔注射DOV-216,303（20 mg/kg，连续17天）可提高细胞外多巴胺、去甲肾上腺素和5-羟色胺的浓度，并显著提高细胞外基础血清浓度[2]。DOV-216,303在多种预测临床疗效的临床前模型中均表现出抗抑郁样活性。在小鼠强迫游泳试验（一种标准的抗抑郁药筛选模型）中，DOV-216,303可减少小鼠的静止不动时间。该化合物还能逆转丁苯那嗪诱导的眼睑下垂和运动抑制，表明其具有增强单胺能神经传递的能力。在嗅球切除（OBX）抑郁症大鼠模型中，DOV-216,303 可提高前额叶皮层中血清素、去甲肾上腺素和多巴胺的细胞外水平，无论急性给药还是慢性给药均可达到此效果，但长期治疗动物在接受挑战剂量后观察到反应减弱。
在体内，DOV-216303 在动物模型中具有抗抑郁作用。其三重再摄取抑制机制有望产生快速而显著的抗抑郁反应。目前已在临床试验中对其作为抑郁症潜在治疗药物进行研究。 |
| 酶活实验 |
使用表达人重组转运蛋白的HEK293细胞进行功能性摄取抑制试验。该试验包括测量放射性标记的神经递质（NET使用[³H]NE，SERT使用[³H]5-HT，DAT使用[³H]DA）的摄取。将细胞与不同浓度的DOV-216,303和相应的放射性标记底物一起孵育。在设定的孵育时间后，终止反应并测量累积的放射性。通过将浓度-抑制数据拟合到S形曲线来确定IC50值。
DOV-216303的体外非细胞酶活性测定通常涉及测量表达人单胺转运蛋白（hDAT、hNET、hSERT）的细胞系对神经递质摄取的抑制情况。将细胞与化合物和放射性标记底物（例如，[³H]多巴胺、[³H]去甲肾上腺素、[³H]血清素）一起孵育，并测量吸收的放射性物质的量。计算IC₅₀值。 |
| 细胞实验 |
DOV-216,303的细胞活性检测采用稳定表达人重组SERT、NET或DAT的HEK293细胞。细胞在标准条件下培养，并接种于多孔板中。加入不同浓度的DOV-216,303以及放射性标记的神经递质底物。在37°C孵育后，通过快速洗涤终止摄取反应，并裂解细胞。通过液体闪烁计数法定量细胞裂解液中累积的放射性，以计算再摄取抑制率。
DOV-216,303的体外细胞活性检测采用表达人单胺转运蛋白的细胞系。将该化合物加入细胞中，并测量底物摄取的抑制情况。这证实了其对人靶点的效力和选择性。 |
| 动物实验 |
动物/疾病模型： 雄性Sprague Dawley大鼠，体重290至350克，进行嗅球切除术（OBX）或假手术[2]。
剂量： 20 mg/kg。给药方式：腹腔注射，每日一次，持续17天。 实验结果： 嗅球切除术组和假手术组动物内侧前额叶皮层中多巴胺、去甲肾上腺素和5-羟色胺的细胞外浓度均升高，且细胞外基础5-羟色胺浓度显著升高。 动物/疾病模型： 雄性Sprague Dawley大鼠，体重290至350克，进行嗅球切除术（OBX）或假手术[2]。 剂量： 20 mg/kg。给药方式：腹腔注射一次。 实验结果：嗅球切除术（OBX）组和假手术组动物的多巴胺、去甲肾上腺素和血清素水平显著升高。 小鼠强迫游泳试验：将小鼠置于水缸中6分钟前，先给予DOV-216,303（给药途径和剂量见说明）。记录试验最后4分钟的静止不动时间，静止不动时间的减少表明具有抗抑郁样活性。丁苯那嗪诱导的眼睑下垂和运动抑制模型：在给予丁苯那嗪（一种单胺类神经递质耗竭剂）前，先用DOV-216,303预处理小鼠。记录眼睑下垂程度并测量运动活性。这些丁苯那嗪诱导效应的逆转表明单胺能神经传递增强。嗅球切除（OBX）大鼠模型：对大鼠进行嗅球切除术以诱导抑郁样表型。急性或慢性给予DOV-216,303，并在前额叶皮层进行微透析，以测量细胞外血清素、去甲肾上腺素、多巴胺及其代谢物的水平。 DOV-216303的体内动物研究采用啮齿动物抑郁症模型，例如强迫游泳试验和悬尾试验。全身给药该化合物，并测量其减少不动时间的能力。脑微透析可用于测量细胞外单胺水平的增加，以确认靶点结合。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
DOV-216,303口服后吸收迅速，血浆达峰时间(tmax)为0.7-1.2小时。消除半衰期(t1/2)为3.3-4.4小时。在5-150 mg的剂量范围内，Cmax和AUC值均与剂量成正比。在人体中，Cmax值范围为37.4 ng/mL（单次5 mg剂量）至712 ng/mL（单次100 mg剂量），最高可达1220 ng/mL（单次150 mg剂量），剂量>10 mg时，血浆浓度可超过体外单胺再摄取抑制的IC50值。该化合物在给药10天后未显示出明显的蓄积，并在1周内达到稳态。
DOV-216303游离碱的分子量为228.12 g/mol，分子式为C₁₁H₁₁Cl₂N。作为一种小分子亲脂性化合物，预计其具有良好的口服生物利用度，并能穿过血脑屏障。详细的药代动力学参数可从临床前研究中获得。 |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
在 I 期临床研究中，DOV-216,303 在健康志愿者中单次给药（5-150 mg）和多次给药（50-100 mg/天，持续 10 天）评估中均显示出良好的安全性和耐受性。在最高单次剂量 150 mg 下，7 名受试者中有 4 名报告了胃肠道不适；在多次给药阶段，每日总剂量为 100 mg 时，6 名志愿者中有 4 名报告了胃肠道不适。在所测试的剂量下，未观察到生命体征、心电图、血液学或临床化学指标的显著变化。在为期两周的抑郁症患者II期研究中，接受每日100毫克DOV-216,303（每日两次，每次50毫克）治疗的患者，其副作用与活性对照药物西酞普兰（每日40毫克）相比并无显著差异。
DOV-216303的毒性特征可能与其他单胺再摄取抑制剂相似，包括心血管效应、胃肠道紊乱和中枢神经系统副作用。高剂量时，它可能导致5-羟色胺综合征。作为抗抑郁候选药物的研发过程中，已积累了全面的毒理学数据。 |
| 参考文献 |
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| 其他信息 |
DOV-216,303（CAS：86215-36-3；FDA UNII：06S4712H0T）的分子式为C₁₁H₁₁Cl₂N（游离碱）和C₁₁H₁₂Cl₃N（盐酸盐），分子量为264.58。其IUPAC名称为1-(3,4-二氯苯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐，该化合物为外消旋体，含有两个明确的立体中心。DOV-216,303是典型的“三重”再摄取抑制剂，这类药物由于具有多巴胺增效作用，被认为比选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）或双重再摄取抑制剂起效更快和/或疗效更高。 2004年8月，DOV制药公司与默克公司就三重再摄取抑制剂（包括DOV-216,303和DOV-21,947）在抑郁症治疗领域达成开发和商业化合作。II期临床数据显示，DOV-216,303（100毫克/天）和西酞普兰（40毫克/天）均能显著降低汉密尔顿抑郁量表（HAM-D）评分，且降低幅度随时间推移而增大（p < 0.0001），初步证实了其具有临床意义的抗抑郁活性。
DOV-216303游离碱是一种强效的三重再摄取抑制剂，可抑制血清素、去甲肾上腺素和多巴胺的再摄取，目前正在研究其作为抗抑郁药的潜力。其对三种转运蛋白的平衡抑制作用是其区别于其他类型抗抑郁药的独特之处。本品尚未获准用于临床，仅供研究用途。 |
| 分子式 |
C11H11NCL2
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|---|---|
| 分子量 |
228.11774
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| 精确质量 |
227.027
|
| 元素分析 |
C, 57.92; H, 4.86; Cl, 31.08; N, 6.14
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| CAS号 |
66504-40-3
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| 相关CAS号 |
Amitifadine hydrochloride;410074-74-7;DOV-216,303;86215-36-3
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| PubChem CID |
9795276
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| 外观&性状 |
Colorless to light yellow ointment
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| LogP |
3.183
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| tPSA |
12.03
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| 氢键供体(HBD)数目 |
1
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| 氢键受体(HBA)数目 |
1
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| 可旋转键数目(RBC) |
1
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| 重原子数目 |
14
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| 分子复杂度/Complexity |
245
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| 定义原子立体中心数目 |
0
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| SMILES |
C1=CC(=C(C=C1C23CC3CNC2)Cl)Cl
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| InChi Key |
BSMNRYCSBFHEMQ-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C11H11Cl2N/c12-9-2-1-7(3-10(9)13)11-4-8(11)5-14-6-11/h1-3,8,14H,4-6H2
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| 化学名 |
1-(3,4-dichlorophenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane
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| 别名 |
DOV-216,303; DOV216,303; DOV216303; DOV-216303; DOV 216303; 1-(3,4-dichlorophenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane; 66504-40-3; MFCD22381599; 1-(3,4-Dichloro-phenyl)-3-aza-bicyclo[3.1.0]hexane; CHEMBL528995;
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ≥ 125 mg/mL (~547.96 mM)
Ethanol : ~100 mg/mL (~438.37 mM) |
|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (9.12 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (9.12 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.8 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 4.3837 mL | 21.9183 mL | 43.8366 mL | |
| 5 mM | 0.8767 mL | 4.3837 mL | 8.7673 mL | |
| 10 mM | 0.4384 mL | 2.1918 mL | 4.3837 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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