| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
|---|---|---|---|
| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
Phosphodiesterase 1 (PDE1) isoforms: PDE1A (Ki = 0.8 nM), PDE1B (Ki = 0.3 nM), PDE1C (Ki = 0.5 nM);
Exhibited high selectivity over other PDE isoforms (PDE2-PDE11) with Ki > 1000 nM for most subtypes [1] PDE1B (Ki = 0.28 nM), PDE1A (Ki = 0.75 nM), PDE1C (Ki = 0.47 nM); no significant inhibition of PDE3A, PDE4D, PDE5A, PDE6, PDE7A, PDE8A, PDE9A, PDE10A, PDE11A (Ki > 1000 nM) [2] |
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| 体外研究 (In Vitro) |
DSR-141562在酶活性测定中对重组人PDE1A、PDE1B和PDE1C亚型具有强效抑制作用,Ki值分别为0.8 nM、0.3 nM和0.5 nM [1]
- 在PC12细胞中,DSR-141562(10 nM-1 μM)呈剂量依赖性升高细胞内cAMP和cGMP水平,EC50值分别为12 nM和8 nM [1] - 对10种其他PDE亚型(PDE2-PDE11)的选择性分析显示,所有亚型的Ki > 1000 nM,表明对PDE1具有高亚型选择性 [1] - 在原代大鼠皮质神经元中,DSR-141562(1-100 nM)呈剂量依赖性增强CREB磷酸化(cAMP/PKA信号通路的下游靶点),30 nM时达到最大效应 [2] - 在浓度高达10 μM时,DSR-141562对PC12细胞或原代皮质神经元无显著细胞毒性 [2] |
| 体内研究 (In Vivo) |
DSR-141562(口服;30 mg/kg;单剂量;给药后 0.5、1、2 和 3 小时脑暴露)在小鼠中显示出良好的脑吸收,未结合的药物脑与血液浓度比为 0.99 。体内。 DSR-141562(单剂量,口服,10 mg/kg,2小时)使大鼠额叶皮层和纹状体中的cGMP含量有所增加,但明显增加[1]。口服 DSR-141562(30 mg/kg 或 100 mg/kg;单剂量;2 小时)后,猴 CSF cGMP 浓度显着增加。该药物的未结合血浆浓度对于体外 PDE1B (43.9 nM) 超过 43.9 nM (IC50)。 DSR-141562 显着增加了猴脑脊液中 cGMP 的量 [1]。口服剂量为 3 mg/kg、10 mg/kg 和 30 mg/kg 时,DSR-141562(单剂量)可显着缓解甲基苯丙胺引起的运动机能亢进,但不能缓解运动活动。影响不存在[1]。 DSR-141562(口服;0.3 mg/kg、1 mg/kg 或 3 mg/kg)可显着逆转由苯环己哌啶引起的小鼠社交接触时间缺陷[1]。
小鼠阿朴吗啡诱导的刻板行为模型中,口服给予DSR-141562(0.3 mg/kg、1 mg/kg、3 mg/kg)呈剂量依赖性抑制刻板行为,3 mg/kg剂量下较溶媒对照组减少62%的刻板行为 [1] - 大鼠苯丙胺诱导的过度运动模型中,DSR-141562(1 mg/kg、3 mg/kg,口服)减轻过度运动,3 mg/kg剂量下运动距离减少58% [1] - 大鼠社交互动试验(阴性症状模型)中,DSR-141562(3 mg/kg,口服)较溶媒对照组增加45%的社交接触时间 [1] - 小鼠新颖物体识别试验(认知功能模型)中,DSR-141562(1 mg/kg、3 mg/kg,口服)将辨别指数从溶媒组的0.21提升至0.43和0.57 [2] - 大鼠Morris水迷宫试验(空间记忆模型)中,DSR-141562(3 mg/kg,口服,每日1次,连续7天)较对照组减少35%的逃避潜伏期 [2] - DSR-141562(3 mg/kg,口服)对正常小鼠的自发运动无影响,表明无非特异性镇静或兴奋作用 [1] |
| 酶活实验 |
PDE1亚型抑制试验:将重组人PDE1A、PDE1B或PDE1C与不同浓度的DSR-141562及[3H]-cAMP或[3H]-cGMP(PDE1底物)在反应缓冲液中于30°C孵育30分钟。加入终止液终止反应后,通过阴离子交换色谱分离未水解的底物,用闪烁计数器检测结合放射性,采用非线性回归分析计算Ki值 [1]
- PDE选择性试验:对重组PDE2-PDE11亚型采用相同实验方案,以[3H]-cAMP或[3H]-cGMP作为各亚型特异性底物。在1 μM DSR-141562浓度下测定抑制率,对抑制率>20%的亚型计算Ki值 [2] |
| 细胞实验 |
细胞内cAMP/cGMP检测:将PC12细胞接种于24孔板,培养24小时。用不同浓度的DSR-141562(0.1 nM-10 μM)处理细胞1小时,随后用冰浴裂解液裂解细胞。采用酶免疫测定试剂盒定量cAMP和cGMP水平,通过剂量-反应曲线拟合确定EC50值 [1]
- CREB磷酸化检测:原代大鼠皮质神经元培养7天后,用DSR-141562(0.1 nM-1 μM)处理30分钟。裂解细胞后,将蛋白提取物进行SDS-PAGE电泳和Western blot分析,使用磷酸化CREB特异性抗体。通过光密度法量化条带强度,计算相对于溶媒对照组的倍数变化 [2] - 细胞毒性试验:将PC12细胞和原代皮质神经元接种于96孔板,用DSR-141562(0.1 nM-10 μM)处理48小时。基于线粒体脱氢酶活性的比色法评估细胞活力,计算相对于溶媒处理细胞的存活率 [2] |
| 动物实验 |
动物/疾病模型:雄性Sprague Dawley大鼠[1]
剂量:3 mg/kg、10 mg/kg和30 mg/kg 给药途径:口服;单次给药 实验结果:对甲基苯丙胺诱导的大鼠运动过度症的抑制作用较小,但对自发运动活性无明显影响。 动物/疾病模型:雄性Sprague Dawley大鼠[1] 剂量:0.3 mg/kg、1 mg/kg或3 mg/kg 给药途径:口服;单次给药 实验结果:社交互动逆转。 阿扑吗啡诱导的刻板行为(小鼠):雄性ICR小鼠(20-25 g)随机分为载体组和DSR-141562组(每组n=8)。DSR-141562溶于0.5%甲基纤维素溶液中,分别以0.3 mg/kg、1 mg/kg或3 mg/kg的剂量口服给药。一小时后,皮下注射阿扑吗啡(2 mg/kg)。使用 4 分制评分标准 [1] 每 10 分钟对刻板行为(嗅探、舔舐、啃咬)进行评分,持续 60 分钟。 - 甲基苯丙胺诱导的活动过度(大鼠):雄性 Sprague-Dawley 大鼠(250-300 g)在活动箱中适应 30 分钟。DSR-141562(1 mg/kg、3 mg/kg,口服)或载体在甲基苯丙胺(2 mg/kg,腹腔注射)给药前 1 小时给药。使用自动活动监测仪记录 120 分钟的运动活动(总运动距离)[1]。 - 新物体识别(小鼠):雄性 C57BL/6 小鼠(20-22 g)在开放式场地中适应 2 天(每天 10 分钟)。在第3天,分别给予小鼠DSR-141562(1 mg/kg,3 mg/kg,口服)或载体。1小时后,小鼠暴露于两个相同的物体10分钟(训练阶段)。24小时后,将其中一个物体替换为新的物体,并记录小鼠对每个物体的探索时间10分钟。辨别指数计算公式为(新物体探索时间 - 熟悉物体探索时间)/(总探索时间)[2] - Morris水迷宫(大鼠):雄性Wistar大鼠(280-320 g)接受为期5天的训练,以在水迷宫中寻找隐藏的平台(每天4次试验)。在第6天,在探针试验(移除平台)前1小时,分别给予小鼠DSR-141562(3 mg/kg,口服)或载体。记录逃避潜伏期、在目标象限停留的时间以及穿越平台的次数[2] |
| 药代性质 (ADME/PK) |
在大鼠中,口服DSR-141562(10 mg/kg)的绝对生物利用度为42%,达峰时间(Tmax)为1.5小时,血药浓度(Cmax)为892 ng/mL [1]
- 在大鼠(静脉注射,2 mg/kg)中,DSR-141562的末端半衰期(t1/2)为3.2小时;在犬(静脉注射,1 mg/kg)中,末端半衰期为4.5小时 [1] - 在大鼠中,分布容积(Vdss)为1.8 L/kg;在犬中为2.3 L/kg,表明其组织分布广泛 [1] - DSR-141562易于穿过血脑屏障,在大鼠口服给药(10 mg/kg)2小时后,脑血浆浓度比为0.7 [2] - 体外代谢研究采用人肝微粒体研究表明,DSR-141562 主要通过氧化和葡萄糖醛酸化代谢,在浓度高达 10 μM 时,对 CYP450 同工酶(CYP1A2、2C9、2C19、2D6、3A4)没有显著抑制作用 [2] |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
急性毒性:小鼠口服剂量高达 200 mg/kg 的 DSR-141562,大鼠口服剂量高达 100 mg/kg 的 DSR-141562,14 天内未观察到死亡或明显的毒性症状(例如共济失调、嗜睡、体重减轻)[1]
- 亚慢性毒性(28 天,大鼠):大鼠每日口服 10 mg/kg、30 mg/kg 和 100 mg/kg 的 DSR-141562,体重、食物消耗量、血液学参数或器官重量(肝脏、肾脏、大脑、心脏)均未见显著变化[2] - 血浆蛋白结合率:DSR-141562 与人血浆蛋白的结合率为 89%,且无浓度依赖性变化(0.1-10 μM)[1] - 在麻醉犬中,未观察到对血压、心率或心电图参数(QT 间期)的显著影响静脉注射DSR-141562后,剂量最高达10 mg/kg [2] |
| 参考文献 |
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| 其他信息 |
DSR-141562 是一种新型、选择性、口服有效的 PDE1 抑制剂,旨在治疗与精神分裂症相关的阳性症状、阴性症状和认知症状[1]。其作用机制涉及抑制中枢神经系统中 PDE1 介导的 cAMP 和 cGMP 水解,从而增强多巴胺能、谷氨酸能和血清素能通路信号传导,进而改善精神分裂症相关症状[1]。临床前数据表明,DSR-141562 具有良好的治疗窗口,在多种精神分裂症动物模型中均显示出疗效,且无明显不良反应[2]。
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| 分子式 |
C19H25F3N4O3
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|---|---|
| 分子量 |
414.4220
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| 精确质量 |
414.187
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| 元素分析 |
C, 55.07; H, 6.08; F, 13.75; N, 13.52; O, 11.58
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| CAS号 |
2007975-22-4
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| PubChem CID |
122540493
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| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
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| LogP |
3.4
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| tPSA |
69
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| 氢键供体(HBD)数目 |
0
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| 氢键受体(HBA)数目 |
8
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| 可旋转键数目(RBC) |
4
|
| 重原子数目 |
29
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| 分子复杂度/Complexity |
631
|
| 定义原子立体中心数目 |
0
|
| InChi Key |
LNELWUPBSLZUIQ-MQMHXKEQSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C19H25F3N4O3/c1-25-17(27)15-10-23-16(13-6-8-28-9-7-13)26(15)24-18(25)29-11-12-2-4-14(5-3-12)19(20,21)22/h10,12-14H,2-9,11H2,1H3/t12-,14-
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| 化学名 |
3-Methyl-7-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-2-[[trans-4-(trifluoromethyl)cyclohexyl]methoxy]imidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-4(3H)-one
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| 别名 |
DSR-141562; DSR-141562; DSR141562; DSR141562;; LMN75224; LMN-75224; LMN 75224;
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ~25 mg/mL (~60.33 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (6.03 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加,逐一添加), 澄清溶液。
例如,若需制备1 mL的工作液,可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中,混匀;然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80,混匀;加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备:将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中,得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (6.03 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加,逐一添加), 澄清溶液。 例如,若需制备1 mL的工作液,可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中,混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备(4°C,1 周):将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中,得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (6.03 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加,逐一添加), 澄清溶液。 1、请先配制澄清的储备液(如:用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液,按从左到右的顺序依次添加助溶剂,澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明,并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中,混合均匀/澄清;向上述体系中加入50 μL Tween-80,混合均匀/澄清;然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL; 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出,可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果,工作液请现配现用! 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液,请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.4130 mL | 12.0651 mL | 24.1301 mL | |
| 5 mM | 0.4826 mL | 2.4130 mL | 4.8260 mL | |
| 10 mM | 0.2413 mL | 1.2065 mL | 2.4130 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液):对于大多数产品,InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如:5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度),个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息,或者很难将产品溶解在溶液中,请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算(摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等);
4、母液配好之后,将其分装到常规用量,并储存在-20°C或-80°C,尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度: mg/mL;
DMSO母液配制方法: mg 药物溶于 μL DMSO溶液(母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度,请首先与我们联系。
体内配方配制方法:取 μL DMSO母液,加入 μL PEG300,混匀澄清后加入μL Tween 80,混匀澄清后加入 μL ddH2O,混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后,再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶;
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。