Dubermatinib (TP-0903) 中文名称: 杜伯马替尼

别名: Dubermatinib; TP-0903; TP0903; TP 0903 2-[[5-氯-2-[[4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]苯基]氨基]-4-嘧啶基]氨基]-N,N-二甲基苯磺酰胺;TP-0903

目录号: V0639 纯度: ≥98%

COA 产品数据产品说明书 SDS

Dubermatinib（以前也称为 TP-0903；TP-0903）是一种新型、选择性、口服生物可利用的 AXL 受体酪氨酸激酶抑制剂，具有潜在的抗肿瘤活性。

Dubermatinib (TP-0903) CAS号: 1341200-45-0
产品类别: TAM Receptor

产品仅用于科学研究，不针对患者销售

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Nature 2024 Dec 18.

Nature 2021, 597(7874):119-125.

Cell 2020,183:1202-1218.e25.

Science Adv 2022: 8, eabm9427.

Nat Neurosci 2024, 27:1468-1474.

Nat Metab 2024, 6: 1108-1127.

Cell Stem Cell 2024, 31:106-126.e13.

Nature 597, 119–125 (2021)

Cell Stem Cell 2020,26(6):845-861.e12.

Science Trans Med 2023,15(701):eadd7872.

STTT 2023,8(1):91.

Cell Reports 2023,42(4):112313

Science Trans Med 2023, 15: eadd7872.

Cancer Cell 2021,39(4):529-547.e7.

Cancer Discov 2022,12(4):1106-1127.

Immunity 2023,56(3):620-634.e11.

Immunity 2024,57:2651-2668.e12.

J Am Chem Soc 2022,144:21831-21836.

Cell 2020,183:1202-1218.e25.

Science Adv 2022:8,eabm9427.

Nature 2021,597(7874):119-125.

Cell 2020,183:1202-1218.e25.

PNAS Nexus 2022,1(3):pgac063.

ACS Nano 2023,17(10):9110-9125.

Biomaterial 2023 Sep16:302:122333.

纯度/质量控制文件

批次：

纯度: ≥98%

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产品说明书

产品描述
生物活性&实验参考方法
化学信息
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临床试验信息
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产品描述

Dubermatinib（以前也称为 TP-0903；TP-0903）是一种新型、选择性、口服生物可利用的 AXL 受体酪氨酸激酶抑制剂，具有潜在的抗肿瘤活性。它抑制 AXL，IC50 为 27 nM。近年来，受体酪氨酸激酶 AXL 已成为潜在的肿瘤靶标，因为它在不同类型的癌症中过度表达，并且具有促进肿瘤生长和转移的能力。

生物活性&实验参考方法

靶点

Axl (IC50 = 27nM)

体外研究 (In Vitro)

体外活性：在胰腺癌细胞 (PSN-1) 中，TP-0903 显示出强大的抗增殖活性，IC50 为 6 M。TP-0903 还通过有效抑制 Aurora A 和 B 诱导强烈的 G2/M 期阻滞。 [1] 在 CLL 中来自所有 CLL 患者的 B 细胞，TP-0903 通过靶向磷酸化 Axl 引起剂量依赖性的大量细胞凋亡，并克服了 CLL BMSC 介导的对 CLL B 细胞凋亡的保护。激酶测定：将测试化合物在激酶反应缓冲液（50 mM HEPES pH 7.5、10 mM MgCl2、1 mM EGTA、2 mM DTT 和 0.01% v/v Tween-20）中稀释至所需浓度，并与 Axl 激酶短暂孵育。使用的 Axl 激酶是带有组氨酸标签的重组人 Axl 激酶（催化结构域，氨基酸 473-894）。通过添加 ATP 和荧光素标记的聚 GT 底物（聚 Glu:Tyr，4:1 聚合物）来引发反应。测定中各种成分的浓度（10 µL 反应体积）为：1% DMSO、93 ng/mL Axl 激酶、20 µM ATP 和 200 nM 荧光素聚 GT 底物。添加 ATP 和荧光素聚 GT 底物后，在室温下孵育 60 分钟，通过在含有 EDTA 的缓冲液中添加 10 µL 铽标记的抗磷酸酪氨酸 PY20 抗体来终止酶反应。添加到反应中后 EDTA 和抗体的最终浓度分别为 10 mM 和 2 nM。当底物磷酸化时，铽缀合抗体与荧光素分子（与聚 GT 底物结合）产生时间分辨 FRET 信号。在室温下孵育一小时后，在 EnVision 酶标仪上用 320 nm 激发和 495 和 520 nm 双发射测量荧光。信号以 TR-FRET 比率的 -636996 项表示（520 nm 至 495 nm 处的荧光强度）。细胞测定：对于细胞增殖测定，将每孔 45 μL 含有 1000 个细胞的细胞接种到含有适当培养基的实心白色 384 孔板中。第二天，将 TP-0903 在无血清生长培养基中稀释至 10 倍所需浓度，并向每孔中添加 5 μL。将组合的化合物和细胞孵育96小时。孵育后，向每个孔中添加 40 μL ATP-Lite 溶液，在室温下再孵育 10 分钟，并在酶标仪上测量发光。

体内研究 (In Vivo)

在成年大鼠海马体中，脑室内注射 SAG (2.5 nM) 可显着增加新生成细胞的数量并延长海马细胞的存活时间。在小鼠中，SAG（20 μg/g，腹腔注射）可有效预防 GC 诱导的新生儿小脑发育异常。

酶活实验

在激酶反应缓冲液（50 mM HEPES pH 7.5、10 mM MgCl⁶、1 mM EGTA、2 mM DTT 和 0.01% v/v Tween-20）中，将测试化合物稀释至所需浓度然后与 Axl 激酶一起孵育一小会儿。重组人 Axl 激酶的催化结构域具有组氨酸标签，包含氨基酸 473-894。添加荧光素标记的 Poly-GT 底物（聚 Glu:Tyr，4:1 聚合物）以启动反应。 1% DMSO、93 ng/mL Axl 激酶、20 µM ATP 和 200 nM 荧光素聚 GT 底物是测定中不同组分的浓度（10 µL 反应体积）。添加 ATP 和荧光素聚 GT 底物并将混合物在室温下孵育 60 分钟后，通过在含有 EDTA 的缓冲液中添加 10 µL 铽标记的抗磷酸酪氨酸 PY20 抗体来终止酶反应。添加到反应中后，EDTA 和抗体的终浓度分别为 10 mM 和 2 nM。当底物被磷酸化时，铽缀合抗体和荧光素分子（与聚 GT 底物结合）会产生时间分辨的 FRET 信号。在室温下孵育一小时后，在 EnVision 酶标仪上用 320 nm 激发和 495 和 520 nm 双发射测量荧光。 TR-FRET 比率（520 nm 至 495 nm 处的荧光强度）用于以 -636996 表示信号。

细胞实验

为了进行细胞增殖测定，将每孔含有 1000 个细胞的固体白色 384 孔板和 45 µL 含有 10% FBS 的适当细胞生长培养基接种。然后将板在 37 °C 和 5% CO₂ 下孵育过夜。第二天，将测试化合物在无血清生长培养基中稀释至所需浓度的 10 倍后，向每个孔中添加 5 µL。将细胞和组合的化合物孵育九十六小时。孵育期结束后，每孔加入 40 µL ATP-Lite 溶液。然后将孔再静置 10 分钟，并使用 EnVision 酶标仪测量发光。通过将每个板上的处理孔与合适的对照（例如媒介物处理孔）进行对比，确定测试化合物的细胞活力百分比。

动物实验

Intracerebroventricular administration of SAG (2.5 nM)

Rat

参考文献

[1]. ACS Med Chem Lett . 2011 Dec 8;2(12):907-912.

[2]. Clin Cancer Res . 2015 May 1;21(9):2115-26.

其他信息

Dubermatinib is under investigation in clinical trial NCT03572634 (Phase 1/2 Study of TP-0903 (an Inhibitor of AXL Kinase) in Patients With Previously Treated CLL).
2-((5-chloro-2-((4-((4-methylpiperazin-1-yl)methyl)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)amino)-N,N-dimethylbenzenesulfonamide has been reported in Dracaena angustifolia with data available.
Dubermatinib is an orally available and selective inhibitor of the receptor tyrosine kinase AXL (UFO), with potential antineoplastic activity. Upon administration, dubermatinib targets and binds to AXL and prevents its activity. This blocks AXL-mediated signal transduction pathways and inhibits the epithelial-mesenchymal transition (EMT), which, in turn, inhibits tumor cell proliferation and migration. In addition, TP-0903 enhances chemo-sensitivity to certain other chemotherapeutic agents. AXL, a member of the Tyro3, AXL and Mer (TAM) family of receptor tyrosine kinases and overexpressed by many tumor cell types, plays a key role in tumor cell proliferation, survival, invasion and metastasis; its expression is associated with drug resistance and poor prognosis.

*注: 文献方法仅供参考, InvivoChem并未独立验证这些方法的准确性

化学信息 & 存储运输条件

分子式

C24H30CLN7O2S

分子量

516.06

精确质量

515.187

元素分析

C, 55.86; H, 5.86; Cl, 6.87; N, 19.00; O, 6.20; S, 6.21

CAS号

1341200-45-0

相关CAS号

2305089-34-1 (tartrate);1341200-45-0;

PubChem CID

56839178

外观&性状

Off white to orange solid powder

密度

1.3±0.1 g/cm3

沸点

664.7±65.0 °C at 760 mmHg

闪点

355.8±34.3 °C

蒸汽压

0.0±2.0 mmHg at 25°C

折射率

1.648

LogP

2.3

tPSA

102.08

氢键供体(HBD)数目

氢键受体(HBA)数目

可旋转键数目(RBC)

重原子数目

分子复杂度/Complexity

752

定义原子立体中心数目

SMILES

ClC1=C([H])N=C(N=C1N([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1S(N(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])(=O)=O)N([H])C1C([H])=C([H])C(=C([H])C=1[H])C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])C1([H])[H]

InChi Key

YUAALFPUEOYPNX-UHFFFAOYSA-N

InChi Code

InChI=1S/C24H30ClN7O2S/c1-30(2)35(33,34)22-7-5-4-6-21(22)28-23-20(25)16-26-24(29-23)27-19-10-8-18(9-11-19)17-32-14-12-31(3)13-15-32/h4-11,16H,12-15,17H2,1-3H3,(H2,26,27,28,29)

化学名

2-[[5-chloro-2-[4-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]anilino]pyrimidin-4-yl]amino]-N,N-dimethylbenzenesulfonamide

别名

Dubermatinib; TP-0903; TP0903; TP 0903

HS Tariff Code

2934.99.9001

存储方式

Powder -20°C 3 years

4°C 2 years

In solvent -80°C 6 months

-20°C 1 month

运输条件

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

溶解度数据

溶解度 (体外实验)

DMSO: ~3 mg/mL (~5.8 mM)

Water: <1 mg/mL

Ethanol: ~1 mg/mL (~1.9 mM)

溶解度 (体内实验)

配方 1 中的溶解度: 10 mg/mL (19.38 mM) in 0.5% CMC-Na/saline water (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 悬浮液；超声助溶。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

配方 2 中的溶解度: 0.5% CMC Na+1% Tween 80: 30mg/mL

请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。

制备储备液		1 mg	5 mg	10 mg
	1 mM	1.9378 mL	9.6888 mL	19.3776 mL
	5 mM	0.3876 mL	1.9378 mL	3.8755 mL
	10 mM	0.1938 mL	0.9689 mL	1.9378 mL

1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;

2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;

3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;

4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。

计算器

质量

浓度

体积

分子量*

计算重置

摩尔浓度计算器可计算特定溶液所需的质量、体积/浓度，具体如下：

计算制备已知体积和浓度的溶液所需的化合物的质量
计算将已知质量的化合物溶解到所需浓度所需的溶液体积
计算特定体积中已知质量的化合物产生的溶液的浓度

参见示例

使用摩尔浓度计算器计算摩尔浓度的示例如下所示：
假如化合物的分子量为350.26 g/mol，在5mL DMSO中制备10mM储备液所需的化合物的质量是多少？

在分子量（MW）框中输入350.26
在“浓度”框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
在“体积”框中输入5，然后选择正确的单位（mL）
单击“计算”按钮
答案17.513 mg出现在“质量”框中。以类似的方式，您可以计算体积和浓度。

浓度 (起始)

体积 (起始)

浓度 (终)

体积 (终)

计算重置

稀释计算器可计算如何稀释已知浓度的储备液。例如，可以输入C1、C2和V2来计算V1，具体如下：

制备25毫升25μM溶液需要多少体积的10 mM储备溶液？
使用方程式C1V1=C2V2，其中C1=10mM，C2=25μM，V2=25 ml，V1未知：

在C1框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
在C2框中输入25，然后选择正确的单位（μM）
在V2框中输入25，然后选择正确的单位（mL）
单击“计算”按钮
答案62.5μL（0.1 ml）出现在V1框中

分子式

分子量

g/mol

计算重置

分子量计算器可计算化合物的分子量 (摩尔质量)和元素组成，具体如下：

注：化学分子式大小写敏感：C12H18N3O4 c12h18n3o4
计算化合物摩尔质量（分子量）的说明：

要计算化合物的分子量 (摩尔质量)，请输入化学/分子式，然后单击“计算”按钮。

分子质量、分子量、摩尔质量和摩尔量的定义：

分子质量（或分子量）是一种物质的一个分子的质量，用统一的原子质量单位（u）表示。（1u等于碳-12中一个原子质量的1/12）
摩尔质量（摩尔重量）是一摩尔物质的质量，以g/mol表示。

配液体积

质量

配液浓度

计算重置

配液计算器可计算将特定质量的产品配成特定浓度所需的溶剂体积 (配液体积)

输入试剂的质量、所需的配液浓度以及正确的单位
单击“计算”按钮
答案显示在体积框中

动物体内实验配方计算器（澄清溶液）

第一步：请输入基本实验信息（考虑到实验过程中的损耗，建议多配一只动物的药量）

给药剂量 mg/kg

动物平均体重 g

每只动物给药体积 μL

动物数量

第二步：请输入动物体内配方组成（配方适用于不溶/难溶于水的化合物），不同的产品和批次配方组成不同，如对配方有疑问，可先联系我们提供正确的体内实验配方。此外，请注意这只是一个配方计算器，而不是特定产品的确切配方。

% DMSO

% Tween 80

% ddH₂O

计算重置

计算结果:

工作液浓度： mg/mL；

DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。

体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH₂O，混匀澄清。

注意： (1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。

临床试验信息

NCT Number	Recruitment	interventions	Conditions	Sponsor/Collaborators	Start Date	Phases
NCT04518345	Completed	Drug: Azacitidine Drug: Dubermatinib	Secondary Acute Myeloid Leukemia Acute Myeloid Leukemia	Uma Borate	November 5, 2020	Early Phase 1

生物数据图片

Impact of TP-0903 treatment on Axl downstream targets, caspase 3 activation and PARP cleavage.Clin Cancer Res.2015 May 1;21(9):2115-26. d
TP-0903 overcomes CLL BMSC mediated protection of CLL B-cells from apoptosis. Clin Cancer Res. 2015 May 1;21(9):2115-26.Clin Cancer Res.2015 May 1;21(9):2115-26. d
Combined effect of Axl and BTK inhibition on CLL B-cell survival.Clin Cancer Res.2015 May 1;21(9):2115-26. d