| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
|---|---|---|---|
| 25mg |
|
||
| 50mg |
|
||
| 100mg |
|
||
| 250mg |
|
||
| 500mg |
|
||
| 1g |
|
||
| Other Sizes |
|
描述：酒石酸依利格鲁司他（GENZ-112638；Genz-99067；Cerdelga）是依利格鲁司他的酒石酸盐，是一种特异性的口服生物活性葡糖脑苷脂合成酶抑制剂（IC50 = 24 nM），已于2014年8月获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，用于治疗1型戈谢病（GD1）。它通常以酒石酸盐的形式使用，据信其作用机制是通过抑制葡糖基神经酰胺合成酶。根据《美国医学会杂志》的一篇文章，口服底物减少疗法可显著改善未经治疗的1型戈谢病成年患者的脾脏体积、血红蛋白水平、肝脏体积和血小板计数。
| 靶点 |
Glucosylceramide Synthase (GCS) - inhibitor (IC₅₀ ~ 24 nM) [1]
|
|---|---|
| 体外研究 (In Vitro) |
Eliglustat 酒石酸盐对靶酶具有选择性，且疗效良好，IC50 为 24 nM [1]。将 K562 或 B16/F10 细胞与浓度递增的 Genz-112638（0.6-1000 nM）孵育 72 小时，获得了剂量依赖性结果。细胞表面的 GM1 和 GM3 水平降低。在 K562 细胞中，GM1 细胞表面呈递抑制的平均 IC50 值为 24 nM（范围 14-34 nM），而在 B16/F10 细胞中，GM3 抑制的平均 IC50 值为 29 nM（范围 12-48 nM）[1]。
在以 K562（人红白血病）和 B16/F10（鼠黑色素瘤）细胞为基础的细胞试验中，酒石酸依利格鲁司他 表现出对糖鞘脂合成的剂量依赖性抑制作用。通过测量K562细胞表面神经节苷脂GM1和B16/F10细胞表面神经节苷脂GM3的水平，作为GCS活性的替代指标，GM1的平均IC₅₀值为24 nM（范围14-34 nM），GM3的平均IC₅₀值为29 nM（范围12-48 nM）。在浓度高达1000 nM时，未观察到明显的细胞毒性。[1] - 另一种通过高效薄层色谱法（HP-TLC）测量K562细胞内葡糖基神经酰胺水平的方法，得出抑制葡糖基神经酰胺合成的平均IC₅₀值为40 nM，与GM1/GM3的结果一致。 [1] - 特异性分析表明，酒石酸依利格司他对葡糖基神经酰胺合成酶具有高度选择性。在浓度高达 2500 μM 时，它对肠道糖苷酶（蔗糖酶、麦芽糖酶）、α-葡萄糖苷酶 I 和 II、溶酶体葡糖脑苷脂酶 (GBA1) 或糖原脱支酶均无可检测到的抑制作用。非溶酶体葡糖基神经酰胺酶 (GBA2) 的抑制作用较弱，IC₅₀ 为 1600 μM，表明其对靶酶的选择性窗口约为 40,000 倍。[1] |
| 体内研究 (In Vivo) |
与同龄对照动物相比，在底物大量积累之前（10周龄）接受药物治疗的小鼠，其肝脏、肺脏和脾脏中的葡萄糖神经酰胺水平较低，且戈谢病细胞数量较少[1]。
在戈谢病小鼠模型（D409V/null小鼠）中，以150 mg/kg/天的剂量口服酒石酸依利格鲁司他，持续10周，耐受性良好，与未治疗的对照组相比，对体重或摄食习惯无显著影响。[1] 在年轻的（10周龄）、无症状的D409V/null小鼠中，以酒石酸依利格鲁司他（75或150 mg/kg/天，持续10周）治疗可导致受累组织中葡萄糖神经酰胺水平呈剂量依赖性降低。在 150 mg/kg 剂量下，葡萄糖基神经酰胺水平分别降低至未治疗的同龄对照组的 60%（肝脏）、40%（肺）和 75%（脾脏）。肝脏组织学评估显示，与未治疗的对照组相比，戈谢细胞的数量和大小均显著减少。[1] - 在已存在病理的 7 月龄 D409V/null 小鼠中，使用酒石酸依利格鲁司他（Eliglustat tartrate）（150 mg/kg/天，持续 10 周）治疗可阻止葡萄糖基神经酰胺的进一步积累。10 周后，肝脏、肺和脾脏中的葡萄糖基神经酰胺水平分别比载体对照组降低了 60%、50% 和 40%。组织病理学分析证实，戈谢细胞的数量未从基线水平增加，且显著低于未治疗的对照组。 [1] |
| 细胞实验 |
GM1抑制实验（K562细胞）：将K562细胞与浓度递增的酒石酸依利格鲁司他（0.6-1000 nM）培养72小时。然后收集细胞，并在冰上与FITC标记的霍乱毒素（可与GM1结合）孵育30分钟。洗涤后，通过流式细胞术定量荧光。使用碘化丙啶染色排除死细胞。使用已知分子等效可溶性荧光团（MESF）的微珠对荧光进行标准化。[1] - GM3抑制实验（B16/F10细胞）：将B16/F10细胞与浓度递增的酒石酸依利格鲁司他（0.6-1000 nM）培养72小时。收集细胞后，在冰上与抗GM3单克隆抗体孵育30分钟，随后与FITC标记的二抗孵育。洗涤后，按照上述方法通过流式细胞术定量荧光。[1]
|
| 动物实验 |
动物：**本研究使用D409V/null戈谢病小鼠（雌雄均有）。在开始治疗前，小鼠适应灌胃给予水一周。[1]
- **药物配制和给药：**酒石酸依利格鲁司他溶于注射用水（WFI）。每日一次，以10 mL/kg的剂量灌胃给予药物或赋形剂。采用剂量递增方案，起始剂量为75 mg/kg/天，在9天内递增至150 mg/kg/天（每个剂量持续3天，每次递增25 mg/kg/天），之后继续以150 mg/kg/天的剂量给药。[1] - **监测和样本采集：**每周称量小鼠体重三次以监测其健康状况。研究结束时，采用二氧化碳吸入法处死动物。立即采集组织（肝脏、肺脏、脾脏）。每份组织一半进行速冻，用于生化分析；另一半进行固定，用于组织学检查。[1] 动物：使用D409V/null戈谢小鼠（雌雄均有）。在开始治疗前，小鼠适应灌胃给予水一周。[1] -药物制备和给药：将酒石酸依利格鲁司他溶解于注射用水（WFI）中。每日一次，以10 mL/kg的剂量灌胃给予药物或赋形剂。采用剂量递增方案，起始剂量为75 mg/kg/天，在9天内递增至150 mg/kg/天（每个剂量持续3天，每次递增25 mg/kg/天），之后继续以150 mg/kg/天的剂量给药。 [1] - 监测和样本采集：每周对小鼠进行三次称重以监测其健康状况。研究结束时，采用二氧化碳吸入法对动物实施安乐死。立即采集组织（肝脏、肺脏、脾脏）。每种组织的一半进行速冻，用于生化分析；另一半进行固定，用于组织学检查。[1] |
| 药代性质 (ADME/PK) |
吸收、分布和排泄
在非终末期肾病患者中，琼脂糖酶α的Cmax为3710 ± 855 U/mL，AUC为256,958 ± 63,499 minU/mL。经非特异性蛋白水解后，该蛋白药物中的氨基酸可用于蛋白质合成，或进一步分解并通过肾脏排泄。在非终末期肾病患者中，稳态分布容积约为体重的17%，与性别无关。在0.007–0.2 mg/kg的剂量下，男性清除率为2.66 mL/min/kg，女性为2.10 mL/min/kg。代谢/代谢物：目前尚无琼脂糖酶α代谢的数据。然而，蛋白质药物预计会被蛋白酶和其他催化酶降解成较小的肽和氨基酸。 生物半衰期 男性消除半衰期为 108 ± 17 分钟，女性为 89 ± 28 分钟。 在用 ¹⁴C 放射性标记化合物对大鼠和犬进行单次和重复口服给药 ADME 研究中，酒石酸依利格鲁司他 易于代谢和清除。母体化合物及其代谢物均在 24 小时内有效清除。[1] - 口服剂量低于最大耐受剂量时，血清浓度很容易达到或超过体外 IC₅₀ (24-40 nM)。[1] |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
妊娠期和哺乳期影响
◉ 哺乳期用药概述 由于尚无关于哺乳期使用依利格列净的已发表经验，因此建议优先选择其他药物，尤其是在哺乳新生儿或早产儿时。 ◉ 对母乳喂养婴儿的影响 截至修订日期，未找到已发表的信息。 ◉ 对泌乳和母乳的影响 截至修订日期，未找到已发表的信息。 蛋白质结合 预计琼脂糖酶α不会与循环中的蛋白质结合。 在D409V/null小鼠模型中，每日口服有效剂量为150 mg/kg/天的酒石酸依利格列司他，持续10周，耐受性良好。未观察到明显的胃肠道问题，治疗组和对照组的体重也无显著差异。[1] - 体外特异性试验表明，浓度高达 2500 μM 时，溶酶体葡糖脑苷脂酶（戈谢病中缺乏的酶）未受到抑制，这表明酒石酸依利格鲁司他不会干扰残余酶活性或联合使用的酶替代疗法。[1] |
| 参考文献 | |
| 其他信息 |
酒石酸伊利格鲁司他是一种酒石酸盐，具体来说是利戈鲁司他的半酒石酸盐。它是一种神经酰胺葡萄糖基转移酶抑制剂（以酒石酸盐形式存在），用于治疗戈谢病。它是一种EC 2.4.1.80（神经酰胺葡萄糖基转移酶）抑制剂。它含有利戈鲁司他（1+）。阿加地酶α是一种重组人α-半乳糖苷酶A，与琼脂酶β类似。虽然患者通常不会感受到这两种药物疗效的显著差异，但有些患者可能从琼脂酶β中获益更多。2009年发生污染事件后，琼脂酶β在欧洲的使用量下降，取而代之的是阿加地酶α。阿加地酶α于2001年8月3日获得欧洲药品管理局（EMA）批准。另见：伊利格鲁司他（含活性部分）；琼脂酶β（注：已移至此处）。
药物适应症 Agardase α适用于治疗法布里病。 Repula适用于确诊为法布里病（α-半乳糖苷酶A缺乏症）患者的长期酶替代疗法。 作用机制 α-半乳糖苷酶A通过甘露糖-6-磷酸受体被细胞吸收。Agardase α水解球状三己糖基神经酰胺和其他糖鞘脂，这些物质通常由内源性α-半乳糖苷酶A水解。防止糖鞘脂的积累可以预防或缓解法布里病的症状，例如肾衰竭、心肌病或脑血管事件。 药效学 Agardase α是一种重组人α-半乳糖苷酶A，用作法布里病的酶替代疗法。它具有作用持续时间长、治疗指数宽的特点。应告知患者输注相关反应和超敏反应的风险。 酒石酸依利格鲁司他（Genz-112638）是一种合成的小分子葡萄糖脑苷脂合成酶抑制剂，其结构与D-苏式-乙烯二氧苯基-2-棕榈酰氨基-3-吡咯烷基丙醇类似，并以酒石酸盐形式配制。它被开发用于戈谢病的底物抑制疗法（也称为底物减少疗法）。[1] - 该治疗策略旨在减少葡萄糖脑苷脂的合成，葡萄糖脑苷脂是戈谢病中由于葡萄糖脑苷脂酶缺乏而病理性积累的底物。通过平衡底物合成和受损的分解代谢速率，这种方法可以防止进一步积累，并有可能使残余酶活性减少已有的储存。 [1] - 该研究表明，酒石酸依利格鲁司他既能有效阻止无症状小鼠的疾病进展，又能阻止已患病小鼠的病理进一步恶化，提示其具有作为维持疗法或与酶替代疗法联合使用的潜力。[1] - 由于葡萄糖基神经酰胺的合成是糖鞘脂生物合成途径的第一步，因此使用酒石酸依利格鲁司他进行抑制可能对其他糖鞘脂贮积症（例如法布里病）也具有治疗潜力。[1] |
| 分子式 |
2[C23H36N2O4].C4H6O6
|
|---|---|
| 分子量 |
959.173
|
| 精确质量 |
958.551
|
| CAS号 |
928659-70-5
|
| 相关CAS号 |
Eliglustat;491833-29-5;Eliglustat-d15 tartrate;1884556-84-6
|
| PubChem CID |
52918379
|
| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
|
| LogP |
6.298
|
| tPSA |
264.1
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
8
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
16
|
| 可旋转键数目(RBC) |
25
|
| 重原子数目 |
68
|
| 分子复杂度/Complexity |
617
|
| 定义原子立体中心数目 |
6
|
| SMILES |
CCCCCCCC(=O)N[C@H](CN1CCCC1)[C@@H](C2=CC3=C(C=C2)OCCO3)O.CCCCCCCC(=O)N[C@H](CN1CCCC1)[C@@H](C2=CC3=C(C=C2)OCCO3)O.[C@@H]([C@H](C(=O)O)O)(C(=O)O)O
|
| InChi Key |
KUBARPMUNHKBIQ-VTHUDJRQSA-N
|
| InChi Code |
InChI=1S/2C23H36N2O4.C4H6O6/c2*1-2-3-4-5-6-9-22(26)24-19(17-25-12-7-8-13-25)23(27)18-10-11-20-21(16-18)29-15-14-28-20;5-1(3(7)8)2(6)4(9)10/h2*10-11,16,19,23,27H,2-9,12-15,17H2,1H3,(H,24,26);1-2,5-6H,(H,7,8)(H,9,10)/t2*19-,23-;1-,2-/m111/s1
|
| 化学名 |
N-[(1R,2R)-1-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl)-1-hydroxy-3-pyrrolidin-1-ylpropan-2-yl]octanamide;(2R,3R)-2,3-dihydroxybutanedioic acid
|
| HS Tariff Code |
2934.99.9001
|
| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month 注意： 请将本产品存放在密封且受保护的环境中，避免吸湿/受潮。 |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
|
| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ~100 mg/mL (~104.26 mM)
H2O : ≥ 50 mg/mL (~52.13 mM) |
|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.75 mg/mL (2.87 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 27.5 mg/mL澄清DMSO储备液加入400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.75 mg/mL (2.87 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 27.5mg/mL澄清的DMSO储备液加入到900μL 20％SBE-β-CD生理盐水中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 2.75 mg/mL (2.87 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 配方 4 中的溶解度: 150 mg/mL (156.39 mM) in PBS (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液; 超声助溶. 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.0426 mL | 5.2128 mL | 10.4257 mL | |
| 5 mM | 0.2085 mL | 1.0426 mL | 2.0851 mL | |
| 10 mM | 0.1043 mL | 0.5213 mL | 1.0426 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
Biomarkers and Cardiac Imaging Diagnostic Assay for Monitoring Patients With Fabry Disease
CTID: NCT05698901
Phase: Status: Recruiting
Date: 2023-11-18
依利格鲁司特
InvivoChem的所有产品仅用于作科学研究，不面向患者销售
Copyright 2020 InvivoChem LLC | All Rights Reserved 粤ICP备20063088号-1
粤公网安备 44011102003439号
463611831
