| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 1mg |
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| 5mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
Amyloid Precursor Protein (APP) in the Gamma-Secretase complex. ELN318463 is a gamma-secretase inhibitor that selectively targets the cleavage of APP. It exhibits differential inhibition of presenilin 1 (PS1)- and presenilin 2 (PS2)-comprised gamma-secretase, with EC₅0 values of 12 nM for PS1 and 656 nM for PS2, achieving a 51-fold selectivity for PS1. This selectivity for the APP pathway over the Notch pathway is key to its reduced toxicity profile.
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| 体外研究 (In Vitro) |
ELN318463 是一种常规的γ-分泌酶抑制剂，它仅在底物浓度非常高的情况下才能取代活性位点导向抑制剂，并且比 Notch 信号通路更能特异性地抑制细胞中的 Aβ 合成 75-120 倍 [2]。
在基于细胞的实验中，ELN318463 能有效抑制淀粉样β肽（Aβ40 和 Aβ42）的生成，并且对抑制 Aβ 合成的细胞选择性比抑制 Notch 信号通路高 75 至 120 倍，与其他 γ-分泌酶抑制剂相比，具有显著的安全裕度。这确保了在破坏淀粉样蛋白生成途径的同时，对 Notch 依赖性细胞命运决定的影响最小。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
ELN318463（30 mg/kg 或 100 mg/kg；口服）可显著降低阿尔茨海默病 (AD) PDAPP 转基因模型以及野生型 FVB 品系小鼠的脑内 Aβ 含量 [2]。
搜索结果中并未提供ELN318463在阿尔茨海默病转基因小鼠模型中的具体体内疗效数据。然而，作为一种APP选择性γ-分泌酶抑制剂，预计它能降低动物模型脑内的Aβ水平。相关APP选择性抑制剂的研究表明，脑内Aβ水平呈剂量依赖性降低，证实了此类化合物在体内降低淀粉样蛋白负荷方面的疗效。 |
| 酶活实验 |
无细胞闪烁邻近分析法 (SPA) 用于测定 γ-分泌酶活性。该反应体系包含重组人 γ-分泌酶复合物、生物素标记的 APP 底物（可产生 C 端片段）以及不同浓度的 ELN318463。酶切后，产物被链霉亲和素包被的闪烁珠捕获。特异性识别酶切产物的铕标记抗体通过荧光共振能量转移 (FRET) 产生信号。
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| 细胞实验 |
将稳定过表达人APP的HEK-293细胞用ELN318463（0.1-1000 nM）处理16-24小时。收集细胞培养上清液，并使用夹心ELISA试剂盒检测Aβ（Aβ40和Aβ42）的水平。对于Notch活性，使用荧光素酶报告基因检测或Western blot检测Notch胞内结构域（NICD）来评估Notch信号通路。比较两条通路的IC₅0值以计算选择性。
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| 动物实验 |
动物/疾病模型：雌性，2-3月龄，FVB/N小鼠和PDAPP转基因阿尔茨海默病（AD）模型[2]
剂量：30 mg/kg或100 mg/kg 给药途径：口服 实验结果：30 mg/kg剂量下，FVB小鼠脑内药物浓度为0.754 μM，PDAPP小鼠脑内药物浓度为0.69 μM；100 mg/kg剂量下，FVB小鼠脑内药物浓度为2.7 μM，PDAPP小鼠脑内药物浓度为1.87 μM。 可使用PDAPP转基因小鼠（6-8月龄）或野生型FVB小鼠进行体内疗效研究。ELN318463配制于赋形剂（例如，0.5%甲基纤维素或10% DMSO/90%玉米油）中，并以30和100 mg/kg的剂量通过灌胃给药。小鼠可单次或连续给药数天。在指定时间点，处死小鼠并迅速解剖脑组织。将一侧脑半球匀浆后用于LC-MS/MS化合物浓度分析，另一侧脑半球用于ELISA法Aβ定量。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
ELN318463 具有良好的口服生物利用度，给药后数小时内即可在大脑中达到可测量的浓度，是一种能够穿透血脑屏障的化合物。在有效剂量下，其在脑组织中的浓度可达低微摩尔范围（例如，0.7-2.7 μM）。在动物模型中，其在大脑中的半衰期足以支持每日一次给药。该化合物的分子量为 471.80，可溶于二甲基亚砜 (DMSO)。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
由于γ-分泌酶抑制剂普遍面临诸多挑战，该化合物尚未进入临床应用阶段。然而，其选择性（对APP的选择性是Notch的75-120倍）表明，其潜在的治疗窗口比第一代抑制剂更宽。在临床前研究中，该化合物耐受性良好，未出现非选择性抑制剂常见的严重的Notch介导的胃肠道毒性。处理该研究用化学品时应采取标准安全预防措施。
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| 参考文献 | |
| 其他信息 |
ELN318463 是一种研究化合物，旨在验证阿尔茨海默病中的淀粉样蛋白假说。它尚未获准用于临床或上市。它是一种专门用于研究 γ-分泌酶生物学以及 APP 和 Notch 信号通路相对作用的药理学工具。它是一种 APP 选择性的第二代 γ-分泌酶抑制剂，其研发目的是为了避免早期 γ-分泌酶抑制剂（如 semagacestat）因剂量限制性毒性而导致的临床失败。[10L22-L25]
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| 分子式 |
C19H20BRCLN2O3S
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|---|---|
| 分子量 |
471.795701980591
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| 精确质量 |
470.006
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| CAS号 |
851600-86-7
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| 相关CAS号 |
ELN318463 racemate;851599-82-1
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| PubChem CID |
46883899
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| 外观&性状 |
Off-white to light yellow solid powder
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| LogP |
4.1
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| tPSA |
74.9
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| 氢键供体(HBD)数目 |
1
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| 氢键受体(HBA)数目 |
4
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| 可旋转键数目(RBC) |
5
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| 重原子数目 |
27
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| 分子复杂度/Complexity |
597
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| 定义原子立体中心数目 |
1
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| SMILES |
N([C@@H]1CCCCNC1=O)(CC1C=CC(Br)=CC=1)S(C1C=CC(Cl)=CC=1)(=O)=O
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| InChi Key |
KTCJYACFOQWRDO-GOSISDBHSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C19H20BrClN2O3S/c20-15-6-4-14(5-7-15)13-23(18-3-1-2-12-22-19(18)24)27(25,26)17-10-8-16(21)9-11-17/h4-11,18H,1-3,12-13H2,(H,22,24)/t18-/m1/s1
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| 化学名 |
N-[(4-bromophenyl)methyl]-4-chloro-N-[(3R)-2-oxoazepan-3-yl]benzenesulfonamide
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| 别名 |
ELN318463; ELN-318463
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ~125 mg/mL (~264.94 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (4.41 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (4.41 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.8 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.1195 mL | 10.5977 mL | 21.1954 mL | |
| 5 mM | 0.4239 mL | 2.1195 mL | 4.2391 mL | |
| 10 mM | 0.2120 mL | 1.0598 mL | 2.1195 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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