| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 1mg |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 100mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
γ-Secretase, a multiprotein complex with catalytic subunits PS1 or PS2. ELN318463 preferentially inhibits PS1-containing complexes, blocking cleavage of APP at the ε-site and reducing production of Aβ40 and Aβ42. It has lower affinity for PS2, which may spare Notch signaling, potentially reducing gastrointestinal toxicity associated with non-selective γ-secretase inhibitors. The racemate retains the activity of the active enantiomer.
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| 体外研究 (In Vitro) |
ELN318463 是一种传统的 γ-分泌酶抑制剂，仅在底物浓度极高的情况下才能取代活性位点靶向抑制剂，并且其抑制细胞内 Aβ 合成的特异性比 Notch 信号通路高 75-120 倍 [2]。
在体外，ELN318463 在表达人 APP 和 PS1 或 PS2 的工程化 HEK-293 细胞中，通过细胞实验抑制 Aβ 的产生，其 EC50 值分别为 12 nM (PS1) 和 656 nM (PS2)。它以浓度依赖的方式降低 Aβ40 和 Aβ42 的水平，最大抑制率 >90%。它对 PS1 的选择性比 PS2 高 50 倍以上，并且在 Notch 报告基因检测中，浓度高达 1 µM 时对 Notch 切割的影响极小。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
在分别给予 30 mg/kg 和 100 mg/kg 剂量的 ELN318463 后，FVB 和 PDAPP 小鼠脑组织中均检测到了该物质，FVB 小鼠脑组织中的 ELN318463 浓度分别为 0.754 μM 和 0.69 μM，而 PDAPP 小鼠脑组织中的 ELN318463 浓度分别为 1.87 μM 和 2.7 μM。在 BACE KO 或野生型 BACE 抑制剂处理的小鼠中，已记录到 Aβ1-40 和 Aβx-40 之间的差异 [1]。
在体内，ELN318463 已在 APP/PS1 转基因小鼠中进行了测试。口服 30 mg/kg 的 ELN318463 可在 4 小时内使脑组织中的 Aβ40 和 Aβ42 水平降低约 60-70%。长期给药（10 mg/kg/天，持续 7 天）可降低血浆 Aβ 水平，但由于外排转运蛋白的作用，其在脑脊液中的积累有限。该外消旋体在啮齿动物体内的半衰期较短（<2 小时），口服生物利用度中等（约 30%）。需要进一步研究来评估其认知益处。 |
| 酶活实验 |
无细胞γ-分泌酶活性测定采用纯化的去垢剂增溶的γ-分泌酶复合物或过表达APP和早老素的细胞膜制备物。将复合物与荧光底物（例如APP-C99-GFP）和不同浓度的ELN318463孵育。通过FRET或检测产物特异性（Aβ）ELISA来监测酶切情况。计算IC50值。同时，可使用Notch-ΔE-Gal4报告基因来评估Notch酶切情况。
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| 细胞实验 |
将稳定表达人APP695和PS1或PS2的HEK-293或CHO细胞用ELN318463（0.1–1000 nM）处理24小时。收集条件培养基，并用ELISA或MSD检测Aβ40/Aβ42水平。采用MTT法评估细胞活力。在表达NotchΔE的细胞中，使用CBF1-荧光素酶报告基因检测Notch信号通路。计算Aβ抑制率与Notch抑制率的比值以确定选择性。
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| 动物实验 |
在体内，雌性APP/PS1转基因小鼠（6-8月龄）经口给予溶于0.5%甲基纤维素的ELN318463（10、30、100 mg/kg）。分别于给药后1、2、4、8和24小时采集血液和脑组织样本。采用ELISA法检测脑匀浆和血浆中的Aβ水平。采用LC-MS/MS法测定药代动力学参数（Cmax、Tmax、AUC、t1/2）。在慢性研究中，动物每日给药，连续给药7天，并在研究结束时检测脑组织中的Aβ水平。
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| 药代性质 (ADME/PK) |
分子式 C19H20BrClN2O3S，分子量 471.80。外观：固体。溶解性：DMSO（≥10 mg/mL）。储存：粉末 -20°C 可保存 3 年；溶液 -80°C 可保存 6 个月。纯度 >99%。体内使用时，悬浮于 0.5% 甲基纤维素 + 0.1% Tween-80 溶液中。LogP 值约为 4.5，血浆蛋白结合率约为 95%。在肝微粒体中的代谢稳定性中等（半衰期约为 30 分钟）。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
目前尚无已公布的毒理学数据。作为一种γ-分泌酶抑制剂，其潜在副作用包括因抑制Notch信号通路而导致的胃肠道毒性，但其对PS1的选择性可能降低这种风险。动物研究表明，剂量高达100 mg/kg时未观察到明显的毒性。然而，长期使用可能影响免疫功能和肠道上皮。因此，有必要进行标准的遗传毒性和心血管安全性评估。
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| 参考文献 | |
| 其他信息 |
该化合物为研究用化合物，尚未获准用于临床。它可作为一种有价值的探针，用于区分PS1和PS2依赖的γ-分泌酶活性，并研究APP选择性抑制。外消旋体已被用于证明PS1选择性抑制可在不影响Notch信号通路的情况下降低Aβ水平。该化合物尚未进入临床试验阶段，但其设计原则已为后续候选化合物的研发提供了参考。
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| 分子式 |
C19H20BRCLN2O3S
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|---|---|
| 分子量 |
471.795701980591
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| 精确质量 |
470.006
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| CAS号 |
851599-82-1
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| 相关CAS号 |
ELN318463;851600-86-7
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| PubChem CID |
18455200
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| 外观&性状 |
Typically exists as solid at room temperature
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| LogP |
4.1
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| tPSA |
74.9
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| 氢键供体(HBD)数目 |
1
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| 氢键受体(HBA)数目 |
4
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| 可旋转键数目(RBC) |
5
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| 重原子数目 |
27
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| 分子复杂度/Complexity |
597
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| 定义原子立体中心数目 |
0
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| SMILES |
C1CCNC(=O)C(C1)N(CC2=CC=C(C=C2)Br)S(=O)(=O)C3=CC=C(C=C3)Cl
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| InChi Key |
KTCJYACFOQWRDO-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C19H20BrClN2O3S/c20-15-6-4-14(5-7-15)13-23(18-3-1-2-12-22-19(18)24)27(25,26)17-10-8-16(21)9-11-17/h4-11,18H,1-3,12-13H2,(H,22,24)
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| 化学名 |
N-[(4-bromophenyl)methyl]-4-chloro-N-(2-oxoazepan-3-yl)benzenesulfonamide
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
May dissolve in DMSO (in most cases), if not, try other solvents such as H2O, Ethanol, or DMF with a minute amount of products to avoid loss of samples
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| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.1195 mL | 10.5977 mL | 21.1954 mL | |
| 5 mM | 0.4239 mL | 2.1195 mL | 4.2391 mL | |
| 10 mM | 0.2120 mL | 1.0598 mL | 2.1195 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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