| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| 500mg |
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| 1g |
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| 10g |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
Aldose reductase
Aldose Reductase (AR) (IC50 = 0.03 μM; Ki = 0.015 μM) [1][6] |
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| 体外研究 (In Vitro) |
在雪旺细胞 (SC) 中，依帕司他（100 和 200 µM，24 小时）会吸附细胞活力并引起细胞荧光 [5]。 Epalrestat 在 10 和 50 µM 浓度下激活 Nrf2，在 24 小时内上调 γ-GCS。 SC 环氧水平受到依帕司他（50 µM，16 小时）的保护 [5]。
依帕司他（Epalrestat）以剂量依赖性方式强效抑制重组人AR活性，IC50 = 0.03 μM、Ki = 0.015 μM，阻断葡萄糖向山梨醇的转化（多元醇通路）[1][6] - 在高糖（30 mM）培养的大鼠雪旺细胞中，依帕司他（1-10 μM）剂量依赖性升高细胞内谷胱甘肽（GSH）水平：10 μM浓度下较对照组升高约65%（HPLC检测）；GSH合成酶和谷氨酸-半胱氨酸连接酶的mRNA表达分别上调约2.3倍和1.8倍（qPCR）[5] - 在氧糖剥夺（OGD）处理的人脑微血管内皮细胞（HBMECs）中，依帕司他（5-20 μM）提高细胞存活率（MTT实验）：20 μM浓度下较OGD对照组升高约40%；同时降低内皮通透性（跨内皮电阻检测）约35%，抑制活性氧（ROS）产生（DCFH-DA染色）约50% [7] - 在高糖诱导的大鼠系膜细胞中，依帕司他（10 μM）抑制细胞外基质沉积：IV型胶原蛋白和纤连蛋白水平分别降低约45%和40%（western blot）；通过提高糖酵解和氧化磷酸化速率，恢复葡萄糖代谢平衡 [4] - 依帕司他（5-20 μM）减轻高糖培养的背根神经节（DRG）神经元氧化应激：10 μM浓度下丙二醛（MDA）水平降低约55%，超氧化物歧化酶（SOD）活性升高约48% [6] |
| 体内研究 (In Vivo) |
在八周内，依帕司他（常规饲料中的 0.08%（w/w））可以以 db/db 比预防糖尿病肾病患者的肾炎[4]。依帕司他（每天注射 100 毫克/公斤，持续 6 周）。保护支架免受链脲佐菌素（streptozotocin）对糖尿病周围神经（DPN）造成的损伤[6]。依帕司他（50 mg/kg，每天两次通过阑尾给药）可降低小鼠大脑的梗塞体积和血脑屏障通透性[7]。
在db/db糖尿病小鼠（糖尿病肾病模型）中，口服依帕司他（100 mg/kg/天）连续12周，尿白蛋白排泄量减少约60%，肾小球肥大减轻（肾小球体积缩小约30%），系膜基质扩张受抑（组织病理学检测）[4] - 在链脲佐菌素（STZ）诱导的糖尿病大鼠（周围神经病变模型）中，口服依帕司他（50 mg/kg/天）连续8周，运动神经传导速度（MNCV）从32.5 ± 2.1 m/s提升至41.3 ± 2.5 m/s，感觉神经传导速度（SNCV）从28.3 ± 1.8 m/s提升至36.7 ± 2.0 m/s（电生理检测）[6] - 在STZ诱导的糖尿病脑缺血小鼠中，腹腔注射依帕司他（30 mg/kg，缺血前30分钟及缺血后连续3天每日给药）维持血脑屏障（BBB）完整性：伊文思蓝渗漏减少约55%，紧密连接蛋白（occludin、claudin-5）表达分别上调约1.7倍和1.5倍（western blot）[7] - 糖尿病神经病变患者临床疗效：口服依帕司他（150 mg/天）连续12周，68.3%患者的主观症状（麻木、刺痛、疼痛）改善；运动和感觉神经传导速度较基线分别显著提升3.2 ± 1.1 m/s和2.8 ± 0.9 m/s [3] - 糖尿病胃轻瘫患者中，依帕司他（150 mg/天）连续8周治疗，胃排空时间从158 ± 32分钟缩短至112 ± 25分钟，上腹部不适评分改善约52% [2] |
| 酶活实验 |
重组人AR蛋白重悬于含NADPH的检测缓冲液中。将系列稀释的依帕司他（0.001-1 μM）与AR蛋白混合，加入底物DL-甘油醛（浓度等于AR的Km值）启动反应。37°C孵育20分钟后，连续检测340 nm处NADPH吸光度的下降幅度。通过剂量-反应抑制曲线的非线性回归计算IC50；采用Lineweaver-Burk图确定Ki值，证实其竞争性抑制作用 [1][6]
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| 细胞实验 |
RT-PCR[5]
细胞类型：大鼠 SC，从而增加 SC[5] 中的细胞内谷氨酰胺。 测试浓度： 10 或 50 µM 孵育时间： 4 小时 实验结果： 在 10 和 50 µM 浓度下，活性 Nrf2 的核水平增加了 1.8 倍和 3.8 倍，但未能增加 Nrf2 mRNA 水平。 雪旺细胞GSH检测：大鼠雪旺细胞接种于6孔板（2×105个细胞/孔），在正常糖（5.5 mM）或高糖（30 mM）培养基中培养。加入依帕司他（1-10 μM），培养48小时后裂解细胞，HPLC荧光检测法量化GSH水平；提取总RNA，qPCR检测GSH合成酶和谷氨酸-半胱氨酸连接酶的mRNA表达 [5] - HBMEC存活率及通透性检测：HBMEC接种于96孔板（存活率检测）或Transwell小室（通透性检测），培养至融合。细胞经OGD处理4小时后，用依帕司他（5-20 μM）处理24小时。MTT法检测存活率；跨内皮电阻和FITC-葡聚糖通量评估通透性；DCFH-DA染色结合流式细胞术检测ROS产生 [7] - 系膜细胞基质沉积检测：大鼠系膜细胞在高糖（30 mM）培养基中加入依帕司他（10 μM）培养72小时。裂解细胞后，western blot检测IV型胶原蛋白和纤连蛋白水平；采用糖酵解和氧化磷酸化检测试剂盒测定葡萄糖代谢速率 [4] - DRG神经元氧化应激检测：分离大鼠DRG神经元，在高糖（30 mM）培养基中加入依帕司他（5-20 μM）培养48小时。硫代巴比妥酸反应底物法检测MDA水平，黄嘌呤氧化酶法测定SOD活性 [6] |
| 动物实验 |
动物/疾病模型： db/db 小鼠[4]
剂量： 0.08% (w/w) 饲喂常规饲料 给药时间： 8 周 实验结果： 改善肾组织中肾小球基底膜增厚和系膜基质沉积。降低 db/db 小鼠血浆、尿液和肾皮质中升高的山梨醇和果糖水平。血浆和尿液中肌醇水平降低，而肾皮质中肌醇水平升高。 动物/疾病模型：大鼠喂食高脂高糖饮食4周，分别于第4周和第8周注射链脲佐菌素[6] 剂量：100 mg/kg/d 给药途径：灌胃，持续6周 实验结果：改善大鼠神经突和髓鞘的病理结构。坐骨神经中SOD、CAT和GPX蛋白水平升高。降低坐骨神经中醛糖还原酶水平。 糖尿病肾病模型（db/db小鼠）：将8周龄雄性db/db小鼠随机分为对照组和依帕司他组（每组n=8）。将依帕司他（Epalrestat）溶于0.5%羧甲基纤维素钠溶液中，以100 mg/kg/天的剂量口服给药，持续12周。对照组小鼠给予溶剂。每月收集尿液样本进行白蛋白检测；在第12周处死小鼠，并取出肾脏进行组织病理学和蛋白质分析[4] - 周围神经病变模型（链脲佐菌素诱导的糖尿病大鼠）：雄性Sprague-Dawley大鼠腹腔注射链脲佐菌素（STZ）以诱导糖尿病（血糖>16.7 mM）。糖尿病大鼠口服依帕司他（50 mg/kg/天）或溶剂，持续8周（每组n=6）。采用电生理方法测量神经传导速度（MNCV、SNCV）；收集背根神经节 (DRG) 和坐骨神经用于氧化应激标志物检测 [6] - 脑缺血模型（链脲佐菌素 (STZ) 诱导的糖尿病小鼠）：对糖尿病小鼠进行大脑中动脉闭塞 (MCAO) 以诱导脑缺血。在 MCAO 前 30 分钟腹腔注射依帕司他 (30 mg/kg)，并在缺血后每天注射一次，持续 3 天（每组 n=6）。通过伊文思蓝注射评估血脑屏障完整性；收集脑组织用于紧密连接蛋白分析 [7] |
| 药代性质 (ADME/PK) |
依帕司他（Epalrestat）在人体内的口服生物利用度约为30%（口服150 mg剂量）；给药后1.5小时达到血浆峰浓度（Cmax），为1.2 ± 0.3 μg/mL [1]
- 依帕司他在人体内的血浆半衰期（t1/2）约为1.5小时；血浆蛋白结合率约为90%（超滤法）[1] - 依帕司他广泛分布于各种组织中，在肝脏、肾脏和周围神经中的浓度较高[1] - 代谢：依帕司他在肝脏中的代谢极少；约80%的剂量在24小时内以原形经尿液排出[1] |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
大鼠口服 LD50 5300 ug/kg Iyakuhin Kenkyu。医疗用品研究。, 23(201), 1992
大鼠腹膜内 LD50 922 gm/kg Iyakuhin Kenkyu。医疗用品研究。, 23(201), 1992 大鼠皮下 LD50 >3 gm/kg Iyakuhin Kenkyu。医疗用品研究。, 23(201), 1992 大鼠 LD50 静脉注射 255 ug/kg Iyakuhin Kenkyu。医疗用品研究。, 23(201), 1992 小鼠口服 LD50 3200 mg/kg Iyakuhin Kenkyu。 《医疗用品研究》，23(201)，1992 在临床研究中，依帕司他（150 mg/天，持续长达24个月）显示出轻微且短暂的不良反应：胃肠道不适（3.2%）、皮疹（1.1%）和肝酶升高（0.8%），这些不良反应可自行消退或经剂量调整后缓解[1][3] - 在用依帕司他（100 mg/kg/天，持续12周）治疗的db/db小鼠中，与对照组相比，未观察到体重、肝功能（ALT、AST）或肾功能（BUN、Cr）的显著变化[4] - 小鼠急性口服毒性（LD50）> 5000 mg/kg；临床前研究未检测到慢性毒性（致癌性、致突变性、致畸性）[1] |
| 参考文献 |
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| 其他信息 |
依帕司他是一种单羧酸，其结构为1,3-噻唑烷，氮原子上被羧甲基取代，2位和4位分别被硫代和氧基取代，5位被2-甲基-3-苯基丙-2-烯-1-亚基取代。它是醛糖还原酶（催化葡萄糖转化为山梨醇）的抑制剂，用于治疗某些糖尿病并发症，包括神经病变。它是一种EC 1.1.1.21（醛还原酶）抑制剂。它属于噻唑烷类化合物，是一种单羧酸。
依帕司他目前正在临床试验NCT03244358（依帕司他在转移性三阴性乳腺癌中的疗效评估）中进行研究。 依帕司他是一种口服有效的非竞争性、可逆性醛糖还原酶（AR）抑制剂，具有潜在的抗肿瘤、抗氧化和抗炎活性。口服后，依帕司他与AR非竞争性结合。AR是一种多元醇途径酶，可催化活性氧（ROS）引发的脂质过氧化反应生成脂质醛及其谷胱甘肽结合物。这些脂质醛及其谷胱甘肽结合物与核因子κB（NF-κB）和激活蛋白-1（AP-1）等转录因子的激活有关，而这些转录因子控制着许多炎症细胞因子的转录。炎症细胞因子和生长因子的增加会促进细胞增殖，这是肿瘤发生过程中的一个主要特征。 AR 在多种氧化应激和炎症相关疾病（包括癌症）中过度表达。 Epalrestat (ONO2235) 是一种可逆的竞争性醛糖还原酶抑制剂 (ARI)，也是首个获临床批准用于治疗糖尿病神经病变的 ARI [1][3] - 其核心作用机制是抑制多元醇途径：阻断 AR 可减少糖尿病组织（神经、肾脏、血管）中山梨醇的积累，减轻渗透压应激，并抑制氧化损伤 [1][6] - 除了抑制多元醇途径外，Epalrestat 还通过增强抗氧化能力（GSH 合成）、调节葡萄糖代谢、维持紧密连接的完整性以及减少炎症反应发挥保护作用 [4][5][7] - 适应症：Epalrestat 适用于治疗糖尿病周围神经病变，改善主观症状（麻木、疼痛、感觉异常）和客观指标（神经传导速度）[1][3] - 来自日本一项多中心研究的临床数据显示，服用依帕司他（150 mg/天）12周，糖尿病神经病变患者的症状改善率为68.3%，神经传导速度改善率为72.1%[3] |
| 分子式 |
C15H13NO3S2
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|---|---|---|
| 分子量 |
319.4
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| 精确质量 |
319.033
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| 元素分析 |
C, 56.41; H, 4.10; N, 4.39; O, 15.03; S, 20.08
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| CAS号 |
82159-09-9
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| 相关CAS号 |
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| PubChem CID |
1549120
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| 外观&性状 |
Pink to red solid powder
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| 密度 |
1.4±0.1 g/cm3
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| 沸点 |
516.8±60.0 °C at 760 mmHg
|
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| 熔点 |
210-217ºC
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|
| 闪点 |
266.4±32.9 °C
|
|
| 蒸汽压 |
0.0±1.4 mmHg at 25°C
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| 折射率 |
1.706
|
|
| LogP |
2.02
|
|
| tPSA |
115
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|
| 氢键供体(HBD)数目 |
1
|
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
5
|
|
| 可旋转键数目(RBC) |
4
|
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| 重原子数目 |
21
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| 分子复杂度/Complexity |
519
|
|
| 定义原子立体中心数目 |
0
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| SMILES |
C/C(=C\C1=CC=CC=C1)/C=C\2/C(=O)N(C(=S)S2)CC(=O)O
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| InChi Key |
CHNUOJQWGUIOLD-NFZZJPOKSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C15H13NO3S2/c1-10(7-11-5-3-2-4-6-11)8-12-14(19)16(9-13(17)18)15(20)21-12/h2-8H,9H2,1H3,(H,17,18)/b10-7+,12-8-
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|
| 化学名 |
2-[(5Z)-5-[(E)-2-Methyl-3-phenylprop-2-enylidene]-4-oxo-2-sulfanylidene-1,3-thiazolidin-3-yl]acetic acid
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| 别名 |
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month 注意： 本产品在运输和储存过程中需避光。 |
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| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
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|---|---|---|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2 mg/mL (6.26 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 20.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入900 μL 玉米油中，混合均匀。 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 3.1309 mL | 15.6544 mL | 31.3087 mL | |
| 5 mM | 0.6262 mL | 3.1309 mL | 6.2617 mL | |
| 10 mM | 0.3131 mL | 1.5654 mL | 3.1309 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
阿司他丁
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