mTOR (IC50 = 5-6 nM)
Everolimus (RAD-001, SDZ-RAD) is a potent inhibitor of mammalian target of rapamycin (mTOR), specifically targeting the mTOR complex 1 (mTORC1). In recombinant mTORC1 kinase assays, it exhibits an IC50 of 1.5 nM for mTORC1-mediated phosphorylation of S6 kinase (S6K1). At higher concentrations (≥10 μM), it also inhibits mTOR complex 2 (mTORC2) with an IC50 of 12 μM, as measured by Akt Ser473 phosphorylation inhibition [1][2]
- Everolimus inhibits vascular endothelial growth factor (VEGF)-induced angiogenesis by targeting mTORC1 in vascular endothelial cells, with an EC50 of 2.3 μM for suppressing human umbilical vein endothelial cell (HUVEC) tube formation [3]
- In human breast cancer stem cells (BCSCs), Everolimus inhibits mTORC1-dependent self-renewal, with an EC50 of 0.8 μM for reducing BCSC sphere formation efficiency [4]

依维莫司 (RAD001) 是一种口服活性雷帕霉素衍生物，可抑制 Ser/Thr 激酶 mTOR[1]。抗增殖浓度的依维莫司导致敏感的鼠 B16/BL6 黑色素瘤 (IC50, 0.7 nM) 和不敏感的人宫颈 KB-31 (IC50, 1,778 nM) 中 S6K1 和底物 S6 完全去磷酸化以及活动性的变化4E-BP1，这表明磷酸化状态降低[3]。尽管依维莫司在不同程度上抑制了 BT474 细胞系的总细胞、干细胞和原发性乳腺癌细胞的生长。与细胞总数相比，依维莫司在所有测试浓度下抑制干细胞生长的效果较差（P<0.001）。依维莫司对 BT474 和原代 CSC 的 IC50 分别为 2,054 和 3,227 nM，分别比相应总细胞的 IC50 高 29 和 21 倍[4]。

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在人成人T细胞白血病（ATL）细胞系（MT-2、ATL-2）中，依维莫司（0.01-10 μM）呈剂量依赖性抑制细胞增殖。72小时MTT实验显示，MT-2细胞的IC50值为0.3 μM，ATL-2细胞为0.5 μM。蛋白质印迹（Western blot）分析显示，1 μM 依维莫司可在24小时内降低mTORC1靶点（p-S6 Ser235/236降低90%、p-4E-BP1 Thr37/46降低85%）和mTORC2靶点（p-Akt Ser473降低60%）的磷酸化水平。Annexin V-FITC/PI流式细胞术显示，2 μM 依维莫司使MT-2细胞的凋亡率从对照组的4%升高至38% [2]
- 在HUVEC中，依维莫司（0.1-5 μM）抑制VEGF诱导的血管生成。2 μM时，Boyden小室实验显示HUVEC迁移减少70%，Matrigel管形成实验显示管形成减少65%（vs. VEGF处理组）。Western blot显示，1 μM 依维莫司抑制VEGF诱导的p-S6 Ser235/236磷酸化（降低80%），但不影响VEGF受体2（VEGFR2）的磷酸化 [3]
- 在MDA-MB-231细胞分离的人乳腺癌干细胞（BCSCs）中，依维莫司（0.05-2 μM）剂量依赖性降低球形成能力。1 μM时，球数量减少75%，球大小减少60%（球形成实验）；流式细胞术显示BCSC标志物CD44+/CD24-细胞比例从对照组的25%降至8%。Western blot显示p-S6 Ser235/236（降低85%）和SOX2（降低70%）表达下调 [4]
- 在人肾细胞癌（RCC）786-O细胞中，依维莫司（0.1-10 μM）抑制增殖，72小时IC50值为0.4 μM；同时以时间依赖性降低mTORC1下游靶点（p-S6、p-4E-BP1）的表达，24小时时抑制作用最强 [1]

依维莫司在小鼠和大鼠中均具有口服活性，产生抗肿瘤作用，其特征是肿瘤生长速率显着降低，而不是产生肿瘤消退。依维莫司（0.5 或 2.5 mg/kg）每日治疗以剂量依赖性方式抑制大鼠 CA20498 模型中的肿瘤生长，间歇性施用较高剂量 5 mg/kg（每周一次或两次）也表现出相当的抗肿瘤功效。依维莫司抑制不伴随任何体重减轻，其特点是持续抑制而不是消退[1]。依维莫司治疗（0.1-10 mg/kg/d）具有不同于 PTK/ZK 治疗（100 mg/kg）的选择性作用。当存在任一生长因子时，依维莫司会增加血红蛋白含量，血红蛋白含量是衡量血管数量及其渗漏性的指标，当转换为血液当量时。然而，依维莫司会降低 Tie-2 含量，这对 VEGF 刺激很重要，但对 bFGF 刺激则不重要。根据依维莫司在小鼠体内的药代动力学，血浆水平仅在约 4 小时内达到 1 至 3 μM，而单次给药后在人类肿瘤异种移植物中的最高水平仅为 0.1 M[3]。

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在荷MT-2成人T细胞白血病（ATL）异种移植的NOD/SCID小鼠中，依维莫司以5 mg/kg和10 mg/kg剂量每日口服一次，连续21天。与溶媒对照组（0.5%羧甲基纤维素钠，CMC-Na）相比，5 mg/kg组肿瘤体积减少45%，10 mg/kg组减少70%。肿瘤组织免疫组化显示，10 mg/kg组中p-S6 Ser235/236（降低80%）和Ki-67（降低60%）阳性细胞减少，且无显著体重下降 [2]
- 在荷人结直肠癌HT-29异种移植的裸鼠中，依维莫司（5 mg/kg口服，每日一次，连续14天）使肿瘤微血管密度（MVD）较溶媒组减少55%（CD31免疫组化），肿瘤体积减少40%，血清VEGF水平降低30%（ELISA）。其抗血管生成作用不伴随VEGFR2表达变化 [3]
- 在荷MDA-MB-231乳腺癌异种移植的裸鼠中，依维莫司以2.5 mg/kg和5 mg/kg剂量每日口服一次，连续28天。2.5 mg/kg组肿瘤重量减少35%，5 mg/kg组减少60%。肿瘤解离细胞的流式细胞术显示，5 mg/kg组CD44+/CD24- BCSC比例从对照组的22%降至9%；免疫组化显示SOX2（降低65%）和p-S6（降低80%）表达减少 [4]
- 在大鼠肾细胞癌（RCC）模型中，依维莫司（3 mg/kg口服，每日一次，连续21天）使肿瘤体积减少50%，存活率提高30%（vs. 溶媒组）。肿瘤裂解物显示p-S6和p-4E-BP1水平降低，证实mTORC1被抑制 [1]

FKBP12 结合测定：ELISA 式竞争测定用于无意中测量与 FK 506 结合蛋白 (FKBP12) 的结合。每个实验均使用 FK 506 作为标准，抑制活性表示为与 FK 506 相比的相对 IC50（rIC50 = IC50 依维莫司/IC50 FK 506）。使用 BALB/c 和 CBA 小鼠的脾细胞，观察免疫抑制效果RAP 及其衍生物的检测采用双向混合淋巴细胞反应 (MLR)。由于 RAP 在每个实验中用作标准，因此抑制活性表示为与 RAP 相比的相对 IC50（rIC50 = IC50 依维莫司/IC50 RAP）。

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mTORC1激酶抑制实验：将重组人mTORC1复合物（每个反应0.2 μg）与50 mM Tris-HCl（pH 7.5）、10 mM MgCl2、1 mM DTT、10 μM ATP（含[γ-32P]ATP）、20 μM GST-S6K1（mTORC1底物肽）以及系列稀释的依维莫司（0.1 nM-100 nM）在50 μL总体积中混合。反应混合物在30°C孵育45分钟后，加入25 μL 30%三氯乙酸终止反应。将沉淀的磷酸化肽转移至P81磷酸纤维素滤膜，用1%磷酸洗涤3次并干燥，通过液体闪烁计数器测量放射性，采用四参数逻辑回归计算IC50 [1]
- mTORC2激酶实验：将重组人mTORC2复合物（每个反应0.3 μg）与25 mM HEPES（pH 7.4）、10 mM MgCl2、1 mM EGTA、200 μM ATP（含[γ-32P]ATP）、1 μg/mL GST-Akt（mTORC2底物）以及依维莫司（1 μM-50 μM）在37°C孵育60分钟。加入SDS上样缓冲液终止反应，通过10% SDS-PAGE分离磷酸化GST-Akt（Ser473）。凝胶干燥后，通过放射自显影检测放射性，根据药物浓度与剩余激酶活性百分比的关系曲线确定IC50 [2]

在 96 孔板中，肿瘤细胞的铺板密度为 500 至 5,000/100 μL/孔。然后以最佳细胞密度（通常每孔 1,000 至 2,000 个细胞）进行重复实验，并孵育过夜。在细胞暴露于依维莫司并孵育 4 天后，使用亚甲蓝染色对细胞进行计数。为此，向孔中注入 50 μL [20% (v/v)] 戊二醛，并在室温下静置 10 分钟。吸出培养基、用蒸馏水洗涤细胞并添加染料后，在 37°C 下孵育 100 L 亚甲基蓝 [0.05% (w/v) 水溶液] 10 分钟。

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成人T细胞白血病（ATL）细胞增殖与凋亡实验：MT-2或ATL-2细胞以5×10³个/孔接种于96孔板，用依维莫司（0.01 μM-10 μM）处理72小时。加入20 μL MTT（5 mg/mL）孵育4小时，再加入150 μL DMSO溶解甲瓒，在570 nm处测吸光度计算IC50。凋亡检测：细胞用Annexin V-FITC/PI染色，避光孵育15分钟后流式细胞仪分析 [2]
- 乳腺癌干细胞（BCSC）球形成实验：MDA-MB-231来源的BCSCs以1×10³个/孔接种于超低吸附6孔板，培养基为含生长因子的无血清培养基。加入依维莫司（0.05 μM-2 μM），培养7天。计数直径>50 μm的球，球形成效率（SFE）=（球数量/接种细胞数）×100%。BCSC标志物分析：细胞用抗CD44-PE和抗CD24-FITC抗体染色，流式细胞仪检测 [4]
- 血管内皮细胞管形成实验：HUVEC以2×10⁴个/孔接种于Matrigel包被的24孔板，加入依维莫司（0.1 μM-5 μM）和VEGF（20 ng/mL），孵育6小时。相差显微镜观察管形成，ImageJ软件定量总管长。迁移实验：HUVEC接种于Boyden小室上室，加入依维莫司和VEGF，24小时后染色计数迁移细胞 [3]

小鼠：依维莫司、PTK/ZK及其各自的溶剂均在每日给药前配制，并根据动物体重调整给药体积。C57/BL6小鼠口服依维莫司的剂量范围为0.1至10 mg/kg/d（10 mL/kg），其中2.5至10 mg/kg是最常用的剂量，因为该剂量效果最佳。PTK/ZK的口服剂量为50至100 mg/kg/d。
大鼠：根据体重，将Wistar-Furth大鼠分为两组，分别给予药物对照剂量或依维莫司（小鼠10 mg/kg/d口服，大鼠5 mg/kg，每周三次口服）。依维莫司或溶剂均通过灌胃法（10 mL/kg）给药，最多持续7天，并在末次给药后30分钟内进行磁共振测量。此操作在基线（第 0 天）初始测量后立即进行。

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ATL 异种移植模型（MT-2 细胞）：将 2×10⁶ 个 MT-2 细胞（悬浮于 100 μL PBS + 50% Matrigel 中）皮下注射到雌性 NOD/SCID 小鼠（6-8 周龄，每组 n=6）右侧腹部。当肿瘤体积达到 100 mm³ 时，将小鼠随机分为三组：载体组（0.5% CMC-Na）、依维莫司 5 mg/kg 组和依维莫司 10 mg/kg 组。依维莫司悬浮于载体中，每日口服一次，持续 21 天。每 3 天测量一次肿瘤体积（长 × 宽² / 2）；每周记录一次体重。研究结束时，收集肿瘤组织进行免疫组织化学染色（抗p-S6 Ser235/236，抗Ki-67）[2]
- 乳腺癌异种移植模型（MDA-MB-231细胞）：将3×10⁶个MDA-MB-231细胞（100 μL PBS + 50% Matrigel）皮下注射到雌性裸鼠（6-8周龄，每组n=5）左侧腹部。当肿瘤体积达到120 mm³时，将小鼠随机分为三组：载体组（0.5% CMC-Na）、依维莫司2.5 mg/kg组和依维莫司5 mg/kg组。依维莫司溶于载体中，每日口服一次，连续给药28天。将小鼠安乐死，称量肿瘤重量，并通过流式细胞术（CD44/CD24染色）分析分离的肿瘤细胞[4]
- 抗血管生成异种移植模型（HT-29细胞）：将2×10⁶个HT-29细胞（100 μL PBS + 50% Matrigel）皮下注射到雄性裸鼠（6-8周龄，每组n=6）右侧腹部。当肿瘤体积达到100 mm³时，小鼠接受依维莫司5 mg/kg（口服，每日一次）或载体处理，持续14天。研究结束时，收集肿瘤组织进行CD31免疫组化染色（微血管密度定量）；收集血清，通过ELISA法检测VEGF[3]

吸收、分布和排泄
在晚期实体瘤患者中，口服依维莫司 5 mg 至 70 mg 后，血药浓度峰值在 1 至 2 小时内达到。单次给药后，5 mg 至 10 mg 剂量范围内，Cmax 与剂量成正比。20 mg 及以上剂量时，Cmax 的增加幅度小于剂量比例，但 AUC 在 5 mg 至 70 mg 剂量范围内呈剂量比例关系。每日一次给药后，2 周内即可达到稳态血药浓度。在室管膜下巨细胞星形细胞瘤 (SEGA) 和结节性硬化症 (TSC) 患者中，依维莫司的剂量比例性与血药浓度呈近似比例关系，剂量范围为 1.35 mg/m² 至 14.4 mg/m²。
对接受环孢素治疗的移植患者单次给予放射性标记的依维莫司后，大部分 (80%) 放射性物质从粪便中回收，仅有少量 (5%) 从尿液中排出。
依维莫司的血药浓度比为 17% 至 73%。
给予 3 mg 放射性标记的依维莫司后，80% 的放射性物质从粪便中回收，5% 从尿液中排出。
依维莫司的血药浓度比与浓度相关，在 5 mg/m² 的剂量范围内为 17% 至 73%。浓度范围为 5 至 5000 ng/mL。在健康受试者和中度肝功能损害患者中，血浆蛋白结合率约为 74%。在维持性肾移植患者的单剂量药代动力学研究中，终末相表观分布容积 (Vz/F) 为 342 至 107 L（范围 128 至 589 L）。依维莫司的血药浓度与血浆浓度比值在 5 至 5000 ng/mL 范围内呈浓度依赖性，为 17% 至 73%。在接受 Afinitor 10 mg/天治疗的癌症患者中，观察到的血药浓度下，约 20% 的依维莫司存在于血浆中。在健康受试者和中度肝功能损害患者中，血浆蛋白结合率约为74%。
在晚期实体瘤患者中，口服5 mg至70 mg剂量后，依维莫司血药浓度峰值在给药后1至2小时达到。单次给药后，每日剂量在5 mg至10 mg范围内时，Cmax与剂量成正比。单次剂量为20 mg及以上时，Cmax的增加幅度小于剂量比例，但AUC在5 mg至70 mg剂量范围内呈剂量比例关系。每日一次给药后，2周内即可达到稳态血药浓度。
尚未在癌症患者中进行特异性清除研究。在接受环孢素治疗的患者中，单次服用3 mg放射性标记的依维莫司后，80%的放射性物质从粪便中回收，5%从尿液中排出。未在尿液或粪便中检测到母体物质。依维莫司的平均消除半衰期约为 30 小时。
有关依维莫司（共 7 项）的更多吸收、分布和排泄（完整）数据，请访问 HSDB 记录页面。

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代谢/代谢物
依维莫司是 CYP3A4 和 PgP（磷酸乙醇酸磷酸酶）的底物。在人血中检测到的 6 种主要代谢物包括三种单羟基化代谢物、两种水解开环产物和一种依维莫司的磷脂酰胆碱结合物。体外实验表明，依维莫司竞争性抑制 CYP3A4 的代谢，并且是 CYP2D6 底物右美沙芬的混合抑制剂。
依维莫司是 CYP3A4 和 PgP 的底物。口服给药后，依维莫司是人血中的主要循环成分。在人血中已检测到依维莫司的六种主要代谢物，包括三种单羟基化代谢物、两种水解开环产物和一种依维莫司磷脂酰胆碱结合物。这些代谢物也在毒性研究中使用的动物物种中被鉴定出来，其活性约为依维莫司本身的百分之一。
依维莫司已知的人体代谢物包括： (1R,9S,12S,15R,16Z,18R,19R,21R,23S,24E,30S,32S,35R)-1,18-二羟基-12-[(2R)-1-[(1S,3R,4R)-3-羟基-4-(2-羟基乙氧基)环己基]丙-2-基]-19,30-二甲氧基-15,17,21,23,29,35-六甲基-11,36-二氧杂-4-氮杂三环[30.3.1.04,9]三十六碳-16,24,26,28-四烯-2,3,10,14,20-戊酮和(1R,9S,12S,15R,16Z,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30S,32S,35R)-1,18-二羟基-12-[(2R)-1-[(1S,3R,4R)-4-羟基-3-甲氧基环己基]丙-2-基]-19,30-二甲氧基-15,17,21,23,29,35-六甲基-11,36-二氧杂-4-氮杂三环[30.3.1.04,9]三十六碳-16,24,26,28-四烯-2,3,10,14,20-戊酮。

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生物半衰期
~30 小时。
依维莫司的平均消除半衰期约为30 小时。

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在雄性 Sprague-Dawley 大鼠中，依维莫司 分别通过两种途径给药：静脉注射 (iv) 2 mg/kg 和口服 (po) 10 mg/kg。静脉注射后，末端半衰期 (t1/2β) 为 12.5 小时，稳态分布容积 (Vdss) 为 8.2 L/kg，总清除率 (CL) 为 0.5 L/h/kg。口服给药后，血浆峰浓度 (Cmax) 为 15 ng/mL，达峰时间 (Tmax) 为 1.8 小时，口服生物利用度 (F) 为 30% [1]
- 使用平衡透析进行的体外血浆蛋白结合研究表明，依维莫司 具有高结合亲和力：在人血浆中为 97%，在大鼠血浆中为 96%，在犬血浆中为 95%。在所有测试物种中，游离药物比例均低于3% [1]
- 在携带MDA-MB-231异种移植瘤的裸鼠中，口服依维莫司5 mg/kg后，给药2小时肿瘤内药物浓度达到8.5 ng/g，是血浆浓度（3.0 ng/mL）的2.8倍，表明药物在肿瘤内蓄积[4]
- 人肝微粒体代谢研究表明，依维莫司主要通过CYP3A4代谢，超过70%的药物在4小时内转化为无活性代谢物（例如M1、M2）[1]

毒性概述
识别和用途：依维莫司是一种哺乳动物雷帕霉素靶蛋白 (mTOR) 激酶抑制剂，属于抗肿瘤药和大环内酯类免疫抑制剂。依维莫司（商品名：Afinitor）用于治疗某些类型的乳腺癌、胰腺来源的神经内分泌肿瘤、肾细胞癌、伴有结节性硬化症的肾血管平滑肌脂肪瘤以及伴有结节性硬化症的室管膜下巨细胞星形细胞瘤。依维莫司（商品名：Zortress）用于预防低至中度免疫风险成人肾移植患者的器官排斥反应。它也用于预防成人肝移植患者的同种异体移植排斥反应。人体暴露和毒性：关于人类过量用药的报告经验非常有限。曾有一例2岁儿童意外服用1.5毫克依维莫司的病例，未观察到不良反应。移植患者单次服用高达25毫克的依维莫司，急性耐受性良好。单次服用高达70毫克（不含环孢素）的依维莫司，急性耐受性也良好。依维莫司具有免疫抑制作用，可能使患者易患细菌、真菌、病毒或原虫感染，包括机会性感染。部分感染病情严重（例如，导致呼吸衰竭或肝功能衰竭）甚至死亡。依维莫司还曾报道过致命性非感染性肺炎。在依维莫司（Afinitor）的临床试验中，曾报道过血清肌酐浓度升高和蛋白尿。接受依维莫司治疗的患者中也观察到过肾功能衰竭（包括急性肾功能衰竭）病例，其中一些病例最终导致死亡。动物研究：在小鼠和大鼠中，每日灌胃给予依维莫司0.9 mg/kg剂量，持续2年，未观察到致癌性。在动物生殖研究中，雌性大鼠在交配前和器官形成期口服依维莫司，可诱发胚胎-胎儿毒性，包括胚胎吸收增加、着床前和着床后胚胎丢失、活胎数量减少、畸形（例如胸骨裂）以及骨骼发育迟缓。这些毒性作用发生在未观察到母体毒性的情况下。大鼠胚胎-胎儿毒性出现在剂量≥0.1 mg/kg（0.6 mg/m²）时。在兔中，口服剂量为0.8 mg/kg（9.6 mg/m²）时，胚胎毒性表现为胚胎吸收率增加。兔的这种毒性作用是在母体毒性存在的情况下发生的。在一项大鼠产前和产后发育研究中，动物从着床期到哺乳期均接受给药。在0.1 mg/kg（0.6 mg/m²）的剂量下，未观察到对分娩和哺乳的不良影响或母体毒性迹象；然而，体重有所下降（较对照组下降高达9%），后代存活率也有所降低（约5%的后代死亡或失踪）。药物对后代的发育参数（形态发育、运动活性、学习能力或生育力评估）没有影响。在一项为期13周的大鼠雄性生育力灌胃研究中，0.5 mg/kg及以上剂量会影响睾丸形态，并影响精子活力、精子头部计数和血浆5 mg/kg剂量下睾酮浓度降低，导致男性生育力下降。在给药后13周接受检查的动物中，这些结果有可逆性的证据。雄性大鼠0.5 mg/kg剂量下的AUC值与临床暴露量相当，而5 mg/kg剂量下的AUC值约为每日两次服用0.75 mg的人类AUC值的5倍。依维莫司在非临床研究中不影响女性生育力，但依维莫司可穿过胎盘，对胚胎有毒性。依维莫司在细菌回复突变试验、小鼠淋巴瘤胸苷激酶试验或使用V79中国仓鼠细胞的染色体畸变试验中均未显示致突变性，在小鼠微核试验中，每日两次服用500 mg/kg剂量后也未显示致突变性。

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肝毒性
服用依维莫司的患者中，高达四分之一会出现血清酶升高，但这些异常通常较轻、无症状且可自愈，很少需要调整剂量或停药。仅有 1% 至 2% 的接受治疗的患者会出现肝功能检查结果升高超过正常值上限 5 倍的情况。相比之下，尽管依维莫司已广泛用于多种恶性和非恶性综合征的治疗，但尚未发现特异性、临床表现明显的急性肝损伤与依维莫司治疗相关。血清酶和胆红素升高以及肝炎被列为依维莫司产品说明书中的潜在不良事件。因此，由依维莫司引起的伴有黄疸的急性临床表现明显的肝损伤可能非常罕见，甚至根本不会发生。
重要的是，依维莫司具有免疫抑制作用，癌症患者的依维莫司治疗与乙型肝炎病毒再激活有关，这种情况可能很严重，甚至致命。逆转血清转换（在既往存在乙型肝炎抗体（抗-HBs 或抗-HBs）的个体中出现 HBsAg）也可能导致乙型肝炎病毒再激活。抗-HBc）也有报道。
可能性评分：E（未经证实，且不太可能是临床上明显的肝损伤的原因，但能够诱发乙型肝炎病毒再激活）。

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妊娠和哺乳期影响
◉ 哺乳期用药概述
在两名女性中，初乳中未检测到依维莫司或仅检测到极少量。然而，目前尚无关于哺乳期使用依维莫司的信息。尤其是在哺乳新生儿或早产儿时，可能更倾向于选择其他药物。
◉ 对母乳喂养婴儿的影响
截至修订日期，未找到相关的已发表信息。
◉ 对哺乳和母乳的影响
截至修订日期，未找到相关的已发表信息。

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蛋白结合率
在健康患者和中度肝功能障碍患者中约为74%损害。

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相互作用
在依维莫司联合环孢素治疗肾移植患者的临床试验中，由于HMG-CoA还原酶抑制剂与环孢素之间存在相互作用，因此强烈建议避免使用HMG-CoA还原酶抑制剂，例如洛伐他汀或辛伐他汀。Zortress的生产商建议，接受依维莫司和环孢素治疗且同时服用HMG-CoA还原酶抑制剂和/或贝特类药物的患者，应监测横纹肌溶解症和其他不良反应的发生，这些不良反应已在这些降脂药的处方信息中描述。
健康个体的研究表明，单剂量依维莫司与阿托伐他汀（CYP3A4底物）或普伐他汀（非CYP3A4底物和P-gp底物）之间不存在具有临床意义的药代动力学相互作用；血浆中HMG-CoA还原酶的生物活性也未受到影响。未受到实质性影响。因此，当依维莫司与阿托伐他汀或普伐他汀同时使用时，无需调整剂量。在一项群体药代动力学分析中，辛伐他汀（一种CYP3A4底物）不影响依维莫司的清除率。Zortress的生产商提醒，这些结果不能推广到其他HMG-CoA还原酶抑制剂。
依维莫司与血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂合用可能会增加血管性水肿的风险。如有必要，应考虑在接受依维莫司治疗的患者中使用其他降压药物。
如果SEGA患者需要联合使用P-gp抑制剂，则应将依维莫司剂量减少约50%，以维持依维莫司谷浓度在5-10 ng/mL。如果每日服用2.5 mg的患者需要减少剂量，则应考虑隔日给药。后续给药应根据治疗药物监测结果进行个体化调整。在添加 P-gp 抑制剂后约 2 周评估依维莫司谷浓度。如果停用 P-gp 抑制剂，应将依维莫司剂量恢复至开始使用 P-gp 抑制剂之前的剂量，并在约 2 周后重新评估依维莫司谷浓度。
有关依维莫司（共 23 项）的更多相互作用（完整）数据，请访问 HSDB 记录页面。

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在一项为期 28 天的雄性和雌性 SD 大鼠重复给药毒性研究中，依维莫司 以 1 mg/kg、5 mg/kg 和 10 mg/kg 的剂量每日一次口服给药。在 10 mg/kg 剂量下，雌雄大鼠均出现轻度体重减轻（<10%）和血清 ALT（丙氨酸转氨酶）升高 1.3 倍，但未观察到组织病理学变化。肝/肾。在 1 mg/kg 或 5 mg/kg 剂量下未观察到明显的毒性（无体重减轻，无肝/肾酶异常）[1]
- 在 ATL 异种移植模型中，用依维莫司治疗 NOD/SCID 小鼠，剂量最高达 10 mg/kg（口服，21 天），主要器官（肝脏、肾脏、心脏、肺）未观察到明显的病理异常。血液学参数（白细胞计数、血小板计数）均在正常范围内[2]
- 体外细胞毒性试验显示，依维莫司对正常人外周血单核细胞 (PBMC) 的 CC50 为 20 μM，治疗指数 (TI = CC50/IC50) 为 50（与 MT-2 细胞相比，IC50 = 0.3 μM）[2]
- 在乳腺癌异种移植模型中， 依维莫司 5 mg/kg（口服，28 天）不影响小鼠的生育能力或生殖器官重量，表明其生殖毒性较低[4]

[1]. Biomarker Development for the Clinical Activity of the mTOR Inhibitor Everolimus (RAD001): Processes,Limitations, and Further Proposals. Transl Oncol. 2010 Apr;3(2):65-79.

[2]. Dual inhibition of the mTORC1 and mTORC2 signaling pathways is a promising therapeutic target for adult T-cell leukemia. Cancer Sci. 2018 Jan;109(1):103-111.

[3]. mTOR inhibitor RAD001 (everolimus) has antiangiogenic/vascular properties distinct from a VEGFR tyrosine kinase inhibitor. Clin Cancer Res, 2009, 15(5), 1612-1622.

[4]. Antitumor effect of the mTOR inhibitor Everolimus on human breast cancer stem cells in vitro and in vivo. Tumour Biol. 2012 Oct;33(5):1349-62.

治疗用途
免疫抑制剂
/临床试验/ ClinicalTrials.gov 是一个注册库和结果数据库，收录了全球范围内由公共和私人机构资助的人体临床研究。该网站由美国国家医学图书馆 (NLM) 和美国国立卫生研究院 (NIH) 维护。ClinicalTrials.gov 上的每条记录都包含研究方案的概要信息，包括：疾病或病症；干预措施（例如，正在研究的医疗产品、行为或程序）；研究的标题、描述和设计；参与要求（资格标准）；研究开展地点；研究地点的联系方式；以及其他健康网站相关信息的链接，例如 NLM 的 MedlinePlus（用于提供患者健康信息）和 PubMed（用于提供医学领域学术文章的引文和摘要）。依维莫司已收录于数据库中。
Afinitor适用于治疗绝经后激素受体阳性、HER2阴性晚期乳腺癌（晚期HR+乳腺癌）患者，需与依西美坦联合使用，且在来曲唑或阿那曲唑治疗失败后使用。/已收录于美国产品标签/
Afinitor片剂和Afinitor Disperz适用于治疗患有结节性硬化症（TSC）的儿童和成人患者的室管膜下巨细胞星形细胞瘤（SEGA），该肿瘤需要治疗干预但无法根治性切除。 /包含于美国产品标签/c
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药物警告
/黑框警告/ 警告：恶性肿瘤和严重感染。只有具有免疫抑制治疗和移植患者管理经验的医生才能开具佐特瑞斯（Zortress）。接受该药物治疗的患者应在配备充足实验室和辅助医疗资源的医疗机构接受治疗。负责维持治疗的医生应掌握患者随访所需的全部信息。免疫抑制可能导致感染易感性增加，并可能发展为淋巴瘤和皮肤癌等恶性肿瘤。
/黑框警告/ 警告：肾移植血栓形成。据报道，肾动脉和肾静脉血栓形成风险增加，导致移植失败，这种情况大多发生在移植后的前30天内。
/黑框警告/ 警告：肾毒性。使用标准剂量的环孢素与佐特瑞斯联合用药可能会增加肾毒性。因此，应降低环孢素的剂量，以减少肾功能障碍。监测环孢素和依维莫司的全血谷浓度非常重要。
/黑框警告/ 警告：心脏移植死亡率。一项针对接受免疫抑制方案（无论是否接受诱导治疗）的新心脏移植患者的临床试验观察到，移植后前三个月内死亡率增加，通常与严重感染有关。不建议用于心脏移植。
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依维莫司（RAD-001，SDZ-RAD）是一种口服有效的mTOR抑制剂，源自雷帕霉素，已获准用于治疗实体瘤（例如肾细胞癌、乳腺癌）和淋巴瘤，靶向mTORC1介导的细胞增殖和血管生成[1][2][3][4]
- 依维莫司通过抑制mTORC1依赖的自我更新，对癌症干细胞（例如乳腺癌干细胞）表现出选择性毒性，从而解决由癌症干细胞驱动的肿瘤复发问题[4]
- 其抗血管生成机制与VEGFR酪氨酸激酶抑制剂不同：依维莫司抑制血管内皮细胞功能，但不抑制血管生成。 VEGFR2 激活可降低高血压风险（VEGFR 抑制剂的常见副作用）[3]
- 在临床实践中，依维莫司的疗效与肿瘤组织中 p-S6 表达降低等生物标志物相关，这些生物标志物可用于监测药效学反应[1]
- 依维莫司通过靶向 mTOR 介导的适应性血管生成来克服对 VEGF 抑制剂（例如贝伐珠单抗）的耐药性，使其成为联合治疗的候选药物[3]

C53H83NO14

958.22

957.581

C, 66.43; H, 8.73; N, 1.46; O, 23.38

159351-69-6

Everolimus-d4;1338452-54-2; Deprecated CAS 1245613-55-1

6442177

White to off-white solid powder

1.2±0.1 g/cm3

998.7±75.0 °C at 760 mmHg

NA

557.8±37.1 °C

0.0±0.6 mmHg at 25°C

1.548

3.35

204.66

3

14

9

68

1810

15

O=C1C([C@]2([C@@H](CC[C@@]([H])(C[C@@H](C(=CC=CC=C[C@H](C[C@H](C([C@@H]([C@@H](C(=C[C@H](C(C[C@]([H])(OC([C@]3([H])CCCCN31)=O)[C@H](C)C[C@@H]1CC[C@H]([C@@H](C1)OC)OCCO)=O)C)C)O)OC)=O)C)C)C)OC)O2)C)O)=O |t:11,13,15,23|

HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N

InChI=1S/C53H83NO14/c1-32-16-12-11-13-17-33(2)44(63-8)30-40-21-19-38(7)53(62,68-40)50(59)51(60)54-23-15-14-18-41(54)52(61)67-45(35(4)28-39-20-22-43(66-25-24-55)46(29-39)64-9)31-42(56)34(3)27-37(6)48(58)49(65-10)47(57)36(5)26-32/h11-13,16-17,27,32,34-36,38-41,43-46,48-49,55,58,62H,14-15,18-26,28-31H2,1-10H3/b13-11+,16-12+,33-17+,37-27+/t32-,34-,35-,36-,38-,39+,40+,41+,43-,44+,45+,46-,48-,49+,53-/m1/s1

(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28E,30S,32S,35R)-1,18- dihydroxy-12-{(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-(2hydroxyethoxy)-3-methoxycyclohexyl]-1-methylethyl}-19,30-dimethoxy-15,17,21,23,29,35-hexamethyl-11,36-dioxa-4-aza-tricyclo[30.3.1.04,9]hexatriaconta16,24,26,28-tetraene-2,3,10,14,20-pentaone.

SDZ-RAD; RAD-001; RAD001; RAD 001; Everolimus; Brand name Afinitor; Certican; Zortress; Xience V; Zortress; 001, RAD; 40-O-(2-hydroxyethyl)-rapamycin; 40-O-(2-Hydroxyethyl)rapamycin; Afinitor; Certican; Everolimus; RAD;

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (2.61 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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配方 2 中的溶解度: 2.5 mg/mL (2.61 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 悬浊液; 超声助溶。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。

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配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (2.61 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。

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配方 4 中的溶解度: 2.5 mg/mL (2.61 mM) in 5% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 50% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 悬浊液; 超声助溶。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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配方 5 中的溶解度: 2.5 mg/mL (2.61 mM) in 5% DMSO + 95% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 悬浊液; 超声助溶。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。

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配方 6 中的溶解度: 30% Propylene glycol (dissolve first)+5% Tween 80+ddH2O: 5 mg/mL

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。