| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 500mg |
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| Other Sizes |
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描述：非诺贝酸是非诺贝特的活性代谢产物，非诺贝特是一种PPAR激活剂，对PPARα、PPARγ和PPARδ的EC50值分别为22.4 µM、1.47 µM和1.06 µM。
| 靶点 |
PPARδ (EC50 = 1.06 μM); PPARγ (EC50 = 1.47 μM); PPARα (EC50 = 22.4 μM); COX-2 (IC50 = 48 μM)
COX-2 (binding energy: -9.0 kcal mol⁻¹; in vitro IC₅₀ = 48 nM for COX-2 enzyme inhibition) COX-1 (binding energy: -7.2 kcal mol⁻¹) [2] |
|---|---|
| 体外研究 (In Vitro) |
非诺贝酸对PPARα、PPARγ和PPARδ的EC50值分别为22.4 µM、1.47 µM和1.06 µM，是一种PPAR激活剂[1]。非诺贝酸（10、25、50、75和100 nM）呈剂量依赖性地抑制COX-2酶，IC50值为48 nM[2]。在HepG2细胞中，500 nM的非诺贝酸可降低AOX1蛋白的含量[3]。浓度为100 µM时，非诺贝酸可抑制JNK1/2、c-Jun和p38 MAPK的磷酸化。此外，它还能防止活性氧的积累、内质网应激和血视网膜屏障（BRB）的破坏。 ARPE-19 细胞表现出缺氧和高糖 (HG) 特性。在缺氧和高糖条件下，非诺贝酸 (100 µM) 可激活 IGF-IR/Akt/ERK1/2 介导的细胞存活信号通路 [4]。
非诺贝酸以浓度依赖的方式抑制 COX-2 酶活性。在 10、25、50、75 和 100 nM 的浓度下，其对 COX-2 酶的抑制率分别为 18.98%、36.0%、50.79%、62.43% 和 97.98%。COX-2 抑制的 IC₅₀ 值为 48 nM，低于标准药物双氯芬酸 (58 nM) 和非诺贝特 (82 nM)。该化合物表现出比市售药物（如布洛芬 (180 μM)、塞来昔布 (80 nM)、罗非昔布 (520 nM)、氟比洛芬 (130 nM) 和萘普生 (4.5 μM)）更强的 COX-2 抑制活性。其结构中羧酸基团的存在被认为通过作用于 COX-2 酶的活性位点而发挥其抗炎活性。[2] |
| 体内研究 (In Vivo) |
非诺贝酸（1、5、10 mg/kg，口服）对Wistar大鼠角叉菜胶诱导的急性炎症具有抗炎作用[2]。在Wistar大鼠角叉菜胶诱导的足爪水肿模型中，非诺贝酸表现出显著的抗炎活性。以1、5和10 mg/kg体重（口服）给药时，该化合物在3小时内表现出明显的、时间依赖性的足爪水肿抑制作用。5 mg/kg剂量下，足爪厚度的减少程度接近10 mg/kg剂量下非诺贝特的效果。10 mg/kg剂量的非诺贝酸的抗炎作用几乎与参考标准药物双氯芬酸（10 mg/kg）相当。与母体药物非诺贝特相比，非诺贝酸治疗组动物的足爪水肿减少程度更高，且在3小时时达到最大效果。抗水肿作用表明，非诺贝酸可能影响炎症反应的两个阶段（第一阶段由组胺、5-羟色胺和激肽引起；第二阶段由前列腺素释放引起）。其抗炎机制可能与COX-2介导有关。[2]
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| 酶活实验 |
脂联素能够保护肝脏免受肥胖或酒精引起的脂肪变性损害，因此本研究分析了脂联素对人肝细胞的影响。基因芯片实验表明，重组脂联素能够下调醛氧化酶1 (AOX1) 的表达，这一结果已通过实时RT-PCR和免疫印迹实验得到证实。AOX1是一种异生物质代谢蛋白，能够产生活性氧(ROS)，从而促进细胞损伤和纤维化。脂联素和非诺贝酸能够激活过氧化物酶体增殖物激活受体α (PPAR-α)，并抑制AOX1蛋白的表达，而PPAR-α拮抗剂RU486可以阻断这一抑制作用。肥胖与低脂联素水平、肝脏PPAR-α活性降低以及脂肪肝相关，并且与对照组相比，高脂饮食喂养的大鼠肝脏中AOX1表达上调。肥胖患者体内升高的游离脂肪酸和瘦素在体外未能上调AOX1。现有数据表明，脂联素通过激活PPAR-α降低AOX1，而脂肪肝疾病与肝脏AOX1升高相关。高AOX1水平可能与ROS水平升高相关，ROS已被证实可诱导肝组织纤维化，但也可能影响药物代谢和活性[3]。
本研究采用常规分光光度法，在计算机模拟和体外实验中，研究了抗高脂血症药物非诺贝特及其I期生物转化代谢物非诺贝酸对COX-1（PDB ID：3N8Y）和COX-2（PDB ID：1PXX）的抑制潜力，以及它们对从杆状病毒表达系统分离的sf21细胞（EC 1.14.99.1）中人重组COX-2酶的影响。测试化合物非诺贝酸、非诺贝特和标准药物双氯芬酸对COX-2的结合能分别为-9.0、-7.2和-8.0 kcal mol-1，对COX-1的结合能分别为-7.2、-7.0和-6.5 kcal mol-1。体外研究表明，两种测试化合物均能抑制COX-2酶活性。非诺贝酸的IC50值为48 nM，其次是非诺贝特（82 nM），而双氯芬酸的IC50值为58 nM[2]。 采用基于N,N,N',N'-四甲基对苯二胺（TMPD）氧化的显色法，通过分光光度法评估环氧合酶-2 (COX-2) 的酶活性，该方法利用前列腺素G2 (PGG2) 还原为前列腺素H2 (PGH2) 过程中TMPD的氧化反应。反应混合物包含Tris-HCl缓冲液（100 mM，pH 8）、血红素（3 μM）、EDTA（3 μM）和2单位人重组COX-2酶。将混合物在 25°C 下预孵育 10 分钟，然后加入花生四烯酸 (15 μM) 和 TMPD (15 μM)，总体积为 1 mL，启动反应。通过在 603 nm 处测量前 25 秒内 TMPD 的氧化速率来确定 COX-2 酶活性。将测试化合物（非诺贝酸、非诺贝特）和参考化合物双氯芬酸溶于 DMSO 中，并用水进一步稀释至不同浓度（10、25、50、75 和 100 nM），然后加入反应混合物中以评估其对 COX-2 的影响。从实验值中减去 TMPD 的非酶促氧化速率（酶空白），并将结果转化为 COX-2 活性。[2] |
| 细胞实验 |
本研究发现，糖尿病患者视网膜色素上皮（RPE）细胞中应激介导信号与生存信号失衡，且凋亡标志物水平升高。由于非诺贝特（FA）治疗可减缓糖尿病视网膜病变（DR）的进展，我们研究了糖尿病微环境的两个组成部分——高血糖和低氧——对ARPE-19细胞（永生化人RPE细胞系）中应激、凋亡和生存通路的影响，以及FA是否能够预防这些条件引起的有害影响。在高糖（HG）培养基或低氧（1%氧气）条件下培养的ARPE-19细胞均能诱导应激激活激酶JNK和p38 MAPK的磷酸化。两种条件共同作用会增强这种效应。同样，高血糖和缺氧会触发内质网（ER）应激标志物PERK和eIF2α的磷酸化，并诱导促凋亡转录因子CHOP的表达。在这些实验条件下，活性氧（ROS）水平升高，紧密连接的完整性遭到破坏。相反，用FA处理的ARPE-19细胞能够抵抗高血糖和缺氧引起的这些有害影响。FA增强了在高血糖和缺氧条件下培养的细胞中胰岛素样生长因子I受体（IGF-IR）介导的存活信号通路，从而抑制caspase-3的激活和BclxL的下调。此外，FA还增加了自噬标志物LC3-II的表达。总之，我们的结果表明，FA通过下调应激介导的信号通路和诱导自噬及存活通路，在RPE细胞中发挥双重保护作用。这些分子机制可能与临床试验中报道的非诺贝特的有益作用有关[4]。HepG2细胞在无血清培养基中培养，并用500 μM非诺贝特酸或溶剂对照处理24小时。处理后，收集细胞，用PBS洗涤，并用RIPA裂解缓冲液溶解。蛋白质经SDS-聚丙烯酰胺凝胶电泳分离后转移至PVDF膜。将膜与抗AOX1抗体在含0.1% Tween的1% BSA/PBS溶液中孵育，并使用ECL Western blot检测系统检测免疫复合物。Flotillin-1用作上样对照[3]。
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| 动物实验 |
本研究采用角叉菜胶诱导Wistar大鼠足爪水肿模型，筛选了非诺贝特在体内的抗炎活性。此外，在角叉菜胶诱导的啮齿动物足爪水肿模型中，非诺贝酸的抗炎活性较非诺贝特更强。因此，我们得出结论，非诺贝酸和非诺贝特不仅具有降血脂作用，还具有显著的抗炎活性，这可能对治疗糖尿病并发症（如高脂血症和炎症，进而导致动脉粥样硬化）具有潜在价值[2]。
抗炎活性评估采用角叉菜胶诱导的足爪水肿模型，受试者为体重170-200克的成年雄性Wistar大鼠。动物在给药前适应环境7天，饲养于温度25±2℃、相对湿度55±10%、光照/黑暗周期12小时/12小时的条件下。大鼠被分为四组，每组6只。阴性对照组灌胃给予1% Tween 80溶液（10 mL/kg体重）。非诺贝酸分别以1、5和10 mg/kg体重的剂量进行灌胃给药。非诺贝特和标准药物双氯芬酸均以10 mg/kg体重的剂量进行灌胃给药。所有药物均在右后爪足底注射0.1 mL 1%角叉菜胶溶液（生理盐水配制）前60分钟灌胃给药。在诱导炎症后0、1、2和3小时，使用体积描记器测量爪水肿体积。[2] |
| 药代性质 (ADME/PK) |
吸收、分布和排泄
一些研究表明，健康志愿者在清淡早餐后口服130毫克非诺贝克混悬液约4小时后，其生物利用度在胃中约为81%，在近端小肠中约为88%，在远端小肠中约为84%，在结肠中约为78%。然而，健康志愿者口服非诺贝克后血浆峰浓度的中位数出现在约2.5小时。此外，服用三片35毫克非诺贝克片剂后的暴露量与服用一片105毫克片剂后的暴露量基本相当。非诺贝克代谢物主要经尿液排泄。芬诺布瑞的分布容积为 70.9 ± 27.5 L。在五名年龄在 77 至 87 岁之间的老年志愿者中，单次口服芬诺布瑞后的口服清除率为 1.2 L/h，而年轻成人的口服清除率为 1.1 L/h。代谢/代谢物：体外和体内代谢研究表明，芬诺布瑞酸不被细胞色素 P450 同工酶显著氧化代谢。CYP1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1 和 CYP3A4 酶不参与芬诺布瑞酸的代谢。芬诺布瑞酸主要与葡萄糖醛酸结合，然后经尿液排出。少量芬诺法布酸的羰基部分被还原为二苯甲醇代谢物，随后与葡萄糖醛酸结合并经尿液排出。芬诺法布酸的已知代谢物包括芬诺法布酸葡萄糖醛酸苷。生物半衰期：每日一次给药后，芬诺法布酸的消除与吸收后约20小时的半衰期相关。 |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
蛋白质结合
在健康个体和高脂血症患者中，非诺贝尼酸的血清蛋白结合率约为99%。 |
| 参考文献 |
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| 其他信息 |
非诺菲布是一种单羧酸，其结构为2-甲基丙酸在2位被4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基取代。它是药物非诺菲布的代谢产物，既是海洋异生物质代谢产物，也是药物代谢产物。它是一种氯二苯甲酮、单羧酸和芳香酮。非诺菲布是一种降脂药，用于治疗重度高甘油三酯血症、原发性高脂血症和混合型血脂异常。它能降低低密度脂蛋白胆固醇、总胆固醇、甘油三酯和载脂蛋白B的水平，同时升高高密度脂蛋白胆固醇的水平。由于其亲水性高且吸收率低，人们开发了前药[非诺菲克]和其他非诺菲克缀合物（例如胆碱非诺菲克），以提高其溶解度、胃肠道吸收率和生物利用度，并使其给药更加方便。非诺菲克是一种过氧化物酶体增殖物激活受体α激动剂。
非诺菲克是非诺菲克的活性形式，非诺菲克是一种具有降脂活性的合成苯氧异丁酸衍生物。 另见：非诺菲克（活性部分）。非诺菲克胆碱（活性成分）。 适应症：用于膳食支持，以：(a)降低重度高甘油三酯血症成年患者的甘油三酯水平； (b) 降低原发性高胆固醇血症或混合型血脂异常（Fredrickson IIa 型和 IIb 型）成年患者的总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇 (LDL-C)、甘油三酯和载脂蛋白 B 水平，并升高高密度脂蛋白胆固醇 (HDL-C) 水平。 FDA 标签 作用机制：转基因小鼠和体外人肝细胞培养的临床研究表明，非诺贝酸的主要作用机制是通过其激活过氧化物酶体增殖物激活受体-α (PPAR-α) 的能力。非诺贝酸通过激活 PPAR-α 促进脂肪分解，并通过激活脂蛋白脂肪酶和减少载脂蛋白 C-III（脂蛋白脂肪酶活性抑制剂）的生成来清除血浆中富含甘油三酯的颗粒。甘油三酯水平的降低会改变低密度脂蛋白 (LDL) 的大小和组成，使其从小而致密的颗粒转变为大而轻的颗粒。这些较大的 LDL 颗粒对胆固醇受体的亲和力更高，因此代谢速度更快。此外，非诺贝特激活 PPAR-α 还能诱导载脂蛋白 AI、载脂蛋白 A-II 和高密度脂蛋白 (HDL) 的合成增加。另外，非诺贝特可通过增加尿酸排泄来降低普通人群或高尿酸血症患者的血清尿酸水平。 药效学 多项临床研究表明，总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇 (LDL-C) 和载脂蛋白 B (apo B)（一种 LDL 膜复合物）水平升高与人类动脉粥样硬化相关。同时，高密度脂蛋白胆固醇 (HDL-C) 及其转运复合物载脂蛋白 AI 和载脂蛋白 AII 水平降低也与动脉粥样硬化的发生和发展相关。此外，流行病学调查显示，心血管疾病的发病率和死亡率与总胆固醇、LDL-C 和甘油三酯水平呈正相关，与 HDL-C 水平呈负相关。非诺贝特的活性代谢产物非诺贝酸可降低接受治疗患者的总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇 (LDL-C)、载脂蛋白 B (apo B)、总甘油三酯和挥发性富含甘油三酯的脂蛋白 (VLDL) 水平。此外，非诺贝特治疗还可提高高密度脂蛋白胆固醇 (HDL-C)、载脂蛋白 AI 和载脂蛋白 AII 的水平。 非诺贝酸是非诺贝特的活性代谢产物，非诺贝特是一种第三代贝特类药物衍生物，也是 PPARα 激动剂。PPARα 的激活可调节参与脂质、葡萄糖和氨基酸稳态的基因表达，并通过与 NF-κB 相互作用来抑制炎症基因的表达，从而影响炎症信号通路。既往研究表明，非诺贝酸具有显著的降血糖作用。本研究表明，非诺贝酸不仅可作为降血脂和降血糖药物，还可用于治疗糖尿病并发症，例如高脂血症和炎症，进而导致动脉粥样硬化。然而，仍需进一步研究以确定其体内作用机制以及在具有危险因素的患者中的安全性。作者声明无利益冲突。[2] |
| 分子式 |
C17H15O4CL
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|---|---|
| 分子量 |
318.7516
|
| 精确质量 |
318.065
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| 元素分析 |
C, 64.06; H, 4.74; Cl, 11.12; O, 20.08
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| CAS号 |
42017-89-0
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| 相关CAS号 |
Choline Fenofibrate;856676-23-8;Fenofibric acid (Standard);42017-89-0;Fenofibric acid-d6;1092484-69-9
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| PubChem CID |
64929
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| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
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| 密度 |
1.3±0.1 g/cm3
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| 沸点 |
486.5±35.0 °C at 760 mmHg
|
| 熔点 |
176--179ºC
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| 闪点 |
248.0±25.9 °C
|
| 蒸汽压 |
0.0±1.3 mmHg at 25°C
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| 折射率 |
1.585
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| LogP |
3.86
|
| tPSA |
63.6
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
1
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| 氢键受体(HBA)数目 |
4
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| 可旋转键数目(RBC) |
5
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| 重原子数目 |
22
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| 分子复杂度/Complexity |
405
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| 定义原子立体中心数目 |
0
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| InChi Key |
MQOBSOSZFYZQOK-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C17H15ClO4/c1-17(2,16(20)21)22-14-9-5-12(6-10-14)15(19)11-3-7-13(18)8-4-11/h3-10H,1-2H3,(H,20,21)
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| 化学名 |
2-[4-(4-chlorobenzoyl)phenoxy]-2-methylpropanoic acid
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| 别名 |
Procetofenic acid; 2-(4-(4-Chlorobenzoyl)phenoxy)-2-methylpropanoic acid; 2-[4-(4-chlorobenzoyl)phenoxy]-2-methylpropanoic acid; Trilipix; alpha 1081; LF 178 acid;
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ≥ 100 mg/mL (~313.73 mM)
H2O : ~1 mg/mL (~3.14 mM) |
|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (7.84 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (7.84 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 3.1373 mL | 15.6863 mL | 31.3725 mL | |
| 5 mM | 0.6275 mL | 3.1373 mL | 6.2745 mL | |
| 10 mM | 0.3137 mL | 1.5686 mL | 3.1373 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
| NCT Number | Recruitment | interventions | Conditions | Sponsor/Collaborators | Start Date | Phases |
| NCT00961259 | Completed | Drug: Fenofibric Acid 35 mg Tablet Drug: Fenofibric Acid 35 mg Tablet Drug: Fenofibric Acid 105 mg Tablet |
Healthy | Mutual Pharmaceutical Company, Inc. | 2008-02 | Phase 1 |
| NCT00960570 | Completed | Drug: Efavirenz 600 mg Drug: Efavirenz 600 mg Drug: Fenofibric Acid |
Healthy | Mutual Pharmaceutical Company, Inc. | 2008-02 | Phase 1 |
| NCT00960856 | Completed | Drug: Fenofibric Acid 105 mg Tablet Drug: Fenofibric Acid 105 mg Tablet Drug: Fenofibric Acid 105 mg Tablet Drug: Fenofibric Acid 105 mg Tablet |
Healthy | Mutual Pharmaceutical Company, Inc. | 2007-11 | Phase 1 |
| NCT00961116 | Completed | Drug: Fenofibric Acid (Fibricor™) 105 mg Tablet Drug: Fenofibrate (Tricor®) 145 mg Tablet |
Healthy | Mutual Pharmaceutical Company, Inc. | 2007-10 | Phase 1 |
| NCT01472380 | Completed | Drug: efavirenz Drug: fenofibric acid 105 mg |
Healthy | Mutual Pharmaceutical Company, Inc. | 2011-11 | Phase 1 |
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