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Firategrast(SB-683699)

别名: T-0047; SB 683699;T 0047; SB-683699;T0047; SB683699; Firategrast
目录号: V2856 纯度: ≥98%
COA 产品数据 产品说明书 SDS
Firategrast（以前称为 SB683699；T0047；SB-683699；T-0047）是一种新型、有效、口服生物可利用的 alpha4 beta1/alpha4 beta7 (α4β1/α4β7) 整合素拮抗剂，旨在减少淋巴细胞运输到中枢神经系统 (CNS)。
Firategrast(SB-683699) CAS号: 402567-16-2
产品类别: Integrin
产品仅用于科学研究，不针对患者销售
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产品说明书
产品描述
Firategrast（以前称为 SB683699；T0047；SB-683699；T-0047）是一种新型、有效、口服生物可利用的 alpha4 beta1/alpha4 beta7 (α4β1/α4β7) 整合素拮抗剂，旨在减少淋巴细胞转运至中枢神经系统 (CNS) ）。因此，它被用作治疗多发性硬化症（MS）的药物，多发性硬化症是由白细胞（例如单核细胞、T细胞、B细胞和树突状细胞）迁移到CNS引起的。 Firategrast 可以降低多发性硬化症 (MS) 活动，但可能会损害中枢神经系统免疫监视。 Firategrast治疗与中位脑脊液总数、CD4、CD8和CD19淋巴细胞计数适度下降相关。下降幅度通常较小，表明有足够数量的淋巴细胞可以进入蛛网膜下腔，从而保留中枢神经系统的免疫监视。
生物活性&实验参考方法
靶点
Very Late Antigen-4 (VLA-4, Integrin α4β1, CD49d/CD29) (IC50 = 0.12 μM, VLA-4/VCAM-1 binding inhibition assay; IC50 = 0.18 μM, VLA-4/fibronectin binding inhibition assay) [1]
No significant binding to other integrins (e.g., α5β1, αLβ2, αvβ3) at concentrations up to 10 μM [1]
体外研究 (In Vitro)
Firategrast（0.1–10 µM；1 小时）可显着降低 CLL（慢性淋巴细胞白血病）细胞的粘附力[2]。 Firategrast 是一种有效的 Integrin α4β1 (VLA-4) 抑制剂，IC50 值为 198 nM。它的作用是防止可溶性 VCAM/Fc 嵌合蛋白 (sVCAM-1) 附着在 G2 急性淋巴细胞白血病 (ALL) 细胞上。 CD49d (α4) 和 CD29 (β1) 组成 VLA-4[1][4]。
1. 选择性抑制VLA-4介导的结合：Firategrast (SB-683699)以剂量依赖性方式抑制VLA-4与其配体VCAM-1和纤连蛋白的结合，IC50值分别为0.12 μM和0.18 μM。浓度高达10 μM时，对其他整合素-配体相互作用（α5β1/纤连蛋白、αLβ2/ICAM-1、αvβ3/玻连蛋白）无显著抑制，证实高VLA-4选择性[1]
2. 抑制VLA-4依赖性细胞粘附：Firategrast (SB-683699)（0.01-1 μM）剂量依赖性阻断人CD34+造血干细胞（HSCs）和Jurkat T细胞（VLA-4阳性）与VCAM-1包被板的粘附。0.5 μM剂量下，HSC粘附较溶媒组减少75%，Jurkat细胞粘附减少70%（粘附实验，结晶紫染色）[1]
3. 与CXCR2激动剂协同促进干细胞动员：体外实验中，Firategrast (SB-683699)（0.1 μM）与CXCR2激动剂（0.05 μM）联合使用，使HSCs从骨髓基质细胞层脱落率提高60%，而单独使用Firategrast（SB-683699）为35%，单独使用CXCR2激动剂为25%[1]
体内研究 (In Vivo)
当给予 firategrast（30 mg/kg/天，饮用水中；移植后 2 或 7 天开始，持续 21 天）时，脾脏中的白血病细胞通常会减少[3]。
1. 小鼠造血干细胞动员：C57BL/6小鼠单独给予Firategrast (SB-683699)（10 mg/kg，腹腔注射）或与CXCR2激动剂（5 mg/kg，腹腔注射）联合给药。单剂量联合治疗使外周血CD34+ HSCs数量较溶媒组增加4.2倍，较单独使用Firategrast（SB-683699）增加2.1倍，较单独使用CXCR2激动剂增加1.8倍（流式细胞术分析）[1]
2. 持续动员效应：多剂量治疗（每日一次，连续3天）Firategrast (SB-683699)（10 mg/kg，腹腔注射）+ CXCR2激动剂（5 mg/kg，腹腔注射）使外周血CD34+ HSCs增加5.8倍，在最后一次给药后24小时达峰值，且维持在基线以上48小时[1]
酶活实验
1. VLA-4/VCAM-1结合抑制实验：重组人VLA-4（α4β1）蛋白包被96孔板，加入系列浓度Firategrast (SB-683699)（0.001-10 μM）后，加入生物素标记的VCAM-1配体。37℃孵育1小时后洗涤，加入链霉亲和素偶联辣根过氧化物酶（HRP），TMB底物显色，检测450 nm处吸光度，计算抑制率并通过剂量-反应曲线推导IC50值[1]
2. VLA-4/纤连蛋白结合抑制实验：采用上述VCAM-1结合实验流程，以纤连蛋白（VLA-4配体）替代VCAM-1，测试系列浓度Firategrast (SB-683699)（0.001-10 μM）的抑制活性，确定纤连蛋白结合抑制的IC50值[1]
3. 整合素选择性实验：重组α5β1、αLβ2和αvβ3蛋白包被96孔板，使用各自的生物素标记配体（纤连蛋白、ICAM-1、玻连蛋白）评估交叉反应性。测试Firategrast (SB-683699)（10 μM）的抑制率，证实VLA-4选择性[1]
细胞实验
1. VLA-4依赖性细胞粘附实验：96孔板包被VCAM-1并经BSA封闭，人CD34+ HSCs或Jurkat细胞重悬于实验缓冲液，经Firategrast (SB-683699)（0.01-1 μM）预处理30分钟后加入包被板。37℃孵育1小时后洗涤去除未粘附细胞，固定后结晶紫染色，570 nm处吸光度定量粘附细胞[1]
2. HSC脱落实验：骨髓基质细胞在6孔板中培养至汇合，接种人CD34+ HSCs并粘附24小时后，加入Firategrast (SB-683699)（0.01-0.5 μM）单独或与CXCR2激动剂（0.05 μM）联合处理，4小时后流式细胞术计数上清中脱落的HSCs[1]
动物实验
动物/疾病模型：雌性野生型C57BL/6J小鼠（8-12周龄），移植原代TCL1-tg脾细胞[3]
剂量：30 mg/kg
给药途径：饮用水；每日；移植后第2或7天至第21天
实验结果：显示脾脏中白血病细胞总体减少，并伴有脾脏重量显著减轻。
1. 小鼠造血干细胞动员模型：将6-8周龄C57BL/6小鼠（20-25 g）随机分为4组（每组n=8）：载体对照组（0.9%生理盐水+5% DMSO）、Firategrast (SB-683699) 10 mg/kg（腹腔注射）、CXCR2激动剂 5 mg/kg（腹腔注射）和Firategrast (SB-683699) 10 mg/kg + CXCR2激动剂 5 mg/kg（腹腔注射）。单次给药实验中，药物仅给药一次，24小时后采集外周血。在多剂量实验中，药物每日给药一次，连续给药3天，并在末次给药后24小时采集血液样本。分离外周血单核细胞（PBMC），用抗CD34和抗c-Kit抗体染色，并通过流式细胞术定量CD34+ c-Kit+ HSCs[1]
毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK)
1. 急性毒性：在 C57BL/6 小鼠中，单次腹腔注射高达 50 mg/kg 的 Firategrast (SB-683699)，14 天内未引起显著死亡或严重毒性症状（例如嗜睡、体重减轻、胃肠道不适）[1]
2. 慢性毒性：连续 7 天腹腔注射 Firategrast (SB-683699)（10 mg/kg/天）治疗的小鼠，其体重、血液学参数（白细胞、红细胞、血小板）或肝肾功能（ALT、AST、BUN、肌酐）均未见显著变化[1]
参考文献

[1]. Generation and Characterization of Novel VLA-4 Inhibitors for Stem Cell Mobilization in Combination with a CXCR2 Agonist. Blood (2017) 130 (Supplement 1): 3197.

[2]. Treatment with Ibrutinib Inhibits BTK- and VLA-4-Dependent Adhesion of Chronic Lymphocytic Leukemia Cells In Vivo. Clin Cancer Res. 2015 Oct 15;21(20):4642-51.

[3]. TCL1 transgenic mice as a model for CD49d-high chronic lymphocytic leukemia. Leukemia. 2020 Sep;34(9):2498-2502.

[4]. Aberrant regulation of the integrin very late antigen-4 in systemic lupus erythematosus. Lupus. 2013 Mar;22(3):297-306.
其他信息
菲拉格司特已用于多发性硬化症治疗的临床试验。
1. 菲拉格司特 (SB-683699) 是一种强效且选择性的小分子抑制剂，可抑制极晚期抗原-4 (VLA-4，整合素α4β1)。VLA-4 是一种细胞表面黏附分子，表达于造血干细胞 (HSC)、淋巴细胞和白血病细胞上。菲拉格司特被开发用于干细胞移植中的造血干细胞动员[1]。
2. 其作用机制涉及与 VLA-4 的 α4 亚基竞争性结合，从而阻断其与配体 VCAM-1 (血管细胞黏附分子-1) 和纤连蛋白的相互作用。这会破坏造血干细胞与骨髓基质细胞的黏附，促进其释放到外周血中[1]
3. 临床前研究表明，与CXCR2激动剂具有协同作用，与单药治疗相比，可增强造血干细胞动员的疗效。这种联合治疗策略可能提高用于移植的干细胞采集效率[1]
4. 文献[2]重点关注伊布替尼对慢性淋巴细胞白血病（CLL）中VLA-4依赖性黏附的抑制作用，[3]描述了一种CLL动物模型，[4]讨论了VLA-4在系统性红斑狼疮（SLE）中的调控；这些研究均未提及菲拉格司特（SB-683699）[2][3][4]
5. 菲拉格司特（SB-683699）对VLA-4的高选择性可最大限度地减少与其他整合素相关的脱靶效应，从而有助于其在临床前研究中展现良好的安全性[1]
*注: 文献方法仅供参考, InvivoChem并未独立验证这些方法的准确性
化学信息 & 存储运输条件
分子式
C27H27F2NO6
分子量
499.5
精确质量
499.181
元素分析
C, 64.92; H, 5.45; F, 7.61; N, 2.80; O, 19.22
CAS号
402567-16-2
相关CAS号
402567-16-2
PubChem CID
9935681
外观&性状
White to off-white solid powder
LogP
5.186
tPSA
97.58
氢键供体(HBD)数目
2
氢键受体(HBA)数目
8
可旋转键数目(RBC)
11
重原子数目
36
分子复杂度/Complexity
680
定义原子立体中心数目
1
SMILES
O=C(O)[C@@H](NC(C1=C(F)C=CC=C1F)=O)CC2=CC=C(C3=C(OC)C=C(COCC)C=C3OC)C=C2
InChi Key
YLFZHHDVRSYTKT-NRFANRHFSA-N
InChi Code
InChI=1S/C27H27F2NO6/c1-4-36-15-17-13-22(34-2)24(23(14-17)35-3)18-10-8-16(9-11-18)12-21(27(32)33)30-26(31)25-19(28)6-5-7-20(25)29/h5-11,13-14,21H,4,12,15H2,1-3H3,(H,30,31)(H,32,33)/t21-/m0/s1
化学名
(2S)-2-[(2,6-difluorobenzoyl)amino]-3-[4-[4-(ethoxymethyl)-2,6-dimethoxyphenyl]phenyl]propanoic acid
别名
T-0047; SB 683699;T 0047; SB-683699;T0047; SB683699; Firategrast
HS Tariff Code
2934.99.9001
存储方式

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month
运输条件
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
溶解度数据
溶解度 (体外实验)
DMSO: ≥ 100 mg/mL
Water:N/A
Ethanol: N/A
溶解度 (体内实验)
配方 1 中的溶解度: 0.2 mg/mL (0.40 mM) in 1% SBE-beta-CD (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液; 通过加热和超声助溶。
请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。
制备储备液 1 mg 5 mg 10 mg
1 mM 2.0020 mL 10.0100 mL 20.0200 mL
5 mM 0.4004 mL 2.0020 mL 4.0040 mL
10 mM 0.2002 mL 1.0010 mL 2.0020 mL

1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;

2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;

3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;

4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。

计算器
计算 重置

摩尔浓度计算器可计算特定溶液所需的质量、体积/浓度，具体如下：

  • 计算制备已知体积和浓度的溶液所需的化合物的质量
  • 计算将已知质量的化合物溶解到所需浓度所需的溶液体积
  • 计算特定体积中已知质量的化合物产生的溶液的浓度
使用摩尔浓度计算器计算摩尔浓度的示例如下所示：
假如化合物的分子量为350.26 g/mol，在5mL DMSO中制备10mM储备液所需的化合物的质量是多少？
  • 在分子量（MW）框中输入350.26
  • 在“浓度”框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
  • 在“体积”框中输入5，然后选择正确的单位（mL）
  • 单击“计算”按钮
  • 答案17.513 mg出现在“质量”框中。以类似的方式，您可以计算体积和浓度。
计算 重置

稀释计算器可计算如何稀释已知浓度的储备液。例如，可以输入C1、C2和V2来计算V1，具体如下：

制备25毫升25μM溶液需要多少体积的10 mM储备溶液？
使用方程式C1V1=C2V2，其中C1=10mM，C2=25μM，V2=25 ml，V1未知：
  • 在C1框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
  • 在C2框中输入25，然后选择正确的单位（μM）
  • 在V2框中输入25，然后选择正确的单位（mL）
  • 单击“计算”按钮
  • 答案62.5μL（0.1 ml）出现在V1框中
g/mol
计算 重置

分子量计算器可计算化合物的分子量 (摩尔质量)和元素组成，具体如下：

注：化学分子式大小写敏感：C12H18N3O4  c12h18n3o4
计算化合物摩尔质量（分子量）的说明：
  • 要计算化合物的分子量 (摩尔质量)，请输入化学/分子式，然后单击“计算”按钮。
分子质量、分子量、摩尔质量和摩尔量的定义：
  • 分子质量（或分子量）是一种物质的一个分子的质量，用统一的原子质量单位（u）表示。（1u等于碳-12中一个原子质量的1/12）
  • 摩尔质量（摩尔重量）是一摩尔物质的质量，以g/mol表示。
/
计算 重置

配液计算器可计算将特定质量的产品配成特定浓度所需的溶剂体积 (配液体积)

  • 输入试剂的质量、所需的配液浓度以及正确的单位
  • 单击“计算”按钮
  • 答案显示在体积框中
动物体内实验配方计算器（澄清溶液）
第一步：请输入基本实验信息（考虑到实验过程中的损耗，建议多配一只动物的药量）
第二步：请输入动物体内配方组成（配方适用于不溶/难溶于水的化合物），不同的产品和批次配方组成不同，如对配方有疑问，可先联系我们提供正确的体内实验配方。此外，请注意这只是一个配方计算器，而不是特定产品的确切配方。
+
+
+
计算 重置

计算结果:

工作液浓度： mg/mL；

DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。

体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。

(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
            (2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。

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