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FM-381

别名: FM381; FM-381; FM 381
目录号: V3114 纯度: ≥98%
COA 产品数据 产品说明书 SDS
FM-381 (FM381) 是一种有效、特异性、共价可逆的 JAK3 抑制剂，具有抗炎活性。
FM-381 CAS号: 2226521-65-7
产品类别: JAK
产品仅用于科学研究，不针对患者销售
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Other Forms of FM-381:

  • APN/AKT-IN-1
  • Tubulin/AKT1-IN-1
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纯度/质量控制文件

纯度: ≥98%

COA
MSDS
产品说明书
产品描述
FM-381 (FM381) 是一种有效、特异性、共价可逆的 JAK3 抑制剂，具有抗炎活性。它抑制 JAK，对 JAK3 的 IC50 为 127 pM，选择性分别是 JAK1、JAK2 和 TYK2 的 410、2700 和 3600 倍。 FM-381 针对 JAK3 中守门人位置 +7 处的独特 Cys909。 FM381 对除 JAK3 以外的任何测试激酶的活性均无相关影响（浓度为 100 nM）。在 500 nM 浓度下，FM381 可中度抑制除 JAK3 之外的 11 种其他激酶，残留活性低于 50%。发现 FM-381 在频繁命中的 BRD（BRD4、BRPF、CECR、FALZ、TAF1、BRD9）选择性面板中处于非活性状态。
生物活性&实验参考方法
靶点
The target of FM-381 is Janus Kinase 3 (JAK3). It exhibits picomolar affinity and unprecedented kinome-wide selectivity for JAK3, achieved by covalent reversible targeting of a JAK3-specific cysteine residue and a ligand-induced binding pocket. [1]
体外研究 (In Vitro)
FM-381 在 100 nM 和 500 nM 浓度下针对一组 410 种激酶进行测试。在 100 nM 时，FM-381 对除 JAK3 之外的任何受检激酶的活性均没有明显影响。包括 JAK3 在内的另外 11 种激酶在 500 nM 时被 FM-381 中度抑制，残余活性低于 50%。频繁命中的 BRD（BRD4、BRPF、CECR、FALZ、TAF1、BRD9）的选择性面板显示 FM-381 处于非活性状态。 FM-381 具有特异性 JAK3 信号抑制作用的人类 CD4+ T 细胞。在剂量依赖性 BRET 实验中，FM-381 表现出 100 nM 的表观 EC50。它还可以抑制 100 nM IL2（JAK3/JAK1 依赖性）诱导的 STAT5 磷酸化，但不抑制人 CD4+ T 细胞中独立于 JAK3 的 IL6（JAK1/2/TYK 依赖性）刺激的 STAT3 信号传导，浓度高达 1 µM[1]。
1. 激酶选择性：FM-381对JAK3展现出前所未有的激酶组水平选择性，对JAK3的抑制活性达到皮摩尔级，而对其他JAK亚型（JAK1、JAK2、TYK2）及激酶组中的其他激酶无显著抑制作用[1]
2. 对JAK3介导的细胞因子信号通路的抑制作用：将人CD4⁺ T细胞与不同浓度的FM-381预孵育1小时后，用细胞因子刺激30分钟。FM-381可选择性抑制JAK3介导的细胞因子信号通路：能抑制IL-2（激活JAK3/JAK1）诱导的STAT5磷酸化，以及IL-4（激活JAK3/JAK1）诱导的STAT6磷酸化；但对IL-6（激活JAK2/JAK1/TYK2）诱导的STAT3磷酸化、IFN-α（激活JAK1/TYK2）诱导的STAT1磷酸化无显著影响，体现出对JAK3的高选择性[1]
3. 结合动力学与驻留时间：在表达NanoLuc标记JAK3的HeLa细胞中进行BRET实验，FM-381以剂量依赖方式置换荧光示踪剂。驻留时间实验显示，将表达NanoLuc-JAK3的HeLa细胞与1 μM FM-381平衡后，洗去抑制剂并加入高浓度示踪剂，FM-381的置换过程缓慢，约1小时后达到完全占据对照的BRET水平，表明FM-381与JAK3结合的驻留时间较长。突变体实验（JAK3 R953A、R911A/R953A）显示，两种突变体均保留了FM-381的慢结合动力学特征[1]
酶活实验
1. 共晶结构分析实验：解析FM-381（文献中编号为化合物5）与JAK3的共晶结构，包括非共价结合和共价结合两种形式（PDB：5LWN）。通过2Fₒ − Fc省略电子密度图验证FM-381与JAK3的结合模式，发现FM-381结合于JAK3新的诱导契合结合口袋，该结合过程导致氨基酸侧链（R911、D912、R953）重排，形成独特的精氨酸口袋——这一构象在其他JAK3晶体结构（如PDB：3LXK、4QT1、4QPS等）中未观察到，是FM-381对JAK3具有高选择性的关键结构基础[1]
2. 基于BRET的结合实验：将HeLa细胞转染以表达NanoLuc标记的JAK3，将细胞与不同浓度的FM-381平衡后加入荧光示踪剂，通过检测BRET信号变化反映FM-381置换示踪剂的过程，以此评估FM-381与JAK3的结合亲和力及剂量依赖的相互作用。驻留时间检测时，先将细胞与1 μM FM-381平衡，洗去未结合的抑制剂后加入高浓度示踪剂，记录不同时间点的BRET信号变化，从而确定FM-381在JAK3上的驻留时间[1]
细胞实验
1. 人CD4⁺ T细胞细胞因子信号通路实验：体外分离并培养人CD4⁺ T细胞，将细胞与不同浓度的FM-381（或托法替尼等对照化合物）预孵育1小时，随后分别用IL-2、IL-4、IL-6、IFN-α刺激30分钟。刺激结束后制备细胞裂解物，通过蛋白免疫印迹法（Western blot），利用磷酸化特异性抗体检测STAT5（IL-2诱导）、STAT6（IL-4诱导）、STAT3（IL-6诱导）、STAT1（IFN-α诱导）的磷酸化水平；以肌动蛋白（actin）作为内参，确保上样量一致。实验结果证实FM-381可选择性抑制JAK3介导的STAT蛋白磷酸化[1]
2. HeLa细胞中JAK3突变体结合实验：将HeLa细胞转染以表达NanoLuc标记的JAK3突变体（R953A、R911A/R953A），将细胞与1 μM FM-381平衡后，按照野生型JAK3的BRET实验流程进行洗去和示踪剂置换操作，检测不同时间点的BRET信号，评估FM-381与突变体JAK3的结合动力学。结果证实，由R911、R953形成的诱导契合结合口袋对FM-381的慢结合动力学至关重要，但不影响其与JAK3的核心结合[1]
动物实验


参考文献

[1]. Selective JAK3 Inhibitors with a Covalent Reversible Binding Mode Targeting a New Induced Fit Binding Pocket. Cell Chem Biol. 2016 Nov 17;23(11):1335-1340.
其他信息
1. FM-381 is a novel JAK3 inhibitor with a covalent reversible binding mode, targeting a newly identified induced fit binding pocket of JAK3. It was developed to address the challenge of isoform-selective targeting of JAKs due to the high structural conservation among JAK isoforms [1]
2. The unique mechanism of FM-381 involves concurrent covalent reversible targeting of a JAK3-specific cysteine residue and a ligand-induced binding pocket (formed by rearrangement of R911, D912, R953), which confers unprecedented kinome-wide selectivity and picomolar affinity for JAK3 [1]
3. JAK3 functions are restricted to immune cells, making isoform-selective JAK3 inhibitors like FM-381 valuable for achieving clinically precise anti-inflammatory effects with reduced off-target toxicity. FM-381 is a powerful chemical probe to elucidate JAK3-specific biological functions [1]
*注: 文献方法仅供参考, InvivoChem并未独立验证这些方法的准确性
化学信息 & 存储运输条件
分子式
C24H24N6O2
分子量
428.49
精确质量
428.196
CAS号
2226521-65-7
相关CAS号
N/A
PubChem CID
122197584
外观&性状
Light yellow to yellow solid powder
密度
1.4±0.1 g/cm3
沸点
749.8±70.0 °C at 760 mmHg
闪点
407.3±35.7 °C
蒸汽压
0.0±2.5 mmHg at 25°C
折射率
1.709
LogP
3.77
氢键供体(HBD)数目
1
氢键受体(HBA)数目
5
可旋转键数目(RBC)
4
重原子数目
32
分子复杂度/Complexity
785
定义原子立体中心数目
0
别名
FM381; FM-381; FM 381
HS Tariff Code
2934.99.9001
存储方式

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month
运输条件
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
溶解度数据
溶解度 (体外实验)
DMSO:20 mg/mL (46.7 mM)
Water:< 1mg/mL
Ethanol:2 mg/mL (4.6 mM)
制备储备液 1 mg 5 mg 10 mg
1 mM 2.3338 mL 11.6689 mL 23.3378 mL
5 mM 0.4668 mL 2.3338 mL 4.6676 mL
10 mM 0.2334 mL 1.1669 mL 2.3338 mL

1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;

2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;

3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;

4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。

计算器
计算 重置

摩尔浓度计算器可计算特定溶液所需的质量、体积/浓度，具体如下：

  • 计算制备已知体积和浓度的溶液所需的化合物的质量
  • 计算将已知质量的化合物溶解到所需浓度所需的溶液体积
  • 计算特定体积中已知质量的化合物产生的溶液的浓度
使用摩尔浓度计算器计算摩尔浓度的示例如下所示：
假如化合物的分子量为350.26 g/mol，在5mL DMSO中制备10mM储备液所需的化合物的质量是多少？
  • 在分子量（MW）框中输入350.26
  • 在“浓度”框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
  • 在“体积”框中输入5，然后选择正确的单位（mL）
  • 单击“计算”按钮
  • 答案17.513 mg出现在“质量”框中。以类似的方式，您可以计算体积和浓度。
计算 重置

稀释计算器可计算如何稀释已知浓度的储备液。例如，可以输入C1、C2和V2来计算V1，具体如下：

制备25毫升25μM溶液需要多少体积的10 mM储备溶液？
使用方程式C1V1=C2V2，其中C1=10mM，C2=25μM，V2=25 ml，V1未知：
  • 在C1框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
  • 在C2框中输入25，然后选择正确的单位（μM）
  • 在V2框中输入25，然后选择正确的单位（mL）
  • 单击“计算”按钮
  • 答案62.5μL（0.1 ml）出现在V1框中
g/mol
计算 重置

分子量计算器可计算化合物的分子量 (摩尔质量)和元素组成，具体如下：

注：化学分子式大小写敏感：C12H18N3O4  c12h18n3o4
计算化合物摩尔质量（分子量）的说明：
  • 要计算化合物的分子量 (摩尔质量)，请输入化学/分子式，然后单击“计算”按钮。
分子质量、分子量、摩尔质量和摩尔量的定义：
  • 分子质量（或分子量）是一种物质的一个分子的质量，用统一的原子质量单位（u）表示。（1u等于碳-12中一个原子质量的1/12）
  • 摩尔质量（摩尔重量）是一摩尔物质的质量，以g/mol表示。
/
计算 重置

配液计算器可计算将特定质量的产品配成特定浓度所需的溶剂体积 (配液体积)

  • 输入试剂的质量、所需的配液浓度以及正确的单位
  • 单击“计算”按钮
  • 答案显示在体积框中
动物体内实验配方计算器（澄清溶液）
第一步：请输入基本实验信息（考虑到实验过程中的损耗，建议多配一只动物的药量）
第二步：请输入动物体内配方组成（配方适用于不溶/难溶于水的化合物），不同的产品和批次配方组成不同，如对配方有疑问，可先联系我们提供正确的体内实验配方。此外，请注意这只是一个配方计算器，而不是特定产品的确切配方。
+
+
+
计算 重置

计算结果:

工作液浓度： mg/mL；

DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。

体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。

(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
            (2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。

生物数据图片

  • Co-crystal Structures of JAK3 andCompounds4and5.2016 Nov 17;23(11):1335-1340.

  • FM-381


    Induced Binding Pocket Around R911.2016 Nov 17;23(11):1335-1340.

  • FM-381


    Selective Inhibition of JAK3-Mediated Cytokine Signaling by Compounds4and5.2016 Nov 17;23(11):1335-1340.

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