Gadoteridol   中文名称: 钆特醇

在大鼠海马区，单次脑内注射加多特醇 (1 mM) 会增加 rAAV1 分布 [1]。

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将Gadoteridol与编码绿色荧光蛋白的重组腺相关病毒血清型1（rAAV1-GFP）共同注射到大鼠背侧海马区，与乳酸林格氏溶液对照组相比，显著增加了转基因的分布。具体表现为注射侧海马半球内的平均光学密度（OD）增加了1.5倍，平均阈值以上面积（AAT）增加了2.2倍，分布体积（Vd）增加了1.8倍。在对侧海马区以及注射轨迹附近的皮层区域也观察到GFP分布的增强，表明Gadoteridol促进了病毒载体或其产物的顺行和逆行运输。相比之下，将Gadoteridol与rAAV5-GFP共同注射并未显著改变GFP在注射侧或对侧海马区的分布。[1]

动物/疾病模型： SD（Sprague-Dawley）大鼠（3-5月龄）[1]
剂量： 1 mM/只大鼠
给药途径： 脑内注射一次，与rAAV1或AAV5共同输注
实验结果： AAV1的转导效率提高，但未添加AAV5。

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使用成年Sprague-Dawley大鼠（3-5月龄）。进行脑内注射时，将动物固定于立体定位仪上。钆特醇用乳酸林格氏液稀释至工作浓度。实验组动物配制1 µL钆特醇（Gadoteridol）和1 µL病毒载体（rAAV1-GFP或rAAV5-GFP）的混合物，最终钆浓度为1 mM。对照组动物仅接受1 µL病毒载体与1 µL乳酸林格氏液的混合物。使用输液泵以0.5 µL/min的速率，将2 µL溶液单侧或双侧注入背侧海马。输注后，针头在脑内停留1分钟，然后向上提拉3 mm，再停留4分钟后拔出。[1] 进行行为学评估以评价海马功能。注射后三周进行物体位置记忆（OLM）测试。大鼠接受6分钟的训练，训练中使用两个相同的物体。24小时后进行测试，其中一个物体被移至新的位置。记录探索时间并计算新奇性评分。[1]
在OLM任务两天后进行莫里斯水迷宫（MWM）任务。首先让动物适应可见平台。随后，训练它们五天，使其利用空间线索找到隐藏的水下平台。每天记录动物找到平台的行进距离。在最后一次训练试验后进行探针试验（移除平台），以测量动物在目标象限停留的时间和距离。[1]

吸收、分布和排泄
根据接受单次静脉注射 0.1 mmol/kg 钆特醇的儿科受试者的群体药代动力学模型，2 岁至 6 岁儿科受试者的平均 Cmax 为 0.66 ± 0.21 mmol/L，6 岁至 12 岁儿科受试者的平均 Cmax 为 0.58 ± 0.06 mmol/L，12 岁以上青少年受试者的平均 Cmax 为 0.68 ± 0.12 mmol/L。 2至6岁儿童受试者的平均AUC0-∞为0.74 ± 0.20 mmol/Lh，6至12岁儿童受试者的平均AUC0-∞为0.74 ± 0.09 mmol/Lh，12岁以上青少年受试者的平均AUC0-∞为0.98 ± 0.09 mmol/Lh。药代动力学模拟表明，与成人相比，2岁以下儿童受试者的ProHance半衰期、AUC和Cmax值相似。注射后24小时内，94.4 ± 4.8%（平均值±标准差）的剂量经尿液排出。10小时后，儿童受试者尿液中回收的剂量超过80%。在中度肾功能受损和重度肾功能受损的患者中，分别约有97%和76%的给药剂量在7天和14天内从尿液中排出。
肾功能正常的成年人的血浆分布容积（平均值±标准差）为0.205±0.025 L/kg。注射钆对比剂后，钆会在脑、骨、皮肤和其他器官中停留数月或数年。
钆特醇的肾脏和血浆清除率（分别为1.41±0.33 mL/min/kg和1.50±0.35 mL/min/kg）基本相同，表明其通过肾脏时的消除动力学没有改变，并且该药物主要通过肾脏清除。肾功能正常患者的平均血清钆特醇清除率为 116.14 ± 26.77 mL/min，轻度至中度肾功能损害患者为 37.2 ± 16.4 mL/min，重度肾功能损害患者为 16.0 ± 3.0 mL/min。
……本研究探讨了钆特醇（一种大环非离子型钆络合物）的理化性质，以及其在大鼠和犬体内的药代动力学和生物分布。……大鼠研究采用单次静脉注射 0.1 或 0.35 mmol/kg 的 (153)Gd 标记钆特醇，或每日注射 0.1 mmol/kg，连续 7 天，以检测各器官中残留钆的水平。犬在注射 0.1 mmol/kg 后，进行了非放射性生物分布和排泄研究。注射后，药物迅速从大鼠血液中清除并排出体外，注射后4小时内，超过90%的剂量出现在尿液中。注射后7天和14天，仅在肝脏和骨骼中观察到极低水平的钆；这些水平比注射钆喷酸葡甲胺后报道的水平低2至8倍。 ...在钆特醇和钆喷酸葡甲胺之间观察到的钆长期滞留差异，与已报道的钆大环化合物比线性钆螯合物分子具有更高的体内金属转移抵抗力相一致。
...为了评估钆特醇注射液（0.5 M）的安全性和药代动力学，18名健康男性志愿者被随机分配到六个给药组：0.05、0.1、0.15、0.2、0.25和0.3 mmol/kg钆特醇（0.5 M），进行递增剂量研究。在注射钆特醇前后的特定时间点，采集受试者的体格检查、生命体征、心电图、临床实验室检查结果以及血清和尿液样本。...未观察到与造影剂给药相关的生命体征、体格检查、临床实验室检查值或心电图的显著变化。一名志愿者出现一例不良事件（短暂性荨麻疹），据信与造影剂给药有关。药代动力学数据显示，消除半衰期和分布半衰期与所用剂量无关。平均分布半衰期为 0.20 ± 0.04 小时，平均消除半衰期为 1.57 ± 0.08 小时，超过 94% 的药物在 24 小时内经尿液排出。注射后 24 小时内，94.4 ± 4.8%（平均值 ± 标准差）的剂量经尿液排出。钆特醇不能穿过完整的血脑屏障，因此不会在正常脑组织或具有正常血脑屏障的病变（例如囊肿、成熟的术后瘢痕等）中积聚。然而，血脑屏障的破坏或血管异常会导致钆特醇在肿瘤、脓肿和亚急性梗死等病变中积聚。 ProHance 在各种病变中的药代动力学尚不清楚。
有关钆特醇（共 7 种）的更多吸收、分布和排泄（完整）数据，请访问 HSDB 记录页面。

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代谢/代谢物
钆特醇在体内是否发生生物转化或分解尚不清楚。
钆特醇在体内是否发生生物转化或分解尚不清楚。

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生物半衰期
消除半衰期（平均值 ± 标准差）约为 1.57 ± 0.08 小时。根据接受单次静脉注射0.1 mmol/kg钆特醇的儿科受试者的群体药代动力学模型，2至6岁儿科受试者的平均分布半衰期（t_1/2,α）为0.14 ± 0.04小时，6至12岁儿科受试者为0.18 ± 0.07小时，12岁以上青少年受试者为0.20 ± 0.07小时。平均消除半衰期（t_1/2,β）在2至6岁儿科受试者中为1.32 ± 0.006小时，6至12岁儿科受试者为1.32 ± 0.07小时，12岁以上青少年受试者为1.61 ± 0.19小时。药代动力学模拟结果表明，2岁以下儿童的钆特醇半衰期与成人相似。肾功能受损患者的钆特醇血清半衰期延长。静脉注射 0.1 mmol/kg 钆特醇后，轻度至中度肾功能不全患者（肌酐清除率 30 至 60 mL/min）的消除半衰期为 10.65 ± 0.06 小时，重度肾功能不全且未接受透析的患者（肌酐清除率 10 至 30 mL/min）的消除半衰期为 9.10 ± 0.26 小时。
正常受试者静脉注射钆特醇的药代动力学符合二室开放模型，平均分布半衰期和消除半衰期（以平均值 ± 标准差表示）分别约为 0.20 ± 0.04 小时和 1.57 ± 0.08 小时。
……18 名健康男性志愿者……被随机分配到六个给药组：0.05、0.1、0.15、0.2、0.25 和 1.57 ± 0.08。在递增剂量研究中，给予受试者0.3 mmol/kg的钆特醇（0.5 M）。……药代动力学数据显示，消除半衰期和分布半衰期与所用剂量无关。平均分布半衰期为0.20±0.04小时，平均消除半衰期为1.57±0.08小时……

毒性概述
识别和用途：钆特醇用作磁共振成像 (MRI) 的注射造影剂。人体暴露和毒性：钆基造影剂 (GBCA) 会增加药物清除受损患者发生肾源性系统性纤维化 (NSF) 的风险。除非诊断信息至关重要且无法通过非增强 MRI 或其他方式获得，否则应避免在这些患者中使用 GBCA。NSF 可能导致致命或致残性系统性纤维化，累及皮肤、肌肉和内脏器官。NSF 的风险在以下患者中最高：慢性严重肾脏疾病或急性肾损伤。应筛查患者是否存在急性肾损伤和其他可能降低肾功能的疾病。对于存在慢性肾功能下降风险的患者（60 岁以上、高血压或糖尿病），应通过实验室检查估算肾小球滤过率 (GFR)。对于肾源性系统性纤维化（NSF）高风险患者，请勿超过推荐的ProHance剂量，并在再次给药前留出足够的时间让药物从体内清除。应始终考虑发生不良反应的可能性，包括严重的、危及生命的或致命的过敏反应或心血管反应，或其他特异性反应，尤其是在有已知临床超敏反应史或哮喘或其他过敏性呼吸系统疾病史的患者中。文献报道了一例静脉注射钆特醇期间发生血管迷走神经反应和类过敏反应的病例。体外试验表明，钆特醇在高浓度下与全血孵育时，未显示出溶血的潜力，提示钆特醇在体内引起溶血的可能性很小。动物实验：在小鼠体内，以标准浓度评估了钆喷酸葡甲胺（Magnevist）、钆特醇（ProHance）、钆双胺（Omniscan）和钆维塞胺（Optimark），并与对照组（生理盐水）和常规离子型放射造影剂碘海醇葡甲胺（Renografin 60）进行了比较。在四种磁共振造影剂中，钆喷酸葡甲胺造成的组织损伤最大，而渗透压最低的两种造影剂——钆特醇和钆双胺——在后肢皮下注射后造成的组织损伤最小。在妊娠期间，以10 mmol/kg/天的剂量（相当于人类最大推荐剂量0.3 mmol/kg的33倍，或按mmol/m²比较计算相当于人类剂量的6倍）连续12天给大鼠注射ProHance，结果发现着床后胚胎丢失的发生率增加了一倍。大鼠连续12天每天接受6.0或10.0 mmol/kg剂量的ProHance给药后，其后代自发运动活性增加。在妊娠期，兔子连续13天每天接受6 mmol/kg剂量的ProHance给药（相当于最大推荐人剂量的20倍，或按mmol/m²比较计算相当于人剂量的7倍），结果显示自发性流产和早产的发生率增加。 ProHance在沙门氏菌和大肠杆菌的细菌回复突变试验、小鼠淋巴瘤正向突变试验、测量中国仓鼠卵巢细胞染色体畸变频率的体外细胞遗传学试验以及静脉注射剂量高达5.0 mmol/kg的体内小鼠微核试验中均未显示出遗传毒性活性。

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妊娠和哺乳期影响
◉ 哺乳期用药概述
钆特醇是最稳定的钆造影剂之一，理论上是哺乳期使用最安全的药物之一。多个专业组织制定的指南指出，哺乳期妇女接受含钆造影剂后无需中断哺乳。然而，由于目前尚无关于哺乳期使用钆特醇的已发表经验，因此，尤其是在哺乳新生儿或早产儿时，可能更倾向于选择其他药物。
◉ 对母乳喂养婴儿的影响
截至修订日期，未找到相关的已发表信息。
◉ 对泌乳和母乳的影响
截至修订日期，未找到相关的已发表信息。

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蛋白质结合
目前尚不清楚钆特醇在体内是否发生蛋白质结合。

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非人类毒性值
小鼠静脉注射LD50：11-14 mmol/kg /钆特醇注射/
大鼠静脉注射LD50：>10 mmol/kg /钆特醇注射/

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将钆特醇与rAAV1-GFP共同输注至大鼠海马，并未损害大鼠的空间记忆形成（通过莫里斯水迷走神经刺激评估）。迷宫和物体位置记忆任务。接受Gadoteridol/rAAV1治疗的动物与接受林格氏液/rAAV1治疗的对照组动物在这两项任务中的表现统计学上相似。[1]
组织学分析显示，在海马组织中，除了针道周围轻微的变化外，Gadoteridol与rAAV1或rAAV5共同输注后，未观察到明显的细胞损伤或广泛的星形胶质细胞增生（通过GFAP免疫染色评估）。然而，在Gadoteridol和rAAV5共同注射的海马中观察到Iba1免疫反应性增强，表明小胶质细胞活化，尽管与林格氏液/rAAV5对照组相比，这种增强在分布指标上并不具有统计学意义。[1]
文献指出，输注Gadoteridol可能对已患有肾脏疾病的患者产生不良反应。然而，它也已在动物模型和人体研究中使用，未发现毒性迹象。[1]

[1]. The MRI contrast agent gadoteridol enhances distribution of rAAV1 in the rat hippocampus. Gene Ther. 2013 Dec;20(12):1172-7.

钆特醇是一种大环非离子型钆，可增强脑、脊髓及周围组织的对比度，从而改善血管异常增生或被认为破坏正常血脑屏障的病灶的显影效果（与未增强MRI相比）。它是欧洲药品管理局（EMA）强制要求替代线性钆基造影剂的三种大环钆基造影剂之一，原因是担心钆会在脑内残留。钆特醇最初于1992年获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，并于2020年获得批准用于2岁以下儿童患者。
钆特醇是一种顺磁性造影剂。钆特醇的作用机制是作为磁共振造影剂。

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药物适应症
钆特醇适用于磁共振成像 (MRI)，用于显示成人和儿童患者（包括足月新生儿）脑、脊髓及相关组织中血脑屏障破坏和/或血管异常的病变。它也适用于显示成人患者头颈部的病变。
FDA 标签

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作用机制
钆特醇是一种顺磁性造影剂，因此，当置于磁场中时会产生磁矩。顺磁性造影剂产生的相对较大的磁矩会导致相对较大的局部磁场，从而增强顺磁性造影剂附近水质子的弛豫速率。在 MRI 中，正常和病变脑组织的显影部分取决于射频信号强度的变化，而这种变化是由以下因素引起的：1) 质子密度差异； 2) 自旋-晶格或纵向弛豫时间 (T1) 的差异；以及 3) 自旋-自旋或横向弛豫时间 (T2) 的差异。当置于磁场中时，钆特醇会降低靶组织的 T1 弛豫时间。在推荐剂量下，T1 加权序列中观察到的效果最为显著。

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治疗用途
对比剂
ProHance（钆特醇）注射液适用于成人和 2 岁以上儿童的 MRI 检查，用于显示脑部（颅内病变）、脊柱及相关组织中血管异常的病灶。/美国产品标签包含/
ProHance 适用于成人的 MRI 检查，用于显示头部和颈部的病灶。 /包含于美国产品标签/

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药物警告
/黑框警告/ 警告：肾源性系统性纤维化。钆基造影剂 (GBCA) 会增加药物清除受损患者发生肾源性系统性纤维化 (NSF) 的风险。除非诊断信息至关重要且无法通过非增强磁共振成像 (MRI) 或其他方式获得，否则应避免在这些患者中使用 GBCA。NSF 可能导致致命或致残性系统性纤维化，累及皮肤、肌肉和内脏器官。NSF 的风险在以下患者中最高：慢性严重肾脏疾病（肾小球滤过率 (GFR) <30 mL/min/1.73 平方米）或急性肾损伤。应筛查患者是否存在急性肾损伤和其他可能降低肾功能的疾病。对于存在慢性肾功能下降风险的患者（例如年龄 > 60 岁、高血压或糖尿病），应通过实验室检查估算肾小球滤过率 (GFR)。对于肾源性系统性纤维化 (NSF) 高风险患者，请勿超过推荐的 ProHance 剂量，并在再次给药前留出足够的时间让药物从体内清除。
钆基造影剂 (GBCA) 会增加药物清除受损患者发生肾源性系统性纤维化 (NSF) 的风险。除非诊断信息至关重要且无法通过非增强 MRI 或其他检查方式获得，否则应避免在这些患者中使用 GBCA。GBCA 相关 NSF 风险在慢性重度肾病患者（肾小球滤过率 (GFR) <30 mL/min/1.73 m²）以及急性肾损伤患者中似乎最高。慢性中度肾病患者（GFR 30-59 mL/min/1.73 m²）的风险似乎较低，而慢性轻度肾病患者（GFR 60-89 mL/min/1.73 m²）的风险很小，甚至没有风险。肾源性系统性纤维化 (NSF) 可能导致致命或致残性纤维化，累及皮肤、肌肉和内脏器官。……筛查患者是否存在急性肾损伤和其他可能降低肾功能的疾病。急性肾损伤的特征是肾功能迅速（数小时至数天内）且通常可逆性下降，常见于手术、严重感染、损伤或药物引起的肾毒性。在急性肾损伤的情况下，血清肌酐水平和估算肾小球滤过率 (eGFR) 可能无法可靠地评估肾功能。对于存在慢性肾功能下降风险的患者（例如，年龄 > 60 岁、患有糖尿病或慢性高血压），应通过实验室检查估算 eGFR。可能增加 NSF 风险的因素包括重复使用或使用高于推荐剂量的钆基造影剂 (GBCA) 以及暴露时的肾功能损害程度。记录患者使用的具体 GBCA 及其剂量。对于 NSF 高风险患者，请勿超过推荐的 ProHance 剂量，并在再次给药前留出足够的时间使药物清除。对于接受血液透析的患者，医生可能会考虑在注射钆基造影剂后立即开始血液透析，以促进造影剂的清除。血液透析在预防肾源性系统性纤维化（NSF）方面的作用尚不明确。
应始终考虑发生不良反应的可能性，包括严重的、危及生命的或致命的过敏反应或心血管反应，或其他特异性反应，尤其是在有已知临床超敏反应史或哮喘或其他过敏性呼吸系统疾病史的患者中。
FDA妊娠风险类别：C/风险无法排除。缺乏充分、对照良好的人体研究，动物研究也未显示对胎儿的风险或缺乏相关数据。如果在妊娠期间使用该药物，则存在对胎儿造成伤害的可能性；但潜在益处可能大于潜在风险。/
有关钆特醇（共 19 条）的更多药物警告（完整）数据，请访问 HSDB 记录页面。

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药效学
钆特醇会影响质子弛豫时间，从而影响磁共振信号。信号强度受钆特醇分子的剂量和弛豫率的影响。与所有钆基造影剂一样，钆特醇的弛豫率会随着临床磁共振成像中使用的磁场强度（0.2-3.0T）的增加而降低。血脑屏障破坏或血管异常会导致钆特醇在肿瘤、脓肿和亚急性梗死等病变部位积聚。钆特醇在各种病变中的药代动力学尚不清楚。

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钆特醇是一种常用的磁共振成像（MRI）造影剂，用于监测脑内分子的实时分布，从而可视化脑内不同结构中药物扩散的体积。[1]
本研究探讨了钆特醇作为一种工具，用于增强腺相关病毒（AAV）载体（特别是rAAV1）在大鼠海马中的转导效率（分布），以用于基因递送应用。[1]
研究结论表明，将钆特醇与rAAV1共同输注是一种安全的方法，可以增加病毒载体在海马中的分布，且不会对功能产生有害影响，这可以减少动物模型中靶向较大脑区所需的注射点数量。[1]

C₁₇H₂₈GDN₄O₇

557.68

558.12

120066-54-8

Gadoteridol pentahydrate

60714

White to off-white solid powder

668.2ºC at 760 mmHg

>225ºC

357.9ºC

1.04E-20mmHg at 25°C

101.09

1

11

5

29

471

0

DPNNNPAKRZOSMO-UHFFFAOYSA-K

InChI=1S/C17H32N4O7.Gd/c1-14(22)10-18-2-4-19(11-15(23)24)6-8-21(13-17(27)28)9-7-20(5-3-18)12-16(25)26;/h14,22H,2-13H2,1H3,(H,23,24)(H,25,26)(H,27,28);/q;+3/p-3

2-[4,7-bis(carboxylatomethyl)-10-(2-hydroxypropyl)-1,4,7,10-tetrazacyclododec-1-yl]acetate;gadolinium(3+)

SQ-32692SQ32692 Gd-HP-DO3A

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

H2O : ≥ 280 mg/mL (~502.08 mM)
DMSO :< 1 mg/mL

配方 1 中的溶解度: 100 mg/mL (179.31 mM) in PBS (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液; 超声助溶。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。