| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
GCN2 (IC50 = 2.4 nM)
GCN2iB targets general control nonderepressible 2 kinase (GCN2), a serine/threonine-protein kinase that is involved in the regulation of cellular stress responses. GCN2 is activated by amino acid starvation and other stress signals, leading to phosphorylation of eukaryotic translation initiation factor 2alpha (eIF2alpha) and subsequent inhibition of protein synthesis. GCN2iB acts as an ATP-competitive inhibitor with an IC₅0 of 2.4 nM. By inhibiting GCN2, the compound modulates the integrated stress response. |
|---|---|
| 体外研究 (In Vitro) |
GCN2iB 表现出很强的细胞活性，对 GCN2 的 IC50 值为 2.4 nM。在 468 种激酶中，只有 GCN2 表现出 >99.5% 的抑制率，并且三种激酶（MAP2K5、STK10 和 ZAK）在 1 μM GCN2iB 浓度下表现出很高的激酶选择性，抑制率 >95%[1]。
体外实验表明，GCN2iB 是一种高效且选择性的 GCN2 抑制剂，IC₅0 值为 2.4 nM。它是一种 ATP 竞争性抑制剂。GCN2iB 对 GCN2 的选择性高于 465 种激酶，但其在 1 uM 浓度下也能抑制 MAP2K5、EIF2AK2 和 MAP3K20。该化合物在多种疾病的治疗中具有潜在的应用价值，包括癌症、神经退行性疾病和病毒感染。其强大的抑制活性使其成为研究 GCN2 生物学的重要工具。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
在CCRF-CEM异种移植抗肿瘤活性研究中，单独使用GCN2iB或ASNase均不能显著抑制肿瘤生长。值得注意的是，ASNase和GCN2iB的协同作用产生了显著的抗肿瘤活性（P=0.0002）。在MV-4-11和SU.86.86异种移植瘤中分别观察到了GCN2iB和ASNase的协同作用，表明其具有显著的抗肿瘤活性。即使药物失效后，经ASNase/GCN2iB治疗的肿瘤也未发生显著生长。ASNase和GCN2iB协同作用，产生协同效应，与载体对照组相比，可显著提高生存率[1]。
GCN2iB的体内研究主要集中于评估其在GCN2参与的疾病动物模型中的疗效，例如癌症、神经退行性疾病和病毒感染。作为一种高效且选择性的GCN2抑制剂，其IC₅0值为2.4 nM，该化合物有望在体内对整合应激反应产生显著影响。需要进一步的体内研究来全面表征其药代动力学特性、生物利用度和在各种疾病模型中的疗效。 |
| 酶活实验 |
对于体外酶/受体结合试验，GCN2iB 的评估采用激酶活性测定法，该方法测量 GCN2 介导的 eIF2α 或肽底物的磷酸化。将该化合物与重组 GCN2 激酶和 ATP 在不同浓度下孵育。通过放射性测定法、荧光法或 ELISA 法测量磷酸化水平来定量激酶活性。IC₅0 值由剂量反应曲线确定。可通过动力学分析证实该抑制作用是 ATP 竞争性的。进行针对其他激酶的选择性分析以确认其特异性。
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| 细胞实验 |
在体外细胞实验中，我们使用细胞系测试了GCN2iB，以评估其对GCN2活性和整合应激反应的影响。将细胞培养在合适的培养基中，并用不同浓度的化合物处理。通过Western blotting检测eIF2α磷酸化水平来评估GCN2活性。我们评估了该化合物对蛋白质合成、细胞活力和应激反应通路的影响。此外，我们还使用合适的细胞应激模型进一步研究了其对GCN2依赖性信号传导的影响。
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| 动物实验 |
小鼠：将CCRF-CEM、HPB-ALL、MV-4-11或SU.86.86细胞悬液（1×10⁷个细胞/位点）皮下注射到6周龄雌性SCID小鼠的右侧腹部。肿瘤体积计算公式为：体积 = L×l²×1/2，其中l为垂直距离，L为肿瘤最长直径。同时测量小鼠体重。将肿瘤体积小于200 mm³的小鼠随机分为治疗组（每组5只），以评估抗肿瘤活性。当达到终点或研究结束时，追踪肿瘤进展并处死小鼠。从随机分组后的第二天开始，对携带异种移植瘤的小鼠分别进行腹腔注射或口服GCN2抑制剂（例如GCN2iB，10 mg/kg，每日两次）或天冬酰胺酶（ASNase），疗程分别为7至10天。将对照组和治疗组在治疗过程中肿瘤体积的平均变化进行比较，以确定 T/C (%)，这是抗肿瘤活性的指标[1]。
在体内动物实验中，GCN2iB 可通过多种途径给药，包括灌胃、静脉注射或腹腔注射，具体取决于其溶解度和药代动力学特性。该化合物的疗效可在癌症、神经退行性疾病或病毒感染模型中进行评估。典型的给药方案为 1 至 50 mg/kg。在组织中检测药效学标志物，例如 eIF2α 磷酸化水平。评估疾病进展和生理参数。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
公开文献中对GCN2iB的药代动力学特性描述尚不详尽。作为一种分子量为451.83的小分子，它可能具有良好的口服生物利用度和组织分布。该化合物可溶于DMSO。诸如Cₘₐₓ、Tₘₐₓ、AUC、半衰期和清除率等详细参数需要通过全面的药代动力学研究来确定。该化合物的代谢和排泄途径仍有待进一步阐明。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
由于GCN2iB主要用作研究工具，其毒理学数据有限。作为一种GCN2抑制剂，其毒性取决于GCN2在正常细胞应激反应中的重要性。GCN2参与整合应激反应，抑制GCN2可能会影响细胞对应激的适应。为进一步开发该化合物，需要开展包括急性毒性、重复给药毒性、遗传毒性和心脏毒性评估在内的全面毒理学研究。处理该化合物时应采取适当的安全预防措施。
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| 参考文献 | |
| 其他信息 |
Gcn2蛋白激酶的ATP竞争性抑制剂
GCN2iB 是一种用于研究 GCN2 生物学和开发 GCN2 相关疾病疗法的研究化合物。目前尚未有关于该化合物作为治疗药物的临床试验或监管批准报告。它仅供研究用途，可从多家化学品供应商处获得。该化合物是一种强效的 ATP 竞争性 GCN2 抑制剂，IC₅₀ 为 2.4 nM，在癌症、神经退行性疾病和病毒感染方面具有潜在的应用价值。 |
| 分子式 |
C18H12CLF2N5O3S
|
|---|---|
| 分子量 |
451.8344
|
| 精确质量 |
451.031
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| CAS号 |
2183470-12-2
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| 相关CAS号 |
2183470-12-2; 2183470-13-3 (acetate)
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| PubChem CID |
134814489
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| 外观&性状 |
Off-white to light yellow solid
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| LogP |
2.5
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| tPSA |
129
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
2
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
10
|
| 可旋转键数目(RBC) |
6
|
| 重原子数目 |
30
|
| 分子复杂度/Complexity |
750
|
| 定义原子立体中心数目 |
0
|
| SMILES |
COC1=C(C=C(C=N1)Cl)S(=O)(=O)NC2=C(C(=C(C=C2)F)C#CC3=CN=C(N=C3)N)F
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| InChi Key |
JGHVXJKGYJYWOP-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C18H12ClF2N5O3S/c1-29-17-15(6-11(19)9-23-17)30(27,28)26-14-5-4-13(20)12(16(14)21)3-2-10-7-24-18(22)25-8-10/h4-9,26H,1H3,(H2,22,24,25)
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| 化学名 |
N-[3-[2-(2-aminopyrimidin-5-yl)ethynyl]-2,4-difluorophenyl]-5-chloro-2-methoxypyridine-3-sulfonamide
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| 别名 |
GCN2iB
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO: 15~50 mg/mL (33.2~110.7 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 1.67 mg/mL (3.70 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 16.7 mg/mL澄清的DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；再向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；然后加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 1.67 mg/mL (3.70 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 16.7 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.2132 mL | 11.0661 mL | 22.1322 mL | |
| 5 mM | 0.4426 mL | 2.2132 mL | 4.4264 mL | |
| 10 mM | 0.2213 mL | 1.1066 mL | 2.2132 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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二脱甲基楝酰胺
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