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Inavolisib (GDC-0077)

别名: GDC-0077; RG-6114; GDC 0077; Inavolisib; 2060571-02-8; Itovebi; RG 6114; GDC0077; RG6114 伊那利塞
目录号: V4528 纯度: ≥98%
COA 产品数据 产品说明书 SDS
Inavolisib (RG6114;GDC0077)，摘自专利WO 2017001645 A1，式I，是一种新型、有效、口服生物可利用的PI3抑制剂，具有潜在的抗癌活性。
Inavolisib (GDC-0077) CAS号: 2060571-02-8
产品类别: PI3K
产品仅用于科学研究，不针对患者销售
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纯度: ≥98%

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产品说明书
产品描述
Inavolisib (RG6114; GDC0077)，摘自专利WO 2017001645 A1，式I，是一种新型、有效的、口服生物可利用的PI3K抑制剂，具有潜在的抗癌活性。它通过阻断在癌症中过度活跃的 PI3K 发挥作用。 PI3K 的抑制可阻止 PI3K 介导的信号通路的激活，并导致 PI3K 过表达肿瘤细胞的生长和存活受到抑制。
美国食品药品监督管理局（FDA）于2024年10月10日批准了伊那波利布（Inavolisib，商品名：Itovebi，基因泰克公司生产）联合哌柏西利和氟维司群的新疗法。
该方案适用于治疗内分泌耐药、PIK3CA突变、激素受体（HR）阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性、局部晚期或转移性乳腺癌的成年患者。患者需在完成辅助内分泌治疗后或治疗期间出现复发，且其PIK3CA突变状态需经FDA批准的检测方法确认。
PIK3CA是最常发生突变的致癌基因之一，其编码产生的突变p110α蛋白在肿瘤细胞增殖中起核心作用。靶向PI3K p110α催化亚基的化疗药物已显示出抗肿瘤活性和可控的安全性——其中一些已进入临床使用，如[阿培利司]——但临床前研究表明，抑制PI3K通路会解除负反馈并激活受体酪氨酸激酶信号，从而重新激活该通路并减弱药物活性。较新的PI3K抑制剂，如伊那波利布，旨在减轻这种活性减弱。伊那波利布是一种PI3Kα抑制剂，于2024年10月获FDA批准用于治疗某些晚期乳腺癌患者。2025年2月，它获加拿大卫生部批准用于相同适应症。
伊那波利布是一种激酶抑制剂。其作用机制是作为磷酸肌醇3-激酶α抑制剂。
生物活性&实验参考方法
靶点
PI3Kα (IC50 = 0.038 nM)
体外研究 (In Vitro)
GDC-0077 通过独特的 HER2 依赖性突变体 p110a 降解，有效抑制突变体 PI3K 通路信号传导和细胞活力。 [2]
伊那波利布是一种突变选择性PI3Kα抑制剂，靶向PI3Kα的p110α催化亚基，具体针对其突变形式。PI3Kα是PI3K通路的关键组成部分，该通路由质膜上的受体酪氨酸激酶（RTKs）激活。此通路调控细胞生长、存活和代谢。在非突变情况下，标准PI3K抑制剂对PI3Kα的抑制会导致该通路的初始抑制。然而，反馈机制通常会上调RTK表达，从而导致持续的PI3K信号传导，尽管存在抑制。相比之下，伊那波利布选择性地结合突变型p110α/p85β复合物，触发蛋白酶体介导的突变p110α亚基降解。这种降解破坏了下游信号传导，并阻止了PI3K通路的反馈再激活。通过降解突变型p110α，伊那波利布实现了对PI3K信号传导的持续抑制，特别是在由PI3Kα激活突变驱动的肿瘤中。
体内研究 (In Vivo)
在体内 MTD 下的 GDC-0077 治疗可导致多个 PIK3CA 突变异种移植模型和患者来源的异种移植模型中的肿瘤消退。 [2]
药效学： 关于伊那波利布疗效的暴露-反应关系尚未明确表征。较高的伊那波利布全身暴露与较高发生率的≥2级贫血、≥2级高血糖以及因不良反应导致的伊那波利布剂量调整相关。
伊那波利布是一种磷酸肌醇3-激酶的小分子抑制剂，与其他抗肿瘤药物联合用于治疗选定的局部晚期或转移性乳腺癌成人患者。伊那波利布在治疗期间与血清转氨酶水平的一过性升高相关，但尚未发现其与伴有黄疸的临床明显肝损伤发作有关联。
伊那波利布是一种口服有效的磷酸肌醇3-激酶（PI3K）抑制剂，具有潜在的抗肿瘤活性。给药后，伊那波利布结合并抑制PI3K家族的各种成员，包括催化α亚型PIK3CA中的激活突变。抑制PI3K可防止PI3K介导的信号通路激活，并导致过度表达PI3K的肿瘤细胞的生长和存活受到抑制。PI3K信号通路的失调常与肿瘤发生以及对多种抗肿瘤药物和放疗的耐药性相关。PIK3CA基因编码I类PI3K的p110-α催化亚基，在多种癌细胞类型中经常发生突变，并在癌细胞的生长和侵袭中起关键作用。
伊那波利布是一种小分子药物，其最高临床试验阶段为IV期（针对所有适应症），于2024年首次获批，适应症为乳腺癌，并有3个研究性适应症。
酶活实验
Dorsomorphin diHClide (BML-275 二盐酸盐；化合物 C 二盐酸盐) 是一种有效的、选择性的 ATP 竞争性 AMK 抑制剂，Kiof 109 nM。 Dorsomorphin diHClide 通过靶向 I 型受体 ALK2、ALK3 和 ALK6 抑制 BMP 通路。
细胞实验
结肠癌细胞系中基于 ATP 的细胞活力测定。用 GDC-0077 以梯度浓度处理 24 小时的结肠癌细胞系进行蛋白质印迹，以测量蛋白质 p110a 和 pAKT 信号传导的水平。
动物实验
接种HCC1954肿瘤细胞的雌性NCR裸鼠、接种WHIM20肿瘤细胞的雌性NOD-SCID gamma小鼠、接种HCI-003肿瘤细胞的雌性NOD-SCID gamma小鼠
25 mg/kg
灌胃
药代性质 (ADME/PK)
吸收
inavolisib 的绝对口服生物利用度为 76%。在稳态（大约在第 5 天达到）时，inavolisib 的 AUC 和 Cmax 分别为 1010 hng/mL 和 69 ng/mL。稳态时达到最大血浆浓度的时间 (Tmax) 为 3 小时。
消除途径
口服单剂量放射性标记的 inavolisib 后，49% 的给药剂量从尿液中回收（其中 40% 为原药），48% 从粪便中回收（其中 11% 为原药）。
分布容积
inavolisib 的表观分布容积为 155 升。
清除率
inavolisib 的总清除率为 8.8 L/h。
蛋白结合率
伊那沃利布在血浆中的蛋白结合率为 37%。
代谢/代谢物
伊那沃利布主要通过水解代谢。体外研究表明，它几乎不被 CYP3A 酶代谢。
生物半衰期
伊那沃利布的消除半衰期为 15 小时。
毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK)
肝毒性
在伊那维西布联合帕博西尼和氟维司群治疗晚期或转移性乳腺癌的上市前试验中，肝功能异常较为常见，丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平升高的患者比例为34%，而安慰剂组（帕博西尼联合氟维司群）为29%。这些酶升高通常是短暂的，程度为轻度至中度，且不伴有症状或黄疸。ALT水平超过正常值上限（ULN）5倍的患者比例为3%，而安慰剂组为1.2%。由于伊那维西布始终与其他激酶抑制剂和激素类药物联合使用，因此很难将肝功能异常归因于伊那维西布本身。没有因肝功能异常而停用伊那维西布的病例，也没有出现临床上明显的肝损伤或肝衰竭死亡病例。自inavolisib获批上市以来，尚未有已发表的临床表现为肝损伤伴黄疸的病例报告，但其临床应用经验有限。
可能性评分：E（未经证实但怀疑是罕见的临床表现为肝损伤的原因）。
参考文献

[1]. Cancer Res (2018) 78 (4_Supplement): PD4-14.

[2].Cancer Res (2018) 78 (4_Supplement): PD4-14.
其他信息
Inavolisib (GDC-0077) 正在进行临床试验 NCT03006172（评估 GDC-0077 单药治疗实体瘤患者以及与内分泌和靶向治疗联合治疗乳腺癌患者的安全性、耐受性和药代动力学）。
Inavolisib 是一种口服的磷脂酰肌醇 3-激酶 (PI3K) 抑制剂，具有潜在的抗肿瘤活性。Inavolisib 可结合并抑制 PI3K 家族的多个成员，包括催化亚型 PIK3CA 的激活突变。PI3K 抑制可阻止 PI3K 介导的信号通路激活，从而抑制 PI3K 过表达肿瘤细胞的生长和存活。 PI3K信号通路失调常与肿瘤发生以及肿瘤对多种抗肿瘤药物和放射疗法的耐药性相关。PIK3CA编码I类PI3K的p110-α催化亚基，在多种癌细胞类型中经常发生突变，并在癌细胞生长和侵袭中发挥关键作用。
*注: 文献方法仅供参考, InvivoChem并未独立验证这些方法的准确性
化学信息 & 存储运输条件
分子式
C18H19F2N5O4
分子量
407.3714
精确质量
407.14
元素分析
C, 53.07; H, 4.70; F, 9.33; N, 17.19; O, 15.71
CAS号
2060571-02-8
相关CAS号
2060571-02-8
PubChem CID
124173720
外观&性状
White to yellow solid powder
LogP
1.5
tPSA
112
氢键供体(HBD)数目
2
氢键受体(HBA)数目
8
可旋转键数目(RBC)
5
重原子数目
29
分子复杂度/Complexity
641
定义原子立体中心数目
2
SMILES
C[C@@H](C(=O)N)NC1=CC2=C(C=C1)C3=NC(=CN3CCO2)N4[C@@H](COC4=O)C(F)F
InChi Key
SGEUNORSOZVTOL-CABZTGNLSA-N
InChi Code
InChI=1S/C18H19F2N5O4/c1-9(16(21)26)22-10-2-3-11-13(6-10)28-5-4-24-7-14(23-17(11)24)25-12(15(19)20)8-29-18(25)27/h2-3,6-7,9,12,15,22H,4-5,8H2,1H3,(H2,21,26)/t9-,12-/m0/s1
化学名
(2S)-2-[[2-[(4S)-4-(difluoromethyl)-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]-5,6-dihydroimidazo[1,2-d][1,4]benzoxazepin-9-yl]amino]propanamide
别名
GDC-0077; RG-6114; GDC 0077; Inavolisib; 2060571-02-8; Itovebi; RG 6114; GDC0077; RG6114
HS Tariff Code
2934.99.9001
存储方式

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month
运输条件
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
溶解度数据
溶解度 (体外实验)
DMSO: 81~110 mg/mL (198.8~270 mM)
溶解度 (体内实验)
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.75 mg/mL (6.75 mM) (饱和度未知) in 5% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 50% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。
配方 2 中的溶解度: ≥ 2.75 mg/mL (6.75 mM) (饱和度未知) in 5% DMSO + 95% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。
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配方 3 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (5.11 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.8 mg/mL澄清的DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；再向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；然后加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

配方 4 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (5.11 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100μL 20.8mg/mL澄清的DMSO储备液加入到900μL 20％SBE-β-CD生理盐水中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。
配方 5 中的溶解度: ≥ 0.55 mg/mL (1.35 mM) (饱和度未知) in 1% DMSO 99% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。
制备储备液 1 mg 5 mg 10 mg
1 mM 2.4548 mL 12.2739 mL 24.5477 mL
5 mM 0.4910 mL 2.4548 mL 4.9095 mL
10 mM 0.2455 mL 1.2274 mL 2.4548 mL

1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;

2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;

3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;

4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。

计算器
计算 重置

摩尔浓度计算器可计算特定溶液所需的质量、体积/浓度，具体如下：

  • 计算制备已知体积和浓度的溶液所需的化合物的质量
  • 计算将已知质量的化合物溶解到所需浓度所需的溶液体积
  • 计算特定体积中已知质量的化合物产生的溶液的浓度
使用摩尔浓度计算器计算摩尔浓度的示例如下所示：
假如化合物的分子量为350.26 g/mol，在5mL DMSO中制备10mM储备液所需的化合物的质量是多少？
  • 在分子量（MW）框中输入350.26
  • 在“浓度”框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
  • 在“体积”框中输入5，然后选择正确的单位（mL）
  • 单击“计算”按钮
  • 答案17.513 mg出现在“质量”框中。以类似的方式，您可以计算体积和浓度。
计算 重置

稀释计算器可计算如何稀释已知浓度的储备液。例如，可以输入C1、C2和V2来计算V1，具体如下：

制备25毫升25μM溶液需要多少体积的10 mM储备溶液？
使用方程式C1V1=C2V2，其中C1=10mM，C2=25μM，V2=25 ml，V1未知：
  • 在C1框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
  • 在C2框中输入25，然后选择正确的单位（μM）
  • 在V2框中输入25，然后选择正确的单位（mL）
  • 单击“计算”按钮
  • 答案62.5μL（0.1 ml）出现在V1框中
g/mol
计算 重置

分子量计算器可计算化合物的分子量 (摩尔质量)和元素组成，具体如下：

注：化学分子式大小写敏感：C12H18N3O4  c12h18n3o4
计算化合物摩尔质量（分子量）的说明：
  • 要计算化合物的分子量 (摩尔质量)，请输入化学/分子式，然后单击“计算”按钮。
分子质量、分子量、摩尔质量和摩尔量的定义：
  • 分子质量（或分子量）是一种物质的一个分子的质量，用统一的原子质量单位（u）表示。（1u等于碳-12中一个原子质量的1/12）
  • 摩尔质量（摩尔重量）是一摩尔物质的质量，以g/mol表示。
/
计算 重置

配液计算器可计算将特定质量的产品配成特定浓度所需的溶剂体积 (配液体积)

  • 输入试剂的质量、所需的配液浓度以及正确的单位
  • 单击“计算”按钮
  • 答案显示在体积框中
动物体内实验配方计算器（澄清溶液）
第一步：请输入基本实验信息（考虑到实验过程中的损耗，建议多配一只动物的药量）
第二步：请输入动物体内配方组成（配方适用于不溶/难溶于水的化合物），不同的产品和批次配方组成不同，如对配方有疑问，可先联系我们提供正确的体内实验配方。此外，请注意这只是一个配方计算器，而不是特定产品的确切配方。
+
+
+
计算 重置

计算结果:

工作液浓度： mg/mL；

DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。

体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。

(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
            (2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。

临床试验信息
NCT Number Status Interventions Conditions Sponsor/Collaborators Start Date Phases
NCT04632992 Active
Recruiting		 Drug: Inavolisib
Drug: Alectinib		 Advanced Unresectable Genentech, Inc. January 13, 2021 Phase 2
NCT05646862 Recruiting Drug: Inavolisib
Drug: Alpelisib		 Breast Cancer Hoffmann-La Roche June 7, 2023 Phase 3
NCT04191499 Recruiting Drug: Inavolisib
Drug: Placebo		 Breast Cancer Hoffmann-La Roche January 29, 2020 Phase 2
Phase 3
NCT03006172 Recruiting Drug: Inavolisib
Drug: Fulvestrant		 Breast Cancer
Solid Tumor		 Genentech, Inc. December 13, 2016 Phase 1
生物数据图片

  • GDC-0032 and GDC-0077 have increased potency in PIK3CA-mutant cancer cells. Cancer Discov . 2022 Jan;12(1):204-219.

  • Taselisib- and GDC-0077–induced mutant p110a degradation is dependent on RTK activity. Cancer Discov . 2022 Jan;12(1):204-219.
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