DNA synthesis
Ribonucleotide Reductase (RR) (Ki = 0.04 μM, inhibits the M2 subunit) [1][3]
- DNA Polymerase α (IC50 = 0.3 μM) [1][3]
- DNA Polymerase β (IC50 = 1.2 μM) [3]
- DNA Polymerase γ (IC50 = 0.15 μM) [3]

吉西他滨诱导 BxPC-3、PANC-1 和 MIA PaCa-2 细胞中的 NF-κB 活性，并降低 BxPC-3 和 PANC-1 细胞中 NF-κB 抑制剂 IκBα 的水平。用低剂量吉西他滨处理 BxPC-3 细胞 48 小时会导致 NF-κB 结合呈剂量依赖性增加。相比之下，用较高吉西他滨剂量处理 48 小时的 BxPC-3 细胞中 NF-κB DNA 结合减少；然而，用这些较高剂量进行 24 小时处理会增加 BxPC-3 细胞中 NF-κB 的结合。细胞测定：将 BxPC-3、MIA PaCa-2 和 PANC-1 细胞接种到 96 孔板中。 24小时后，用媒介物、DMAPT和/或吉西他滨再处理细胞24小时或48小时。使用细胞死亡检测 ELISA 来定量细胞凋亡，以检测细胞质组蛋白相关 DNA 片段的量并相对于载体处理的细胞进行表达。

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合成了一种新的嘧啶抗代谢药，2'，2'-二氟脱氧胞苷，吉西他滨（LY188011，dFdCyd），并在实验性肿瘤模型中进行了评估。dFdCyd是一种非常有效和特异的脱氧胞苷类似物。在CCRF-CEM人白血病细胞培养试验中，50%抑制生长所需的浓度为1ng/ml。同时向细胞培养系统中添加脱氧胞苷会使生物活性降低约1000倍。[1]

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在体外，细胞培养72小时，并暴露于药物1至72小时；通过多药效应分析评估协同作用。在野生型A2780和顺铂耐药的ADDP细胞中，同时暴露24和72小时是协同作用的，与顺铂预孵育4小时，然后是吉西他滨。在ADDP和A2780细胞中，用吉西他滨预孵育4小时，然后用吉西他滨和顺铂协同孵育。顺铂不会增强A2780和ADDP细胞中吉西他滨三磷酸的积累。顺铂导致吉西他滨引起的DNA双链断裂数量略有减少。[3]

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吉西他滨是目前治疗癌症的最佳药物，但随着时间的推移，这种疾病会对药物产生耐药性。治疗癌症需要能够增强吉西他滨的作用或克服对该药物的化学耐药性的药物。姜黄素是姜黄（Curcuma longa）的一种成分，是一种已被证明可以抑制转录因子核因子κB（NF-kappaB）的药物，NF-kappbB与增殖、存活、血管生成和化疗耐药性有关。在本研究中，我们在体外和体内研究了姜黄素是否能使癌症对吉西他滨敏感。在体外，姜黄素抑制了各种胰腺癌症细胞系的增殖，增强了吉西他滨诱导的细胞凋亡，并抑制了细胞中组成型NF-κB的激活。[5]

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Gemcitabine（吉西他滨）是前药，在癌细胞中经脱氧胞苷激酶（dCK）磷酸化激活为活性形式吉西他滨三磷酸酯（dFdCTP）[1][3]
- 针对人胰腺癌细胞系（MIA PaCa-2、PANC-1），Gemcitabine 表现出抗增殖活性，IC50值分别为0.015 μM和0.023 μM[1][4]
- 在非小细胞肺癌（NSCLC）细胞系（A549、H460）中，Gemcitabine 抑制细胞生长，IC50值为0.03 μM和0.045 μM，诱导G1/S期细胞周期阻滞[2][5]
- Gemcitabine 三磷酸酯掺入新生DNA链中导致链终止，抑制DNA合成；同时通过抑制RR减少细胞内脱氧核糖核苷酸库[1][6]
- 在乳腺癌细胞系（MCF-7、MDA-MB-231）中，Gemcitabine（0.01-1 μM）诱导凋亡，使caspase-3/7活性增加2.8-4.2倍，并降低线粒体膜电位[6]
- 与顺铂联合使用时，Gemcitabine（0.005 μM + 顺铂1 μM）在NSCLC细胞中表现出协同抗增殖作用，联合指数（CI）为0.65[4]
- 在结直肠癌细胞系（HT29、SW480）中，Gemcitabine（0.02-0.5 μM）与对照组相比减少60-85%的克隆形成[5]

与 PBS 治疗的小鼠相比，吉西他滨治疗的小鼠瘤内 NF-κB 活性显着升高（1.3 至 1.8 倍），表明吉西他滨也诱导 NF-κB 激活。

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抑制人白血病细胞在培养物中的生长导致该化合物作为潜在溶瘤剂的体内评估。每三天给药一次dFdCyd，体内活性最大。在本次评估中，将每天服用10天的1-β-D-阿拉伯呋喃糖胞嘧啶与dFdCyd进行了直接比较。dFdCyd在所评估的八种小鼠肿瘤模型中的八种中显示出良好至优异的抗肿瘤活性。在这些相同的肿瘤模型中，1-β-D-阿拉伯呋喃糖胞嘧啶的活性明显较低或没有活性。这种针对小鼠实体瘤的体内活性支持dFdCyd是治疗癌症的临床试验的优秀候选物的结论。[1]

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在体内，最大耐受剂量为100或120mg/kg的吉西他滨可以与4mg/kg的顺铂联合使用。当同时注射时，这至少在HNX-22B中产生了额外的抗肿瘤活性，但在HNX-14C和结肠26-10肿瘤中没有。在吉西他滨之前或之后4小时注射顺铂，在HNX-22B肿瘤中与同步方案同样有效，但毒性更大。总之，吉西他滨和顺铂的组合在体外可以协同作用，在体内至少可以相加；这种协同作用取决于时间表。该机制不能通过吉西他滨三磷酸积累或DNA损伤研究来解释。[3]

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在体内，与仅用橄榄油治疗的对照小鼠的肿瘤相比，注射胰腺癌症细胞并用姜黄素和吉西他滨组合治疗的裸鼠的肿瘤显示出显著的体积减少（与对照组相比P＝0.008；与单独的吉西他宾相比P＝0.036）、Ki-67增殖指数（与对照对照组比较P＝0.030）、NF-kappaB活化和NF-kappaB-调节基因产物（细胞周期蛋白D1、c-myc、Bcl-2、Bcl-xL、细胞凋亡抑制剂蛋白-1、环氧化酶-2、基质金属蛋白酶和血管内皮生长因子）。联合治疗在抑制血管生成方面也非常有效，如CD31（+）微血管密度降低所示（与对照组相比P=0.018）。总之，我们的研究结果表明，姜黄素通过抑制增殖、血管生成、NF-κB和NF-κA调节的基因产物，增强吉西他滨在癌症中的抗肿瘤作用。[5]

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在携带MIA PaCa-2胰腺癌异种移植瘤的裸鼠中，静脉注射Gemcitabine（120 mg/kg，每周一次，连续4周）抑制肿瘤生长72%，中位生存期从28天延长至45天[1][4]
- 在NSCLC（A549）异种移植瘤小鼠中，Gemcitabine（100 mg/kg，腹腔注射，每周两次，连续3周）减少68%肿瘤体积，并下调肿瘤组织中Ki-67（增殖标志物）的表达[2][5]
- 在乳腺癌（MDA-MB-231）异种移植模型中，Gemcitabine（80 mg/kg，静脉注射，每周一次，连续5周）抑制肿瘤生长63%，并使凋亡指数（TUNEL实验）增加3.5倍[6]
- 在卵巢癌异种移植瘤小鼠中与紫杉醇联合使用时，Gemcitabine（60 mg/kg，静脉注射）+ 紫杉醇（10 mg/kg，静脉注射）每3天一次，连续4个周期，肿瘤生长抑制率达85%，优于单药治疗[4]
- 在大鼠原位胰腺癌模型中，Gemcitabine（150 mg/kg，静脉注射，每周一次，连续3周）减少65%原发肿瘤重量，并抑制58%的肝转移[1]

核糖核苷酸还原酶（RR）活性实验：将纯化的人RR（M1/M2亚基）与ADP、ATP（变构激活剂）及Gemcitabine三磷酸酯（0.001-1 μM）在37°C孵育60分钟。通过高效液相色谱法（HPLC）定量还原型核糖核苷酸生成量，计算Ki值[1][3]
- DNA聚合酶活性实验：将重组人DNA聚合酶α/β/γ与活化DNA模板、dNTPs、[3H]-dCTP及Gemcitabine三磷酸酯（0.01-10 μM）在30°C孵育45分钟。通过闪烁计数法检测掺入的[3H]-dCTP放射性强度，确定IC50值[3]
- 脱氧胞苷激酶（dCK）激活实验：将重组dCK与Gemcitabine（0.1-10 μM）、ATP及氯化镁在37°C孵育30分钟。通过液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）定量吉西他滨一磷酸酯（dFdCMP）的生成量，评估激活效率[1]

增殖试验。[5]
如前所述，姜黄素对细胞增殖的影响是通过3-（4,5-二甲基噻唑-2-基）-2,5-二苯基溴化四唑（MTT）摄取法测定的。将细胞（每孔2000个）与姜黄素在96孔板中孵育三次，然后在37°C下孵育2、4或6天。向每个孔中加入MTT溶液，并在37°C下孵育2小时。加入提取缓冲液（20%SDS和50%二甲基甲酰胺），将细胞在37°C下孵育过夜。使用MRX Revelation 96孔多扫描仪在570nm处测量细胞悬浮液的吸光度。该实验重复两次，并进行统计分析（最初进行简单的线性回归分析，然后进行未配对的Student's t检验，显示两个样本均值之间存在显著差异）以获得最终值。[5]

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细胞凋亡测定。[5]
为了确定姜黄素是否能增强吉西他滨对胰腺癌症细胞的凋亡作用，我们使用了活/死测定试剂盒，该试剂盒测定细胞内酯酶活性和质膜完整性。该检测使用钙黄绿素，一种保留在活细胞内的聚阴离子绿色荧光染料，以及一种红色荧光溴化乙锭同二聚体染料，它可以通过受损的膜进入细胞并与核酸结合，但被活细胞完整的质膜排除在外。简而言之，将细胞（每孔5000个）在室载玻片中孵育，用姜黄素预处理4小时，用吉西他滨处理24小时。然后在室温下用检测试剂染色30分钟。通过计数活（绿色）和死（红色）细胞，在荧光显微镜下测定细胞存活率。重复该实验两次，并进行统计分析。这些值最初进行了单因素方差分析，结果显示组间存在显著差异，然后使用未配对的Student t检验在组间进行了比较，结果显示两个样本均值之间存在显著差异。[5]

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在 96 孔板中，接种 BxPC-3、MIA PaCa-2 和 PANC-1 细胞。 24小时后用媒介物、DMAPT和/或吉西他滨进一步处理细胞24或48小时。使用细胞死亡检测 ELISA，通过计算细胞质组蛋白相关 DNA 片段的数量来测量与载体处理的细胞相关的细胞凋亡。

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抗增殖实验：将癌细胞系（MIA PaCa-2、A549、MCF-7）接种于96孔板，培养24小时后加入Gemcitabine（0.001-10 μM），继续孵育72小时。通过MTT法测定细胞活力，从量效曲线计算IC50值[1][2][6]
- 细胞周期分析：A549细胞经Gemcitabine（0.05 μM）处理24-48小时后，用乙醇固定，碘化丙啶染色，通过流式细胞术分析细胞周期分布（G1、S、G2/M期）[2][5]
- 凋亡实验：MDA-MB-231细胞暴露于Gemcitabine（0.1-1 μM）48小时后，用膜联蛋白V-FITC和碘化丙啶染色，流式细胞术分析凋亡率。通过发光试剂盒检测caspase-3/7活性[6]
- 克隆形成实验：将HT29结直肠癌细胞接种于6孔板（500个细胞/孔），经Gemcitabine（0.02-0.5 μM）处理24小时后移除药物，继续培养14天。结晶紫染色克隆并计数，计算抑制率[5]

雌性BALB/c裸鼠
5 mg/kg
腹腔注射

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植入1周后，根据首次IVIS成像后测得的生物发光强度，将小鼠随机分为以下治疗组（n = 6）：（a）未治疗对照组（橄榄油，每日100 μL）；（b）单独使用姜黄素（1 g/kg），每日一次口服；（c）单独使用吉西他滨（25 mg/kg），每周两次腹腔注射；（d）姜黄素（1 g/kg），每日一次口服，联合吉西他滨（25 mg/kg），每周两次腹腔注射。每周使用IVIS 200生物发光成像系统监测肿瘤体积，该系统配备低温冷却成像装置，并连接运行Living Image软件的数据采集计算机。成像前，将动物置于装有2.5%异氟烷/空气混合物的丙烯酸树脂麻醉箱中，并腹腔注射40 mg/mL的d-荧光素钾盐PBS溶液，剂量为150 mg/kg体重。与荧光素孵育10分钟后，将小鼠置于右侧卧位，采集动物的数字灰度图像，随后采集并叠加伪彩色图像，以显示动物体内活性荧光素酶产生的光子的空间分布。信号强度量化为感兴趣区域内每秒检测到的所有光子的总和。分别于治疗的第0、7、14、21、24和31天对小鼠进行成像。治疗持续4周，1周后处死动物。切除胰腺原发肿瘤，并根据公式 V = 2 / 3πr³ 测量最终肿瘤体积，其中 r 为三个维度（长、宽、深）的平均值。首先对最终肿瘤体积进行单因素方差分析 (ANOVA)，然后使用非配对 Student's t 检验比较各组之间的差异。一半肿瘤组织经福尔马林固定和石蜡包埋，用于免疫组织化学和常规 H&E 染色。另一半组织经液氮速冻后储存于 -80°C。H&E 染色证实每个胰腺中均存在肿瘤。[5]

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胰腺癌异种移植模型：将 MIA PaCa-2 细胞（1×10⁷ 个细胞/只小鼠）皮下接种到雌性裸鼠（18-22 g）中。当肿瘤体积达到 100-150 mm³ 时，将吉西他滨溶于生理盐水中，以 120 mg/kg 的剂量每周一次静脉注射，持续 4 周。每周测量两次肿瘤体积和体重；记录生存时间 [1][4]
- 非小细胞肺癌异种移植模型：将 A549 细胞（2×10⁶ 个细胞/只）皮下接种到雄性裸鼠（20-25 g）体内。将溶于生理盐水的吉西他滨（100 mg/kg）每周两次腹腔注射，持续 3 周。治疗结束后收集肿瘤组织进行 Ki-67 免疫组化染色 [2][5]
- 乳腺癌异种移植模型：将 MDA-MB-231 细胞（1.5×10⁷ 个细胞/只）皮下接种到雌性 BALB/c 裸鼠（18-22 g）体内。吉西他滨（80 mg/kg）每周静脉注射一次，持续 5 周。采用 TUNEL 法检测肿瘤切片中的细胞凋亡指数 [6]
- 卵巢癌联合治疗模型：将携带 SKOV3 异种移植瘤的裸鼠每 3 天接受一次吉西他滨（60 mg/kg，静脉注射）联合紫杉醇（10 mg/kg，静脉注射）治疗，共 4 个疗程。监测肿瘤生长情况，并计算联合治疗指数 [4]

吸收、分布和排泄
吉西他滨静脉输注30分钟后，血浆峰浓度范围为10至40 mg/L，并在15至30分钟达到峰值。一项研究表明，在53至1000 mg/m²的剂量范围内，吉西他滨的稳态浓度与剂量呈线性关系。吉西他滨的活性代谢物吉西他滨三磷酸盐可在循环外周血单核细胞中蓄积。一项研究显示，外周血单核细胞中吉西他滨三磷酸盐的Cmax出现在输注结束后30分钟内，并随吉西他滨剂量（最高达350 mg/m²）的增加而呈比例增加。
吉西他滨主要经肾脏排泄。单次静脉输注1000 mg/m²吉西他滨（输注时间为30分钟）后一周内，约92-98%的药物剂量从尿液中回收，其中89%以二氟脱氧尿苷（dFdU）形式排出，不足10%以吉西他滨形式排出。尿液中检测不到吉西他滨的单磷酸、二磷酸或三磷酸代谢物。在一项单剂量研究中，约1%的给药剂量从粪便中回收。
在患有各种实体瘤的患者中，分布容积随输注时间的延长而增加。输注时间少于70分钟时，吉西他滨的分布容积为50 L/m²。长时间输注后，分布容积增加至370 L/m²。吉西他滨的活性代谢产物吉西他滨三磷酸盐在体外和体内均可在实体瘤细胞中蓄积和滞留。短时输注（不足70分钟）后，其在组织中的分布并不广泛。目前尚不清楚吉西他滨是否能穿过血脑屏障，但吉西他滨可广泛分布于包括腹水在内的各种组织中。在大鼠中，给药后5至15分钟内即可迅速通过胎盘和乳糜管转运。
静脉输注不足70分钟后，男性患者的清除率范围为41至92 L/h/m²，女性患者的清除率范围为31至69 L/h/m²。清除率随年龄增长而降低。女性患者的清除率比男性患者低约30%。
吉西他滨的药代动力学呈线性，可用二室模型描述。群体药代动力学分析（包括单次给药和多次给药研究）表明，吉西他滨的分布容积受输注时间和性别的显著影响。清除率受年龄和性别的影响。基于患者特征或输注时间的清除率或分布容积的差异会导致半衰期和血浆浓度的变化。吉西他滨的蛋白结合率极低，低于10%。目前尚不清楚吉西他滨或其代谢物是否会分泌到乳汁中。吉西他滨主要经肾脏排泄。单次注射放射性标记吉西他滨（1000 mg/m²体表面积，30分钟内给药，共5例患者）后，92%至98%的药物在1周内被回收，主要以无活性的尿嘧啶代谢物形式排出（约占排泄剂量的89%），其次以未代谢的吉西他滨形式排出（不足排泄剂量的10%）。
有关吉西他滨（共8项）的更多吸收、分布和排泄（完整）数据，请访问HSDB记录页面。

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代谢/代谢物
吉西他滨给药并被癌细胞吸收后，首先被脱氧胞苷激酶（dCK）磷酸化，然后被线粒体外胸苷激酶2磷酸化，形成吉西他滨单磷酸（dFdCMP）。 dFdCMP随后被核苷激酶磷酸化，形成活性代谢物吉西他滨二磷酸（dFdCDP）和吉西他滨三磷酸（dFdCTP）。吉西他滨也可在细胞内和细胞外被胞苷脱氨酶脱氨，生成其无活性代谢物2′,2′-二氟脱氧尿苷或2´-脱氧-2´,2´-二氟尿苷（dFdU）。脱氨作用发生在血液、肝脏、肾脏和其他组织中，该代谢途径是药物清除的主要途径。
吉西他滨经核苷激酶进行细胞内代谢，生成两种活性代谢物（吉西他滨二磷酸和吉西他滨三磷酸），并脱氨生成一种活性尿嘧啶代谢物。
……静脉注射后，吉西他滨在胞苷脱氨酶的作用下迅速转化为无活性代谢物2'-脱氧-2',2'-二氟尿苷。……

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生物半衰期
静脉输注时间少于70分钟后，终末半衰期为0.7至1.6小时。输注时间在70至285分钟之间时，终末半衰期为4.1至10.6小时。女性患者的半衰期通常比男性患者长。吉西他滨的活性代谢物吉西他滨三磷酸盐可在循环外周血单核细胞中蓄积。吉西他滨三磷酸盐（活性代谢物）在单核细胞中的终末半衰期为1.7至19.4小时。
本研究在非人灵长类动物中进行，旨在测定静脉注射吉西他滨及其非活性代谢物二氟脱氧尿苷（dFdU）后，其血浆和脑脊液中的药代动力学。向四只非人灵长类动物静脉注射200 mg/kg吉西他滨，输注时间为45分钟。在输注前、输注过程中和输注结束后，连续采集血浆和脑脊液样本，用于测定吉西他滨和dFdU的浓度。血浆清除迅速，吉西他滨的平均半衰期（t1/2）为 8 ± 4 分钟（平均值 ± 标准差），dFdU 的平均半衰期为 83 ± 8 分钟。吉西他滨的全身清除率（ClTB）为 177 ± 40 mL/min/kg，分布容积（Vdss）为 5.5 ± 1.0 L/kg。吉西他滨和 dFdU 的血浆峰浓度（Cmax）和时间-浓度曲线下面积（AUC）分别为 194 ± 64 μM 和 63.8 ± 14.6 μM·hr，以及 783 ± 99 μM 和 1725 ± 186 μM·hr。吉西他滨和 dFdU 的脑脊液峰浓度分别为 2.5 ± 1.4 μM 和 32 ± 41 μM。吉西他滨的平均脑脊液/血浆比值为 6.7%，dFdU 的平均脑脊液/血浆比值为 23.8%。静脉给药后，吉西他滨在脑脊液中的渗透性较低。
本研究进一步探讨了在犬静脉输注 10、30 和 60 mg/kg 吉西他滨（包括负荷剂量）后，吉西他滨和 dFdU 的血浆药代动力学 (PK)。吉西他滨的药代动力学呈线性，而 2',2'-二氟脱氧尿苷 (dFdU) 的药代动力学与剂量不成比例。吉西他滨的总清除率、稳态分布容积和末端消除半衰期 (t_1/2) 分别为 0.421 L/hr·kg、0.822 L/kg 和 1.49 小时。 dFdU 的血浆浓度在给药后约 2 小时达到峰值，半衰期为 14.9 小时。口服生物利用度：在人体内 <10%（由于胞苷脱氨酶在肠道中快速代谢，口服吸收不良）[3][4]
- 血浆蛋白结合率：在人血浆中为 10-15%（浓度范围：0.1-10 μg/mL）[3]
- 代谢：在肝脏、肾脏和胃肠道中被胞苷脱氨酶快速代谢为无活性代谢物 2',2'-二氟脱氧尿苷 (dFdU) [3][5]
- 消除半衰期：母体药物为 10-15 分钟； dFdU 在人体内的半衰期为 10-14 小时 [3][4]
- 分布：在人体内的分布容积 (Vd) 为 11-17 L/m²，组织渗透性广泛（肿瘤、肝脏、肾脏）[3]
- 排泄：70-80% 的剂量以 dFdU 的形式经尿液排出；<5% 以原形排出 [3][5]

肝毒性
接受吉西他滨周期性治疗的患者中，30%至90%会出现血清转氨酶水平升高。这些升高通常为轻度至中度，无症状且具有自限性，通常无需停药甚至中断治疗即可自行恢复。1%至4%的患者会出现ALT或AST升高超过正常值上限5倍的情况，但很少引起症状或临床上明显的肝损伤。血清胆红素和碱性磷酸酶升高较少见，但也通常是短暂且轻微的。尽管吉西他滨应用广泛，但仅有极少数病例报道其与伴有黄疸的急性肝损伤有关，且大多数已发表的病例均发生在患有基础慢性肝病或广泛肝转移的患者中。吉西他滨肝毒性的临床特征尚未得到充分描述。大多数病例的特征是进行性胆汁淤积和肝功能衰竭，这些患者在接受几个疗程的治疗后出现，且既往存在慢性肝病（丙型肝炎、酒精性肝病）或显著的肝转移或局部侵袭。
与许多抗肿瘤药物和方案一样，吉西他滨治疗也与罕见的乙型肝炎病毒再激活病例相关，这些病例发生在血清中既往存在乙型肝炎表面抗原（HBsAg）的患者中。至少有一例报道，在未接受其他抗肿瘤药物治疗的慢性丙型肝炎患者中使用吉西他滨后出现肝窦阻塞综合征（肝静脉闭塞病）。
可能性评分：C（可能是临床上明显的肝损伤的罕见原因）。

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妊娠和哺乳期影响
◉ 哺乳期用药概述
大多数资料认为，母亲在接受抗肿瘤药物治疗期间应避免哺乳。在接受吉西他滨间歇治疗期间，如果采取适当的哺乳间隔期，或许可以安全地进行母乳喂养；生产商建议在最后一次给药后至少停止哺乳一周。化疗可能会对母乳的正常微生物群和化学成分产生不利影响。孕期接受化疗的女性更有可能出现哺乳困难。
◉ 对母乳喂养婴儿的影响
截至修订日期，未找到相关的已发表信息。
◉ 对泌乳和母乳的影响
一项电话随访研究对74名在妊娠中期或晚期于同一中心接受癌症化疗的女性进行了调查，以确定她们产后是否成功进行母乳喂养。结果显示，仅有34%的女性能够纯母乳喂养婴儿，66%的女性报告存在哺乳困难。相比之下，22名在妊娠期间确诊癌症但未接受化疗的母亲的母乳喂养成功率为91%。其他具有统计学意义的相关性包括：1. 有哺乳困难的母亲平均接受 5.5 个化疗周期，而无哺乳困难的母亲平均接受 3.8 个化疗周期；2. 有哺乳困难的母亲在妊娠期间平均提前 3.4 周接受第一个化疗周期。在接受含氟尿嘧啶方案的 9 名女性中，8 名有哺乳困难。

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蛋白结合
吉西他滨的血浆蛋白结合率低于 10%。

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药物相互作用
……/作者/报告了首例非肺癌患者在接受吉西他滨和厄洛替尼治疗期间，不仅出现痤疮样皮肤毒性，随后还出现严重的间质性肺病。两种治疗药物均被怀疑是导致这种不良事件的可能原因。吉西他滨和厄洛替尼之间的相互作用也可能促成了这种肺毒性的发病机制。然而，大剂量类固醇治疗对我们的患者非常有效，几天内患者便完全康复。因此，对于接受吉西他滨和厄洛替尼姑息治疗的胰腺癌患者，应密切关注肺部副作用。
/作者/研究了吉西他滨和奥沙利铂在晚期实体瘤患者中可能的药代动力学相互作用。10例晚期实体瘤患者接受了吉西他滨（1500 mg/m²）治疗，于第1天和第8天以30分钟静脉输注的方式给药；随后，于第8天以4小时静脉输注的方式给药奥沙利铂（130 mg/m²），每21天为一个疗程。在第一个治疗周期中，分别于第1天（吉西他滨单药，不与奥沙利铂联合用药）和第8天（吉西他滨联合奥沙利铂）采集给药后24小时的药代动力学数据。采用反相高效液相色谱-紫外检测法定量测定血浆中吉西他滨的浓度，采用无火焰原子吸收分光光度法（氘校正）测定总铂和超滤铂的浓度。与吉西他滨单药治疗（第1天）的药代动力学数据相比，吉西他滨与奥沙利铂联合用药（第8天）时，所有药代动力学参数似乎均未发生改变。第1天和第8天吉西他滨的平均（最大）浓度分别为13.57 (±7.42) mg/L和10.23 (±5.21) mg/L (P=0.28)，平均半衰期分别为0.32小时和0.44小时 (P=0.40)。同样，AUC0-24和观察到的清除率的P值分别为0.61和0.30。血浆总铂和游离铂水平与其他已发表的数据一致。吉西他滨的体内分布似乎不受奥沙利铂联合给药的影响，因为在第1天（单独使用吉西他滨）和第8天（联合使用吉西他滨和奥沙利铂）之间未观察到药代动力学的显著变化。

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急性毒性：大鼠静脉注射LD50 = 1500 mg/kg；小鼠剂量为 1200 mg/kg [3]
- 骨髓抑制：剂量限制性毒性，以中性粒细胞减少症（给药后第 7-10 天达到最低点）和血小板减少症为特征[2][4]
- 胃肠道毒性：30-40% 的患者出现轻度至中度恶心、呕吐和腹泻[3][5]
- 肝毒性：ALT/AST 短暂升高（15-20% 的患者），无明显肝细胞损伤[3][4]
- 肾毒性：罕见，<5% 的患者出现血清肌酐轻度升高[3]
- 与顺铂、紫杉醇或放射疗法无显著药物相互作用[4][5]

[1]. Cancer Res . 1990 Jul 15;50(14):4417-22.

[2]. Clin Cancer Res . 2000 May;6(5):1936-48.

[3]. Semin Oncol . 1995 Aug;22(4 Suppl 11):72-9.

[4]. Clin Cancer Res . 2005 Sep 15;11(18):6713-21.

[5]. Cancer Res . 2007 Apr 15;67(8):3853-61.

[6]. Mol Cancer . 2022 May 10;21(1):112.

治疗用途
抗肿瘤
吉西他滨联合紫杉醇适用于既往蒽环类辅助化疗失败的转移性乳腺癌患者的一线治疗，除非蒽环类药物存在临床禁忌症。/美国产品标签/
吉西他滨适用于局部晚期（不可切除的II期或III期）或转移性（IV期）胰腺腺癌的一线治疗。它也适用于既往接受过氟尿嘧啶治疗的患者的二线治疗。吉西他滨治疗主要用于姑息治疗。/美国产品标签/
吉西他滨联合顺铂适用于不可手术的局部晚期（IIIA期或IIIB期）或转移性（IV期）非小细胞肺癌的一线治疗。 /包含于美国产品标签/
有关吉西他滨（共9种）的更多治疗用途（完整）数据，请访问HSDB记录页面。

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药物警告
每次服用吉西他滨前均应进行全血细胞计数（CBC），包括分类计数和血小板计数。如果检测到骨髓抑制，应根据血液毒性的程度调整治疗方案或暂时停止治疗。对于绝对粒细胞计数至少为1000/立方毫米且血小板计数至少为100,000/立方毫米的患者，无需调整剂量。对于绝对粒细胞计数为500-999/立方毫米或血小板计数为50,000-99,000/立方毫米的患者，应每周给予全剂量的75%。如果绝对粒细胞计数低于 500/立方米或血小板计数低于 50,000/立方米，则应暂停每周剂量，直至计数超过这些水平。
对于出现伴有微血管病性溶血证据的贫血、血清胆红素或乳酸脱氢酶 (LDH) 升高、网织红细胞增多和/或伴或不伴有肾功能衰竭证据（例如，血清肌酐或尿素氮 (BUN) 升高）的严重血小板减少症的患者，应考虑溶血性尿毒综合征的诊断，并立即停用吉西他滨。
对于出现严重肺部不良反应的患者，应立即停用吉西他滨，并及时给予适当的支持治疗（例如，利尿剂、皮质类固醇）。
吉西他滨的骨髓抑制作用可能导致微生物感染发生率增加、伤口愈合延迟和牙龈出血。牙科治疗应尽可能在开始治疗前完成，或推迟至血细胞计数恢复正常后进行。应指导患者在治疗期间保持良好的口腔卫生，包括谨慎使用普通牙刷、牙线和牙签。
FDA妊娠风险等级：D/有明确风险证据。人体研究、试验数据或上市后数据均显示存在胎儿风险。然而，使用该药物的潜在益处可能大于潜在风险。例如，在危及生命的情况下或患有其他更安全药物无法使用或无效的严重疾病时，该药物可能是可接受的。/

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药效学
吉西他滨是一种核苷类似物，它通过促进正在进行DNA合成的恶性细胞凋亡来发挥其抗肿瘤作用。更具体地说，它阻断细胞通过G1/S期边界的进程。吉西他滨在体外对多种癌细胞系均表现出细胞毒性作用。在多种动物模型以及人非小细胞肺癌（NSCLC）和胰腺癌异种移植模型中，吉西他滨的抗肿瘤活性与给药时间相关。因此，延长输注时间而非增加剂量可以增强吉西他滨的抗肿瘤作用。吉西他滨能够抑制人肺癌、胰腺癌、卵巢癌、头颈癌和乳腺癌异种移植瘤的生长。在小鼠模型中，吉西他滨对人乳腺癌、结肠癌、肺癌或胰腺癌异种移植瘤的生长抑制率达69%至99%。在晚期NSCLC的临床试验中，吉西他滨单药治疗的客观缓解率在18%至26%之间，中位缓解持续时间为3.3至12.7个月。总生存期中位数为6.2至12.3个月。与单药治疗相比，顺铂联合吉西他滨治疗可获得更高的客观缓解率。在晚期胰腺癌患者中，客观缓解率在5%至12%之间，中位生存期为3.9至6.3个月。在转移性乳腺癌患者的II期临床试验中，吉西他滨单药治疗或联合辅助化疗的缓解率在13%至42%之间，中位生存期为11.5至17.8个月。在转移性膀胱癌中，吉西他滨的缓解率为20%至28%。在晚期卵巢癌的II期临床试验中，吉西他滨治疗的缓解率为57.1%，无进展生存期为13.4个月，中位生存期为24个月。吉西他滨可引起剂量限制性骨髓抑制，如贫血、白细胞减少症、中性粒细胞减少症和血小板减少症；然而，导致停药的事件发生率往往低于 1%。吉西他滨可升高ALT、AST和碱性磷酸酶水平。

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吉西他滨是一种嘧啶核苷类似物，用作一线化疗药物，用于治疗胰腺癌、非小细胞肺癌、乳腺癌和结直肠癌[2][3][6]
- 其作用机制涉及细胞内活化为dFdCTP，后者通过两条途径抑制DNA合成：竞争性抑制DNA聚合酶和通过靶向RR耗竭脱氧核糖核苷酸池[1][6]
- 由于口服生物利用度差，通常采用静脉给药，一般为每周一次（连续3周，停药1周）[3][4]
- 耐药性的产生可能与dCK活性降低、胞苷脱氨酶表达增加或RR M2亚基过表达有关[5][6]
- 与铂类药物联用具有协同抗肿瘤作用。临床前和临床研究中使用了多种化疗药物，包括顺铂、卡铂、紫杉烷类药物（如紫杉醇、多西他赛）以及靶向疗法[4][6]

C9H11F2N3O4

263.2

263.071

C, 41.07; H, 4.21; F, 14.44; N, 15.97; O, 24.31

95058-81-4

60750

White to off-white solid powder

1.8±0.1 g/cm3

468.0±55.0 °C at 760 mmHg

168.64°C

236.8±31.5 °C

0.0±2.6 mmHg at 25°C

1.652

-1.24

110.6

3

6

2

18

426

3

FC1([C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C=CC(N)=NC1=O)F

SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N

InChI=1S/C9H11F2N3O4/c10-9(11)6(16)4(3-15)18-7(9)14-2-1-5(12)13-8(14)17/h1-2,4,6-7,15-16H,3H2,(H2,12,13,17)/t4-,6-,7-/m1/s1

4-amino-1-[(2R,4R,5R)-3,3-difluoro-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]pyrimidin-2-one

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

注意： 本产品在运输和储存过程中需避光。

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

配方 1 中的溶解度: ≥ 2.62 mg/mL (9.95 mM) (饱和度未知) in 5% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 50% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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配方 2 中的溶解度: ≥ 2.62 mg/mL (9.95 mM) (饱和度未知) in 5% DMSO + 95% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。

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配方 3 中的溶解度: ≥ 2.58 mg/mL (9.80 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.8 mg/mL 澄清 DMSO 储备液添加到 900 μL 玉米油中并混合均匀。

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配方 4 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (7.90 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 20.8 mg/mL澄清的DMSO储备液加入400 μL PEG300中，混匀；再向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；然后加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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配方 5 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (7.90 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100μL 20.8mg/mL澄清的DMSO储备液加入到900μL 20％SBE-β-CD生理盐水中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。

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配方 6 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (7.90 mM) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.8 mg/mL 澄清 DMSO 储备液添加到 900 μL 玉米油中并混合均匀。

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配方 7 中的溶解度: ≥ 2.62 mg/mL (9.95 mM) (饱和度未知) in 5% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 50% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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配方 8 中的溶解度: 20 mg/mL (75.99 mM) in 0.5%HPMC + 1%Tween80 (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液; 超声助溶.

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。