| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| 500mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
GM1 ( IC50 = 14 nM ); glucosylceramide (GlcCer) synthase; GL1 synthase; glucosylceramide synthase
Genz-123346 targets glucosylceramide synthase (GCS), also known as GL1 synthase, which is a key enzyme in the glycosphingolipid biosynthesis pathway. By inhibiting GCS, it blocks the conversion of ceramide to glucosylceramide, thereby reducing the production of downstream glycosphingolipids such as GM1, GM3, and Gb3. This inhibition has downstream effects on cellular signaling pathways, including the Akt-mTOR pathway, as evidenced by reduced phosphorylation of Akt and ribosomal protein S6 in treated cells. The compound also acts as a substrate for multi-drug resistance efflux pumps such as P-glycoprotein (P-gp, ABCB1). |
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| 体外研究 (In Vitro) |
暴露于无毒浓度的Genz-123346和其他GCS抑制剂的细胞可以增强细胞毒性抗癌药物杀伤肿瘤细胞的能力。Genz-123346和其他一些GCS抑制剂是耐多种药物的外排泵（如P-gp（ABCB1、gP-170））的底物。Genz-123346在过表达P-gp或内源性表达P-gp的细胞系中表现出化疗增敏作用的主要原因是其对P-gp功能的影响[2]。Genz-123346（Genz）是一种自噬通量增强剂[3]。体外实验表明，Genz-123346抑制GM1神经节苷脂合成的IC50值为14 nM，其效力显著高于IC50值为32 µM的GCS抑制剂miglustat。在经基因工程改造过表达P-糖蛋白（P-gp）或天然表达P-gp的细胞系中，Genz-123346的化疗增敏作用主要归因于其对P-gp功能的影响。在无毒浓度下，将细胞暴露于Genz-123346和其他GCS抑制剂可增强细胞毒性抗癌药物对肿瘤细胞的杀伤作用。Genz-123346还能促进自噬通量。它不抑制α-葡萄糖苷酶或葡糖脑苷脂酶，对1-O-酰基神经酰胺合成酶的活性影响甚微。
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| 体内研究 (In Vivo) |
Genz-123346 可降低 Zucker 糖尿病肥胖大鼠的血糖和糖化血红蛋白 (A1C) 水平，并增强其葡萄糖耐量。此外，该药物治疗维持了动物的胰岛素分泌能力，并阻止了胰岛β细胞功能的丧失。Genz-123346 治疗可使饮食诱导的肥胖小鼠的 A1C 水平恢复正常，并增强其葡萄糖耐量。该药物在小鼠体内的口服生物利用度为 10%，在大鼠体内为 30%，血浆半衰期为 30 至 60 分钟[1]。Genz-123346 治疗以剂量依赖的方式降低肾脏中葡萄糖神经酰胺 (GlcCer) 和糖化血红蛋白 3 (GM3) 的水平，从而有效抑制囊性疾病。研究发现，Genz-123346 对 Akt-mTOR 信号通路具有直接作用，可降低 Akt 和核糖体蛋白 S6 的磷酸化水平[4]。
在体内，对 Zucker 糖尿病肥胖大鼠口服 Genz-123346 可显著降低血糖和糖化血红蛋白 (HbA1c) 水平，并增强葡萄糖耐量。该药物治疗还保护了胰岛 β 细胞功能并维持了胰岛素分泌能力。在饮食诱导的肥胖小鼠中，Genz-123346 可使 HbA1c 水平恢复正常并改善葡萄糖耐量。在用 Genz-123346（最终浓度为 0.11%，溶于普通饲料）治疗两周的野生型小鼠中，肾脏 Gb3 水平较对照组小鼠降低了约 50%。该化合物还能剂量依赖性地降低肾脏 GlcCer 和 GM3 水平，从而有效抑制多囊肾病小鼠模型中的囊性病变。 |
| 酶活实验 |
葡萄糖基神经酰胺合成酶 (GCS) 是一种参与糖鞘脂生物合成和调节神经酰胺代谢的关键酶。研究表明，GCS 活性改变可能在增强肿瘤细胞对多种抗癌药物的化疗敏感性方面发挥作用。GCS 抑制剂（例如 PDMP 及其某些类似物）的化疗增敏作用已在多种肿瘤细胞中观察到，由此提出 GCS 抑制剂的增敏活性主要通过增加细胞内神经酰胺水平来诱导细胞凋亡。本研究在细胞培养中检测了新型 GCS 抑制剂 Genz-123346 的化疗增敏活性。在无毒浓度下，将细胞暴露于 Genz-123346 和其他 GCS 抑制剂可增强细胞毒性抗癌药物对肿瘤细胞的杀伤作用。这种活性与降低细胞内糖鞘脂水平无关。 Genz-123346 和其他一些 GCS 抑制剂是多药耐药外排泵（例如 P-gp（ABCB1、gP-170））的底物。在过表达 P-gp 或内源性表达 P-gp 的细胞系中，Genz-123346 的化疗增敏作用主要归因于其对 P-gp 功能的影响。使用 siRNA 或 shRNA 进行的 RNA 干扰研究证实，降低肿瘤细胞中 GCS 的表达并不影响其对常用细胞毒性药物的反应性。[2]
Genz-123346 的体外酶活性采用无细胞葡糖基神经酰胺合成酶活性测定法进行评估。将重组或纯化的 GCS 酶与其底物神经酰胺和 UDP-葡萄糖在不同浓度的抑制剂存在下进行孵育。采用色谱法或放射性测定法测定葡萄糖基神经酰胺 (GL1) 或下游神经节苷脂 GM1 的生成量。GM1 抑制剂的 IC50 值为 14 nM，由剂量反应曲线确定。使用类似的酶活性测定方法，可以进一步研究其对其他糖苷酶（如 α-葡萄糖苷酶、葡萄糖脑苷脂酶和 1-O-酰基神经酰胺合成酶）的选择性。 |
| 细胞实验 |
抑制葡糖基神经酰胺合成酶可刺激神经元自噬通量[3]
在这项研究中，研究人员发现两种先前报道的葡糖基神经酰胺 (GlcCer) 合成酶抑制剂，即 DL-苏式-1-苯基-2-棕榈酰氨基-3-吗啉基-1-丙醇和 Genz-123346 (Genz)，能够增强自噬通量。我们还证实，GlcCer 合成酶抑制剂通过抑制 AKT-mTOR 信号通路发挥其对自噬的影响。更重要的是，siRNA 敲低 GlcCer 合成酶与药物抑制具有相似的效果，证实了其靶向作用。此外，我们发现抑制 GlcCer 合成酶可增加溶酶体/晚期内体结构的数量和大小。尽管抑制葡糖脑苷脂合成酶可降低神经元中突变型α-突触核蛋白的水平，但根据我们的数据，这种作用是通过不依赖于自噬的机制实现的。我们的研究结果表明，原代神经元中糖鞘脂生物合成与自噬之间存在直接联系，这可能代表一条具有潜在治疗价值的帕金森病新通路。抑制葡糖脑苷脂合成酶可通过抑制AKT-mTOR信号通路增强自噬，并增加溶酶体/晚期内体结构的数量和大小。此外，抑制葡糖脑苷脂合成酶可降低神经元中突变型α-突触核蛋白的水平，这可能代表帕金森病的一个潜在治疗靶点。 为了评估Genz-123346的细胞效应，我们用浓度范围通常为纳摩尔至低微摩尔的该化合物处理各种细胞系。糖鞘脂合成抑制的测定方法是利用液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）或薄层色谱法定量检测GL1、GM1、GM3或Gb3的水平。细胞活力、增殖和凋亡的影响则通过MTT、Annexin V/PI染色或caspase活性检测等标准方法进行评估。信号通路（尤其是Akt-mTOR通路）的调控通过Western blotting检测Akt和核糖体蛋白S6的磷酸化特异性抗体进行评估。自噬通量可通过检测LC3-II的积累和p62的降解来评估。 |
| 动物实验 |
大鼠：Genz-123346 可溶于水。Zucker 糖尿病肥胖大鼠连续六周接受 Genz-123346（75 mg/kg）治疗后，禁食一整夜。第二天早晨，对禁食的大鼠进行麻醉，并经肝门静脉注射五次人胰岛素。注射两分钟后，取出肝脏和股四头肌，立即置于液氮中冷冻。免疫沉淀的胰岛素受体通过免疫印迹法进行检测[1]。
小鼠：C57BL/6 小鼠连续八周喂食高脂（占总热量的 45%）饮食。将体重增加、胰岛素和葡萄糖水平相似的肥胖小鼠分为治疗组和对照组。之后，小鼠每天接受水或Genz-123346治疗，持续十周[1]。 多囊肾病（PKD）是一类遗传性疾病，其特征是肾囊肿增大并进展至肾衰竭。目前尚无针对PKD的有效治疗方法，但一些可能的治疗手段正在涌现。尽管PKD在遗传和临床表现上存在异质性，但其共同特征是囊性上皮细胞缺陷，包括增殖增加、细胞凋亡以及生长调控通路激活。鞘脂和糖鞘脂正逐渐成为这些细胞过程的主要调控因子。我们旨在评估糖鞘脂调控作为治疗PKD新方法的潜在疗效。本文证明，无论致病突变类型如何，与正常组织相比，人类和小鼠PKD组织中的肾脏葡糖基神经酰胺（GlcCer）和神经节苷脂GM3水平都较高。使用葡糖脑苷脂合成酶抑制剂Genz-123346阻断葡糖脑苷脂的积累，可有效抑制与人类常染色体显性多囊肾病（PKD）（Pkd1条件性敲除小鼠）和肾痨（jck和pcy小鼠）同源的小鼠模型中的囊肿形成。体外和体内分子分析表明，Genz-123346通过抑制PKD中两个关键的失调通路发挥作用：Akt蛋白激酶-雷帕霉素靶蛋白信号通路和细胞周期机制。综上所述，我们的数据表明，抑制葡糖脑苷脂合成是治疗PKD的一种新的有效方法。[4] Genz-123346的体内研究通常采用口服给药的方式，应用于包括Zucker糖尿病肥胖大鼠、饮食诱导肥胖小鼠和多囊肾病小鼠模型在内的动物模型。该化合物通常通过灌胃给药或混入饲料中，最终浓度约为0.11%。治疗持续时间可能从几天到几周不等。疗效终点包括血糖和糖化血红蛋白（HbA1c）水平的测定、葡萄糖耐量试验以及肾脏糖鞘脂水平的定量分析。在多囊肾病模型中，评估肾脏重量、囊肿体积和组织病理学变化。在靶组织中检测药效学标志物，例如Akt和S6磷酸化水平。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
Genz-123346在小鼠体内的口服生物利用度约为10%，在大鼠体内约为30%。血浆半衰期为30至60分钟。该化合物可溶于DMSO（50 mg/mL），并可使用10% DMSO、40% PEG300、5% Tween 80和45%生理盐水等溶剂配制成体内给药制剂。粉末制剂应在-20°C下保存长达3年，储备液可在-80°C下保存长达1年。Genz-123346游离碱的分子量为418.57 g/mol，分子式为C24H38N2O4。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
细胞暴露于无毒浓度的Genz-123346可增强细胞毒性抗癌药物对肿瘤细胞的杀伤作用。该化合物已在基于细胞的毒性试验中进行了潜在毒性评估，结果表明其仅在高浓度下才表现出细胞毒性。根据安全数据表，Genz-123346可能引起皮肤刺激和严重眼损伤，其热分解可能产生一氧化碳、二氧化碳和氮氧化物等有毒气体。操作时应使用适当的个人防护装备并遵守标准实验室安全操作规程。
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| 参考文献 |
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| 其他信息 |
既往研究表明，糖鞘脂能够调节胰岛素受体活性，转基因小鼠研究也提示多种神经节苷脂水平的变化与胰岛素抵抗的发生发展存在关联。本研究证实，糖鞘脂合成抑制剂能够改善两种不同糖尿病动物模型的血糖控制并增强胰岛素敏感性。在Zucker糖尿病肥胖大鼠模型中，葡萄糖基神经酰胺合成酶抑制剂(1R,2R)-壬酸[2-(2',3'-二氢苯并[1,4]二恶英-6'-基)-2-羟基-1-吡咯烷-1-基甲基乙基]-酰胺-1-酒石酸盐（Genz-123346）降低了血糖和糖化血红蛋白（A1C）水平，并改善了葡萄糖耐量。该治疗还预防了Zucker糖尿病肥胖大鼠常见的胰岛β细胞功能丧失，并维持了动物的胰岛素分泌能力。在饮食诱导的肥胖小鼠中，Genz-123346 治疗使糖化血红蛋白 (A1C) 水平恢复正常，并改善了葡萄糖耐量。对胰岛素受体及其下游效应分子的磷酸化状态分析显示，在接受治疗的 Zucker 糖尿病肥胖大鼠和饮食诱导的肥胖小鼠的肌肉中，胰岛素信号传导增强。这些结果表明，抑制糖鞘脂合成可以显著改善胰岛素敏感性和葡萄糖稳态，因此可能代表一种治疗 2 型糖尿病的新方法。[3]
Genz-123346 是一种研究化合物，已被用于研究糖鞘脂在胰岛素抵抗、2 型糖尿病和多囊肾病中的作用。它已证明在糖尿病动物模型中能够有效改善血糖控制并保护 β 细胞功能。该化合物抑制糖鞘脂合成 (GCS) 和减少糖鞘脂积累的能力也已在神经系统疾病的背景下进行了研究。 Genz-123346 不是一种经临床批准的药物，仅供研究使用。 |
| 分子式 |
C24H38N2O4
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|---|---|
| 分子量 |
418.5695
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| 精确质量 |
418.283
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| 元素分析 |
C, 68.87; H, 9.15; N, 6.69; O, 15.29
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| CAS号 |
491833-30-8
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| 相关CAS号 |
Genz-123346; 943344-58-9
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| PubChem CID |
23652732
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| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
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| 密度 |
1.1±0.1 g/cm3
|
| 沸点 |
623.9±55.0 °C at 760 mmHg
|
| 闪点 |
331.1±31.5 °C
|
| 蒸汽压 |
0.0±1.9 mmHg at 25°C
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| 折射率 |
1.539
|
| LogP |
4.14
|
| tPSA |
71.03
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
2
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
5
|
| 可旋转键数目(RBC) |
12
|
| 重原子数目 |
30
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| 分子复杂度/Complexity |
498
|
| 定义原子立体中心数目 |
2
|
| SMILES |
O([H])[C@]([H])(C1C([H])=C([H])C2=C(C=1[H])OC([H])([H])C([H])([H])O2)[C@@]([H])(C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H])N([H])C(C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H])=O
|
| InChi Key |
JMNXWOFCUJJYEO-HYBUGGRVSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C24H38N2O4/c1-2-3-4-5-6-7-10-23(27)25-20(18-26-13-8-9-14-26)24(28)19-11-12-21-22(17-19)30-16-15-29-21/h11-12,17,20,24,28H,2-10,13-16,18H2,1H3,(H,25,27)/t20-,24-/m1/s1
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| 化学名 |
N-[(1R,2R)-1-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl)-1-hydroxy-3-pyrrolidin-1-ylpropan-2-yl]nonanamide
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| 别名 |
Genz123346; Genz-123346; Genz-123346; 491833-30-8; Genz-123346 free base; Genz-123346 (free base); 8JW4ZYR2CT; N-((1R,2R)-1-(2,3-dihydrobenzo[b][1,4]dioxin-6-yl)-1-hydroxy-3-(pyrrolidin-1-yl)propan-2-yl)nonanamide; N-[(1R,2R)-1-(2,3-Dihydrobenzo[b][1,4]dioxin-6-yl)-1-hydroxy-3-(pyrrolidin-1-yl)propan-2-yl]nonanamide; Genz123346;Genz 123346
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO: ~84 mg/mL (~200.7 mM)
Ethanol: ~84 mg/mL |
|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 3 mg/mL (7.17 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 30.0 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；再向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；然后加入450 μL 生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 3 mg/mL (7.17 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 30.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 3 mg/mL (7.17 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.3891 mL | 11.9454 mL | 23.8909 mL | |
| 5 mM | 0.4778 mL | 2.3891 mL | 4.7782 mL | |
| 10 mM | 0.2389 mL | 1.1945 mL | 2.3891 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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